Introducción

Para comenzar esta exposición, se presenta el caso clínico de una paciente que consultó en la Clínica Alemana, embarazada de 24 semanas, multípara, con historia de asma bronquial de varios años de evolución, con tratamiento irregular. Su asma se agravaba en los embarazos y en las últimas semanas había notado mayor obstrucción bronquial. El médico tratante original le había prescrito corticoides inhalados para este episodio, además de antibióticos y beta 2 agonistas, sin esteroides orales. La paciente, que tenía un alto nivel socioeconómico, intelectual y cultural, sentía que no estaba bien, por lo que decidió consultar a un segundo médico broncopulmonar, el que suspendió los corticoides inhalados, aduciendo riesgo para el embarazo, y no indicó esteroides orales.

Esta paciente llegó a la Clínica Alemana con una crisis obstructiva grave, por lo que ingresó a la UCI, donde se hizo una interconsulta al especialista, acudiendo quien expone. Se le planteó a la paciente que, dada la gravedad del cuadro y el alto riesgo para ella y su hijo, necesitaba tratamiento con corticoides, beta 2 agonistas, antibióticos, etc.; ante esto, la paciente señaló que el médico anterior le había explicado que todos esos fármacos dañaban al hijo que esperaba y que cómo era posible que ahora se planteara su administración. Para responder a la pregunta sobre los riesgos del uso de corticoides en el embarazo, se consideraron tres alternativas: 1) leer el capítulo de asma en algún libro nacional, ninguna mención en particular; 2) en un nivel más académico, buscar alguna revisión sobre asma y embarazo que debe estar guardada en alguna parte; y 3) efectuar una búsqueda en Internet, para lo cual, la página de la Sociedad Británica de Tórax ofrece 12 buscadores, entre ellos: Medline, Pubmed, National Electronic Library for Health, las guías escocesas o SIGN, The Bandolier y la Cochrane Library.

En este caso se utilizó Pubmed; al digitar la palabra asma salieron 92.686 referencias y en las últimas 20, que son las que permite ver la página, había 6 de ciencia básica, 5 pediátricas, 2 revisiones y una de obesidad y asma en el embarazo, además de 2 en idioma islandés. Posteriormente se digitó acute asma and pregnancy (asma agudo y embarazo), limitado a los diez últimos diez años y a seres humanos, y salieron 141 referencias, sobre temas como sexo del feto y visitas de emergencia, vitamina E, rinitis alérgica, exposición a tabaco in útero y estudios epidemiológicos; pero nada sobre la seguridad del uso de los broncodilatadores en el asma. Luego se digitó asma, embarazo y terapia broncodilatadora en los diez últimos años, salieron 416 referencias y en las 20 últimas había varios capítulos de la Clínica de Alergia e Inmunología de 2006, pero para acceder a ellos había que estar suscrito; había también un artículo sobre el efecto de los corticoides en la 11 betahidroxi-esteroide-dehidrogenasa de la placenta, pero no contestaba la pregunta. Finalmente, al solicitar asma, embarazo y esteroides en los 10 últimos años, en ensayo clínico tipo metaanálisis o ensayo controlado-aleatorizado, aparecieron 9 estudios, de los cuales sólo 5 parecían contestar la pregunta.

Qué es la medicina basada en la evidencia

La medicina basada en la evidencia (MBE) es un concepto que integra la mejor evidencia de la investigación actual, la experiencia o pericia clínica, y los valores del paciente, para establecer una alianza diagnóstico-terapéutica entre médicos y pacientes con el fin de optimizar los resultados. El interés por la MBE surge con el advenimiento de la época de la información que, en la Medicina, dio origen a una necesidad de obtener diariamente información válida para apoyar el diagnóstico, pronóstico y terapia; y llevó a reconocer que las fuentes tradicionales están obsoletas (libros) o son erróneas (“expertos”), no efectivas (la educación médica continua, que siempre llega tarde y no llega a todas las personas) o variables en calidad (revistas). A esto se suma una disparidad creciente entre experiencia y conocimiento, lo que significa que, a medida que pasa el tiempo, el médico cree que lo sabe todo; y la falta de tiempo para estudiar, menos de media hora semanal, que sería el promedio de los médicos en Estados Unidos, según la literatura. Por último, un elemento muy grave, que es el acceso del público y de otros profesionales, como los abogados, a la información actualizada.

La MBE exige que se sigan los siguientes pasos:

• convertir la necesidad de información en una pregunta contestable;
• buscar la mejor evidencia que conteste la pregunta;
• apreciar la evidencia en cuanto a validez, impacto y aplicabilidad;
• combinar la apreciación crítica con la experiencia y los valores del paciente;
• evaluar la efectividad y eficiencia de esta información.

AUGE - GES - MINSAL 2004-2005

En 2004, la Clínica Alemana y la Universidad del Desarrollo postularon y se adjudicaron varias revisiones sistemáticas de la literatura, entre las cuales estaba el asma bronquial, tanto en niños como en adultos, para la elaboración de una Guía de Práctica Clínica, en el contexto del AUGE. El grupo de trabajo estuvo formado por los Dres. L. Jadue, M.T. Valenzuela, B. Bueno, H. Cabello, R. Corrales y F. Descalzi.

Las guías de práctica clínica son directrices elaboradas sistemáticamente para asistir en las decisiones de médicos y pacientes sobre atención de salud, en circunstancias clínicas específicas. Las revisiones sistemáticas, por otra parte, son estrategias científicas para limitar los sesgos en la compilación, evaluación crítica y síntesis de todos los estudios relevantes sobre un tema concreto; este concepto ha sido desarrollado por destacados epidemiólogos (Cook, Sacker and Spitzer, Journal of Clinical Epidemiology, 1995).

Las revisiones sistemáticas no son fáciles de hacer; no basta con abrir Pubmed y ver los 20 últimos artículos. Estas revisiones son: 1) estrategias explícitas de búsqueda para identificar los estudios que se van a revisar; 2) criterios explícitos de inclusión para seleccionar los estudios que se van a revisar; 3) criterios explícitos para evaluar la calidad de los estudios seleccionados; y 4) una metodología rigurosa para extraer y sintetizar los datos (Mulrow, BMJ, 1994). Por lo tanto, es casi una ciencia; de hecho, en este momento hay diplomados y magísteres en estas materias.

Es muy importante formular las preguntas correctamente. En este caso, se formularon las 16 preguntas siguientes para desarrollar esta revisión sistemática:

• En relación a prevención primaria: estimular la lactancia materna y prevenir el tabaquismo durante el embarazo y, en el período neonatal precoz ¿son medidas eficaces de profilaxis primaria para modificar una de las causas importantes del asma, el control del asma, su manejo, y disminuir el uso de fármacos en los pacientes asmáticos?
• En cuanto a la prevención secundaria: evitar la exposición a alergenos y el tabaquismo, entre otros factores, ¿son medidas de profilaxis secundaria no farmacológica de eficacia para el control de los pacientes asmáticos?
• En niños y adultos con asma bronquial, la vacunación antiinfluenza y antineumocócica ¿es eficaz para disminuir la incidencia de episodios de exacerbación y de crisis aguda? Y, en caso afirmativo, esta recomendación ¡se aplica a todos los pacientes con diagnóstico de asma o solamente a los que están en tratamiento permanente? y
• En pacientes con asma atópico, ¿es efectiva la inmunoterapia?
• En cuanto a factores de riesgo: los pacientes asmáticos en los que se detecta reflujo gastroesofágico, el tratamiento médico y/o quirúrgico del reflujo gastroesofágico ¿tiene efectos beneficioso sobre el control de su asma?
• En relación a diagnóstico: ante la sospecha clínica de asma bronquial, por anamnesis y examen físico, ¿qué pruebas diagnósticas están indicadas para la confirmación de este diagnóstico? Y
• En lactantes y niños que presentan ronquidos o sibilancias asociadas con infecciones virales o Mycoplasma pneumoniae, ¿hay mayor incidencia de desarrollo de asma bronquial en comparación con los lactantes y niños que no los presentan?
• En cuanto a tratamiento: en los niños y adultos que padecen asma bronquial, los corticoides (orales o inhalados), nedocromil y cromoglicato sódico, beta 2 agonistas (acción corta o prolongada), ¿son medicamentos eficaces para el control del asma en el largo plazo?
• El tratamiento escalonado para el manejo del asma con corticoides, nedocromil y cromoglicato sódico, beta 2 agonistas o ARL, según gravedad del asma en niños y adultos ¿es eficaz para producir mejoría y control adecuado del asma?
• En los niños y adultos que padecen asma bronquial, la administración de corticoides inhalados ¿es más eficaz que la administración de corticoides sistémicos en la terapia de mantenimiento del asma en el largo plazo? ¿Cuáles son las dosis equivalentes de corticoides para mantener niveles adecuados de seguridad?
• En los niños y adultos con asma bronquial, el tratamiento con corticoides ¿tiene efectos adversos no deseados para los pacientes? ¿Cuáles son y cuál es su incidencia?
• En pacientes asmáticos en tratamiento con beta 2 agonistas inhalados, ¿cuál es o cuáles son los dispositivos de inhalación (MDI, espaciadores, nebulizadores) más eficaces para el adecuado manejo de los pacientes?
• En los niños y adultos con asma agudo, ¿cuáles son las medidas de manejo farmacológico y no farmacólogo más eficaces para obtener mejoría o resolución clínica más rápida del cuadro agudo?, ¿qué evidencia respalda la decisión respecto a los criterios de hospitalización y los criterios de alta?
• En los niños y adultos con asma agudo, ¿qué efectividad tiene el uso de antibióticos?
• En las mujeres embarazadas con asma bronquial, ¿qué seguridad tienen los medicamentos utilizados para el tratamiento del asma bronquial, en cuanto al desarrollo normal del embarazo? En el caso descrito, esta pregunta se la hizo la misma paciente y su médico contestó en forma negativa.
• En los niños y adultos con asma bronquial, ¿cuál es la evidencia sobre las intervenciones educativas más eficaces como coadyuvantes del tratamiento del asma?

Las fuentes de información más conocidas son las bases de datos electrónicas, por ejemplo, Medline; las bases de datos especializadas, como Cochrane Library, NHS Centre for Reviews and Dissemination y el ACP Journal Club/Best Evidence; y bases de datos específicas, como Primary and Secondary Care Interface: Database of Published Research, es decir, las bases de datos de las investigaciones publicadas.

Análisis de la evidencia

Primero se identifica la evidencia. Para ello se revisan los resúmenes de los artículos y se seleccionan con base en criterios clínicos y metodológicos; se obtienen los artículos pertinentes y se evalúan clínica y metodológicamente los textos completos, no se puede leer el abstract solamente. Luego se hace la evaluación crítica y la extracción de los datos, que es probablemente la parte más difícil, en la cual un revisor experto en metodología evalúa críticamente la calidad metodológica de los estudios seleccionados.
La evaluación crítica de la evidencia contempla la siguiente lista de verificación para los revisores:

• ¿Está la pregunta claramente definida?
• ¿Fue exhaustiva la búsqueda bibliográfica previa al trabajo, o ya estaba hecho el trabajo?
• ¿Son apropiados los criterios de inclusión?
• La validez de los estudios ¿fue evaluada debidamente?
• ¿Se ha obtenido información pertinente no publicada? Curiosamente, a veces la información se obtiene por otras vías para hacer el trabajo.
• ¿Se modificarían los resultados según el método empleado para la revisión?
• Las conclusiones ¿se derivan realmente de la evidencia revisada?
• ¿Se basan las recomendaciones en la fuerza de la evidencia disponible?
• ¿Son explícitos los juicios sobre preferencias o valores?
• ¿Se interpreta la no evidencia de efecto como evidencia de no efecto?
• ¿Se interpreta con cautela el análisis de subgrupos? Porque muchas veces se dice, por ejemplo, que el corticoide sirvió, pero al analizar los subgupos se encuentra que funcionó sólo en los ancianos de más de 80 años (Oxman (1994) BMJ).

En cuanto a los resultados, se debe definir los resultados de interés, que pueden ser primarios y secundarios; de mortalidad o morbilidad, según cada trabajo; control de síntomas; calidad de vida; tolerancia y efectos adversos; y, para los economistas, el costo-beneficio. Para resumir la evidencia obtenida en esta revisión sistemática, se puede hacer una síntesis narrativa (cualitativa) o una síntesis narrativa y cuantitativa: los llamados metaanálisis. Finalmente, se debe determinar el nivel de la evidencia.

Nivel de evidencia y grado de recomendación

• Revisiones sistemáticas de ensayos aleatoridos metodológicamente válidos; ensayos clínicos aleatorios de alto poder que estén libres de sesgos mayores.
• Revisiones sistemáticas de ensayos aleatorios o ensayos clínicos aleatorios sin los resguardos metodológicos apropiados para evitar sesgos.
• Revisiones sistemáticas de estudios de cohorte o casos y controles bien conducidos; estudios de cohorte o casos y controles con bajo riesgo de sesgo, confusión o azar, y buena probabilidad de que la relación sea causal.
• Estudios de cohorte o casos y controles con alto riesgo de sesgo, confusión o azar, y de que la relación no sea causal.
• Estudios no analíticos, series de casos, informes de casos
• Opinión de expertos, en ausencia de evidencia de los niveles mencionados.

La idea es ir progresando hacia arriba y no hacia abajo. Y en cuanto a grado de recomendación:

AA: Al menos una evidencia de nivel 1 con un desenlace clínicamente significativo. Hay evidencia óptima para recomendarla.
A: Al menos una evidencia de nivel 1. Hay buena evidencia para recomendarla.
B: Evidencias de nivel 2. La revisión sistemática se debe someter a la aprobación del grupo de consenso. Hay evidencia aceptable para recomendarla.
C: Evidencias de nivel 3 ó 4, se deben someter a la aprobación del grupo de consenso. Después de analizar las evidencias disponibles en relación con los posibles sesgos, el grupo de consenso las admite y recomienda la intervención.
D: La evidencia es insuficiente o no existe y en general no se recomienda

Considerando todo esto, se realizó un flujograma para la búsqueda y análisis de la información, donde se incluyeron las palabras clave, selección de bibliografía, bibliografía identificada, búsqueda de bibliografía por expertos, bases de datos, análisis de validez interna, bibliografía aceptada, bibliografía rechazada y tabla de análisis de las intervenciones (Fig. 1).

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Figura 1. Flujograma para búsqueda y análisis de la información

En la tabla de evidencia debe ir el estudio, por ejemplo, un estudio de Lorentzen de 1990; el diseño del estudio: doble ciego, paralelo, etc.; la descripción de los pacientes: 100 pacientes con asma de tal duración; la intervención: 200 ug versus 100 ug de budesonida contra placebo; y los resultados.

Documento AUGE o documento final 2005

Cada protocolo se debió entregar con una tabla que contiene desde el grupo de trabajo hasta el contenido, pasando por la bibliografía; eran documentos muy grandes, algunos de alrededor de 200 páginas. Esto era necesario, porque iban a evaluarlos las personas del Ministerio de Salud, que iban a preguntar de dónde se sacó la información y muchos otros detalles. Al final de todos los trabajos viene una tabla en que se puede mirar cada artículo y cada referencia por separado: por ejemplo, la recomendación A: se recomienda la lactancia exclusiva por su efecto protector, está bien fundamentada y acompañada de sus respectivas referencias.

Se elaboró una larga lista de las recomendaciones y para ello se revisaron muchos trabajos. Por ejemplo, sobre la prevalencia del hábito de fumar, tal estudio, publicado en tal revista, de tal autor, los objetivos, la población, los resultados y la conclusión; hubo aproximadamente 200 trabajos. El artículo número 131 de esta revisión era de Tschanz, sobre seguridad de fármacos antihistamínicos y descongestionantes para el asma durante embarazo; sus objetivos eran evaluar la seguridad de estos medicamentos durante el embarazo mediante una serie de mediciones: malformaciones congénitas, preeclampsia, pretérmino, bajo peso y pequeños para la edad gestacional; la población incluida era de 824 embarazadas sin asma; y no hubo diferencias significativas en malformaciones congénitas y uso de beta 2 agonistas, cromoglicato, teofilinas, corticoides, antihistamínicos y descongestionantes, entre grupo expuesto y no expuesto (p>0.05); la probabilidad de tener parto de pretérmino: con teofilina, 6,0%; preeclampsia y corticoides: los expuestos 11,4% y los no expuestos 7,1% (p=0.014); partos de pretérmino y corticoides: los expuestos 6,4% y los no expuestos 3,8% (p=0.048); y bajo peso y corticoides: los expuestos 6,0% y los no expuestos 3,3%(p=0.032). Un análisis multivariado concluyó que el uso de los fármacos para asma durante el embarazo no presenta mayor riesgo perinatal y que existe asociación entre corticoides y preeclampsia, pero se desconoce el mecanismo. El autor opina que si se evalúa riesgo y beneficio del uso de corticoides, es posible manejar estos fármacos con cierto rango de seguridad (J Allergy Clin Immunol 1997; 100(3):301-6). Y el lector podría decir que el diseño era adecuado, las conclusiones eran de alto valor y que los corticoides asociados a patologías son los que se usan por vía oral y no los inhalados.

En otro estudio, en que se evaluó el estado del embarazo sobre la gravedad del asma, publicado en Am J Obstet Gynecol en 2004, sus objetivos eran determinar, entre mujeres embarazadas con asma, si embarazo y etapa del embarazo influyen en la gravedad del asma materna. Se hizo una búsqueda de estudios prospectivos en 6 bases de datos electrónicas. Los criterios de inclusión: mujeres asmáticas embarazadas antes de tercer trimestre. N=3 estudios (54 mujeres). Como resultados, el estudio más válido indicó que la HRB a metacolina mejoró entre preconcepción y embarazo en 69% de las mujeres y se deterioró en 31% mujeres, con mejoría en el segundo trimestre, invertido después del parto, más en mujeres más hiperreactivas al inicio. La función pulmonar tuvo una tendencia no significativa a mejoría en embarazo. El autor concluyó que se necesitan estudios basados en grandes poblaciones. bien diseñados, que exploren diversos aspectos de gravedad del asma, para verificar resultados preliminares (Am J Obstet Gynecol. 2004; 190(5):1201-10).

Otro trabajo que se analizó fue un estudio aleatorio sobre la beclometasona inhalada versus la teofilina para el asma moderada, durante el embarazo, con sus respectivos objetivos, población, etc. En este caso, el autor comprobó que no había grandes diferencias entre ambos, pero la teofilina era más mal tolerada que los corticoides inhalatorios, lo que sería un detalle importante (American Journal of Obstetrics and Gynecology 2004;190:737-744). En un trabajo sueco, de 3000 mujeres embarazadas expuestas a budesonide, para ver si tenía algún efecto sobre el producto del embarazo, no se encontró ningún efecto clínico relevante en el resultado del embarazo, en términos de edad gestacional o peso al nacer (Allergy Clin Immunol. 2003; 111(4):736-42).

Respuesta a la pregunta

Después de analizar todos estos trabajos se establecieron distintas recomendaciones. A continuación se mencionan las que tienen relación con la mujer embarazada con asma bronquial:

• Algunas evidencias apoyan la recomendación de continuar y mantener la terapia farmacológica del asma en el embarazo, ya que en este estado hay mayor riesgo de descompensación. El tratamiento es eficaz y tiene bajo riesgo perinatal. Evidencia B.
• En la mujer embarazada con asma aguda grave, algunas evidencias apoyan la recomendación de efectuar un monitoreo muy de cerca para asegurar que la terapia farmacológica es apropiada para el control de los síntomas. Evidencia B.
• En la mujer embarazada con asma aguda se recomienda utilizar una terapia farmacológica similar a la de una mujer asmática no embarazada. Evidencia B.
• En la mujer embarazada con asma aguda grave, algunas evidencias apoyan la recomendación de considerar el cuadro como una emergencia y que se debe tratar intensamente en el hospital. Evidencia B. Referencias: 131,132,133,134,137, 141,142,143.

En el caso expuesto al inicio y con respecto a la pregunta inicial, la respuesta es que el uso de medicamentos para el asma: corticoides, teofilina, cromoglicato y anticolinérgicos, en el embarazo, no se asocia con malformaciones congénitas; que el uso de corticoides inhalados no se asocia con ningún efecto adverso; que los corticoides inhalados se toleran mejor que la teofilina; y que, como el asma se asocia mayor incidencia de recién nacidos pretérmino y de bajo peso, se debe tener mayor cuidado en el manejo de la embarazada asmática.