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Medwave 2001 Jul;1(07):e3434 doi: 10.5867/medwave.2001.07.3434

Nuevas drogas en trasplante torácico

New drugs in thoracic transplantation

Christian Pizarro

Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el 1er Curso de Trasplante, Capítulo III: Trasplante Clínico e Inmunobiología, organizado en Santiago por la Sociedad Chilena de Trasplantes durante los día 1 y 2 de dieciembre de 2000.
Directores: Dr. José Toro, Dr. Jorge Morales, Dra. Jacqueline Pefaur.


 

Introducción
Es importante señalar que con este primer curso se ha creado una instancia para desarrollar la colaboración multidisciplinaria de toda la gente que se dedica a hacer trasplantes, ya sea de riñón, de corazón, de hígado, de pulmón o de otros órganos, y que probablemente en el futuro se involucrará a quienes hacen trasplante tisular y se podrá dar cuenta de todo lo que se hace, así que el esfuerzo ha sido más que meritorio.

El avance en trasplante depende de una serie de factores, y ciertamente la disponibilidad de órganos, las modificaciones técnicas, los nuevos métodos de preservación de órganos y diferentes sustancias, la inmunosupresión y la prevención del daño crónico del injerto determinan, en todo tipo de trasplante, la sobrevida final y la calidad de vida de los pacientes, dependiendo de esto los esfuerzos que hay que desplegar para poder mantener el injerto y al paciente.

Según la Sociedad Internacional del Transplante de Corazón y Pulmón, en 1996 el uso de tacrolimus es muy escaso y el de micofenolato, inexistente en corazón. En pulmón, el uso de tacrolimus es casi el doble de lo que es para corazón; con micofenolato es prácticamente lo mismo.

Los agentes inmunosupresores ya se han revisado en forma extensa; hay diferentes generaciones que han ido de menor a mayor especificidad, con diferentes mecanismos de acción. En la tercera generación, los bloqueadores del receptor de IL-2 actúan a nivel de recepción de la señal y la rapamicina, a nivel de la transducción citoplasmática, tratando de bloquear la maquinaria que existe para que estas citoquinas puedan actuar a nivel celular.

Nuevas terapias
El tacrolimus en corazón se ha usado por un período bastante largo, pero hay diferentes formas de usarlo, especialmente en el trasplante pulmonar; en este aspecto, hay centros que lo usan como terapia de primera línea.

El micofenolato mofetil es probablemente de uso bastante masivo, sobre todo en los dos últimos años.

Con respecto a la rapamicina, en general, los avances en medicamentos inmunosupresores llegan en último lugar al trasplante torácico, por lo tanto la evidencia clínica que existe es muchísimo menor que en lo que se refiere al trasplante renal o hepático.

En cuanto a los bloqueadores de receptores IL-2, es muy similar; hay que aprender de lo que la gente con experiencia en trasplante renal y hepático pueda informar acerca de los mecanismos de acción y los resultados con estas drogas, antes usarlos en el trasplante torácico. Actualmente existe un par de comunicaciones al respecto.

La inmunosupresión regional no es un tema nuevo, pero vale la pena discutir brevemente los usos recientes que ha tenido, como por ejemplo el uso de ciclosporina, en aerosol, en diferentes indicaciones para trasplante pulmonar.

Tacrolimus
Existen muy pocos estudios clínicos comparativos, en lo que se refiere al trasplante cardíaco o pulmonar; en general existe una mejoría en la sobrevida a un año en pulmón, lo que ha sido claramente demostrado.

Existe un menor número de episodios de rechazo agudo (hablamos de rechazo agudo mayor que un grado IIa, de acuerdo a la Sociedad Internacional del Transplante de Corazón y Pulmón) y, en general, los rechazos son de menor grado histológico. Además existe un tiempo de latencia más prolongado entre el momento del trasplante y el primer episodio de rechazo, grado IIa o mayor, confirmado histológicamente.

Aún existe la duda en cuanto a que posiblemente pueda disminuir de algún modo la incidencia de bronquitis obliterante.

El uso profiláctico primario se refiere al uso como terapia de iniciación. Hay grupos como el de la Universidad de Pittsburgh, que tiene una experiencia sobre los 500 pacientes en trasplante pulmonar, en quienes están utilizando primariamente este esquema desde hace por lo menos seis meses. Luego está el tratamiento de conversión, que en la mayoría de los casos se usa por rechazo refractario, y algún grupo de pacientes en los cuales el intento de manejo de bronquitis obliterante ha llevado al uso de tacrolimus.

En general, la conversión se realiza como en la mayoría de los otros órganos, en que se suspende la ciclosporina por 24-36 horas y luego se inicia el tacrolimus. La conversión generalmente es por rechazo refractario, por más de dos episodios de rechazo mayores de grado II, por bronquitis obliterante o por toxicidad de ciclosporina con una serie de complicaciones que pueden ser efectos secundarios.

En tacrolimus y rechazo refractario existe una comunicación reciente de un grupo de 200 pacientes, en los cuales se definió rechazo refractario como un rechazo mayor que el grado IIa, que ha persistido luego del tratamiento, ya sea con terapia monoclonal o con pulsos de esteroides por tres días. Hubo 15 pacientes en el grupo de corazón y 15 en el grupo de pulmón, con edades bastante similares. La incidencia total para corazón fue de 11% y para pulmón fue cerca de 30%, en la serie publicada, con un seguimiento de 25 meses en corazón y 17 en pulmón. Se vio que un porcentaje alto de pacientes tuvo una regresión, en cuanto al rechazo refractario, más en corazón que en pulmón, con cifras cercanas a las del resto de la literatura para este tipo de órganos. Los pacientes vivos, con función normal del injerto, fueron cerca de los dos tercios y hubo una recurrencia de entre 20 y 25%, tanto en corazón como en pulmón. En corazón, 13% de los pacientes tuvieron rechazo bien documentado, como parte de la patogénesis de su problema. Se produjo 40% de muertes en corazón y 27% en pulmón; 2 pacientes fueron discontinuados de tacrolimus en el grupo de corazón y ninguno en el grupo pulmonar.

La conclusión de este estudio es que la conversión fue útil como tratamiento de rescate, tanto en corazón como en pulmón. Probablemente es más importante el período en el que se determina cuándo es necesaria la conversión, porque en corazón, cuando existe una regresión del rechazo persistente, hay, en un porcentaje importante de pacientes, una recuperación de la función del corazón a un nivel normal o cercano a lo normal; en cambio, en pulmón existe un deterioro de la función pulmonar que la mayoría de las veces no es reversible: si se correlaciona esto con estudios de función pulmonar y espirometría, existe un daño del cual no se puede volver atrás; a lo más se puede esperar que el daño se detenga, pero ya hay una pérdida de función importante.

Con respecto a la toxicidad, es la misma que ha sido discutida previamente.

Micofenolato mofetil
Su mecanismo de acción es por inhibición de la síntesis de las purinas; tiene selectividad hacia los linfocitos T y B, su eficacia es dependiente de las dosis, lo cual ha sido probado en el trasplante torácico; hay una disminución de la incidencia de rechazo agudo y, en general, los efectos adversos son mayoritariamente gastrointestinales e infecciones por virus, especialmente CMV.

Una comunicación reciente de la Sociedad Internacional de Corazón y Pulmón describe un estudio comparativo de micofenolato con azatioprina, prospectivo, aleatorio, doble ciego, multicéntrico, con la participación de 28 centros y más de 650 pacientes, de los cuales 11% fueron descartados por una serie de razones. Hubo dos grupos con 289 pacientes cada uno. La sobrevida a un año del grupo con micofenolato fue de 93,8% y resultó un poco inferior en el grupo de azatioprina; el rechazo (nuevamente el rechazo agudo se consideró como rechazo histológico de grado IIa o superior) fue de dos tercios, en el grupo de micofenolato, y 73% en el grupo de azatioprina; en general, el grupo de micofenolato tuvo menor rechazo de grado IIIa o rechazo con compromiso hemodinámico, con cifras comparativas de 45 y 53% y, en general, hubo una mayor infección por virus herpes simplex, con cifras de 53% y 43%.

Otro estudio similar en trasplante pulmonar, de micofenolato versus azatioprina, que tiene un año desde su informe, utilizó terapia triasociada con ciclosporina, micofenolato y esteroides versus ciclosporina, azatioprina y esteroides. Los pacientes fueron estudiados, en la mitad de los casos, con biopsias, las que fueron hechas a las 3 semanas, 6 semanas, 3 y 6 meses. El número total de infecciones (bacterianas, virales y por hongos) entre el grupo de micofenolato y de azatioprina no tiene una diferencia significativa en ninguno de los tres grupos.

Con respecto a la monitorización, se ha demostrado en forma fehaciente que el uso o suspensión de micofenolato, según los síntomas gastrointestinales, es un método poco preciso. También se ha demostrado que los niveles plasmáticos no son del todo confiables; un reporte reciente del grupo de la Universidad de Pensilvania, con más de 100 pacientes tratados con micofenolato en trasplante cardíaco, muestra una diferencia de más de 100 veces en los niveles plasmáticos, en comparación con el área bajo la curva. Lo que se debe hacer, de una manera u otra, es tratar de medir micofenolato libre o micofenolato en el área bajo la curva, para poder determinar claramente el nivel de inmunosupresión que deben alcanzar los pacientes con esta droga en particular.

Existe una correlación significativa entre los pacientes que han tenido rechazo de cualquier grado. La diferencia entre los niveles plasmáticos en el momento en que la concentración ha declinado no tiene un nivel significativo en el mismo estudio. Probablemente, esto no es una evidencia contundente, pero por lo menos apunta al hecho de que los grupos que están usando micofenolato deben implementar una monitorización para saber exactamente la cantidad precisa por administrar, evitando costos innecesarios.

En un estudio de tacrolimus y micofenolato mofetil, en la serie europea de Austria, que fue publicado recientemente, utilizó tres grupos, uno con terapia convencional y terapia citolítica de inducción, el grupo dos con terapia convencional de tres drogas con tacrolimus en vez de ciclosporina, y un tercer grupo con tacrolimus, micofenolato y prednisona. El seguimiento fue diferente en los tres grupos, especialmente entre el grupo 1 y 3; aun así, el rechazo agudo o refractario fue menor en el grupo tres que en el dos y que en el uno. En el grupo tres hubo menor porcentaje de pacientes libres de rechazo, a pesar de que el seguimiento fue menor, y se podría asumir que existe una tendencia que no ha sido objetivamente demostrada. La incidencia de infecciones fue similar, pero nuevamente el seguimiento es lo que está faltando en este estudio.

Rapamicina (Sirolimus)
Estructuralmente está relacionada con el tacrolimus, pero tiene un mecanismo de acción diferente. Inhibe la transducción de señales de la cadena betade varios receptores de citoquinas, tiene sinergismo con la ciclosporina, lo cual ha sido demostrado en diferentes trabajos experimentales, al menos en trasplante torácico, en que se produce un nivel de inmunosupresión adecuado con dosis menores. Además reduce la incidencia de rechazo y aumenta la sobrevida del injerto. En lo que se refiere al trasplante de corazón y pulmón, la mayoría de los estudios se han hecho en roedores, de modo que no existe todavía una evidencia del eventual beneficio de la rapamicina en el trasplante torácico.

En estudios experimentales, en combinación con ciclosporina hay una inmunosupresión eficaz aun con rechazo establecido, lo cual ha surgido como una probable ventaja en su uso como droga de rescate, con efecto sinergístico y potenciador de la ciclosporina.

Su efecto es dosis dependiente y en general se usa en dosis elevadas, al menos en los modelos de trasplante pulmonar. Sobre el rechazo crónico y como una posible alternativa para el tratamiento de la bronquitis obliterante, su eficacia no está clara, y una asociación con tacrolimus, al menos en el trasplante torácico, tampoco está bien dilucidada.

Bloqueadores IL-2
Tienen un mecanismo más selectivo, disminuyen la incidencia y severidad de los episodios de rechazo y no producen síndrome de liberación de citoquinas, por la composición específica que tienen.

En lo que se refiere al trasplante torácico, existen básicamente dos estudios: uno es un estudio del año 2000, publicado en New England Journal of Medicine, del Columbian Presbyterian de New York, donde tienen 55 pacientes tratados con bloqueadores IL-2, en los cuales se ha demostrado que existe una menor incidencia de rechazo agudo, de rechazo mayor de IIIa y de rechazo con compromiso hemodinámico, y una latencia de tiempo más prolongado, desde el momento del trasplante hasta el momento del primer episodio de rechazo de grado II o mayor, todo esto con respecto a trasplante cardíaco.

Con respecto a trasplante pulmonar, existe sólo un estudio experimental en el cual hay una asociación de bloqueadores IL-2 y ciclosporina con micofenolato, en el cual existe una menor incidencia de rechazo a dosis menores de ciclosporina. Los pacientes en este estudio tenían niveles de ciclosporina entre 100 y 200, lo cual es muy bajo para el trasplante torácico, sobre todo al inicio del tratamiento inmunosupresor.

Es probable que en los dos años próximos aparezcan estudios clínicos, primero, y luego estudios prospectivos, comparativos y bien diseñados como para poder tener una evidencia sólida que justifique el uso de estas drogas.

Además de su uso como terapia de inducción, la otra aplicación que puede tener esta droga es su uso repetido cuando existan complicaciones en las cuales no sea aconsejable usar otros medicamentos inmunosupresores tradicionales como el tacrolimus o la ciclosporina. Quizá en estos casos se pueda suspender uno de estos medicamentos para poder sacar al paciente de algún problema específico.

Ciclosporina en aerosol
Se puede pensar que la entrega local de un medicamento inmunosupresor puede tener alguna ventaja, en el sentido de obtener una concentración tisular importante sin una gran concentración plasmática y, por lo tanto, tener menos efectos adversos y usar menores dosis en forma sistémica, lo que se ha probado en forma intermitente, principalmente por el grupo de Pittsburgh. El pulmón tiene la gran ventaja de que se puede utilizar la vía aérea para introducir algunos medicamentos o sustancias específicamente a este órgano. Se ha usado en algunos casos de pacientes que han tenido rechazo persistente o bronquitis obliterante, pero no ha sido usado en protocolos en donde se haya instalado desde el inicio.

Se han reportado estudios experimentales, especialmente en los dos últimos años, en los que se ha tratado de dilucidar la farmacocinética de un medicamento como la ciclosporina en aerosol, su correlación entre concentraciones tisulares y concentraciones plasmáticas y el nivel de protección o de inmunosupresión para el rechazo agudo. Sin embargo, hay varios aspectos que no están claros, como la distribución, por ejemplo. En el caso de un paciente que ha tenido un trasplante pulmonar unilateral, aparentemente no hay una distribución homogénea entre el pulmón nativo y el trasplantado, y hasta ahora no existe una forma de predecir cuánta droga puede ser absorbida en un período de tiempo y su grado de depósito en el parénquima pulmonar.

Hay estudios experimentales en que sí se ha logrado inmunosupresión, en modelos de trasplante en ratas, donde se ha prevenido rechazo aun con dosis pequeñas, pero estudiando en forma un poco más inmunológica acerca del mecanismo; por ejemplo, se ha demostrado que usando RT-PCR, que es una herramienta de biología molecular, para poder determinar la expresión de genes que van a determinar la presencia de IL-2, 6, 7 y 10, sólo se ha podido tener una diferencia estadísticamente significativa en la inducción del gen inducible para el óxido nítrico, pero no para las otras citoquinas. Por lo tanto, no está claro el mecanismo de acción, la farmacocinética, la variabilidad de sujeto a sujeto y las dosis necesarias.

El futuro
El futuro en trasplantes, y no sólo en lo que se refiere a rechazo, sin duda tiene que ver con los métodos de preservación y con la interrupción del mecanismo de lesión por isquemia y reperfusión, los inhibidores de las selectinas, los anti ICAM-1 y los análogos de la esfingosina, que probablemente tengan un rol en las primeras etapas de los procesos de inflamación y en la iniciación del daño por reperfusión y el rechazo agudo.

También se desarrollarán estudios clínicos prospectivos de nuevas drogas, al menos en trasplante torácico, que no han sido utilizadas y en las que sólo existe evidencia experimental, como el cirulimus o la rapamicina, y quizá el desarrollo de anticuerpos monoclonales de cadenas beta y gamma, que van a explicar la razón por la cual ratas KO para cadena alfa puedan tener rechazo agudo.

Quizá el desarrollo de un mecanismo que bloqueara las tres subunidades permitiría tener pacientes libres de rechazo.

 

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ISSN 0717-6384