Resumen

La observación de un hecho natural, cuando dos terneros, al compartir placenta, pese a ser dicigotos tienen un intercambio de células hematopoyéticas que permiten que a la larga haya tolerancia, al ser injertados de piel en su vida adulta, abrió el paso hacia la investigación en trasplante.

Características inmunológicas del trasplante hepático
El hígado, desde el punto de vista inmunológico, tiene una serie de ventajas que hacen que muchos de los problemas planteados para otros órganos no sean tan severos en este caso. Primero, tiene una mayor aceptación en modelos experimentales, incluso sin inmunosupresión; de hecho, muchos de los modelos experimentales de trasplante hepático en ratas se mantienen, pese a que incluso técnicamente son insuficientes, ya que no se ocupa la arteria hepática, y tienen una aceptación de 100-120 días sin ningún problema. Posteriormente, a veces se produce rechazo crónico.

Hay un efecto protector de rechazo de otros órganos, tanto en modelos experimentales como a nivel clínico. Los modelos experimentales señalan que algunas ratas que han sido sometidas a un trasplante hepático y posteriormente se someten a trasplante renal o cardíaco tienen un porcentaje mucho menor de rechazo, sobre todo de rechazo hiperagudo, e incluso son capaces de revertir el proceso de rechazo de un órgano como corazón o riñón, al agregar un trasplante hepático. Es un modelo de tolerancia periférica.

Desde el punto de vista clínico, el hígado es bastante bien aceptado: no se necesitan estudios de histocompatibilidad para efectuar el trasplante, y el tipo de rechazo, que no es infrecuente, es fácilmente reversible, de modo que muchos de los pacientes que están sometidos a trasplante hepático pueden ser sacados de la inmunosupresión. Esto parece un poco difícil de aceptar, pero se ha demostrado en la práctica con algunos pacientes que por sus condiciones sociales y familiares prácticamente han dejado la inmunosupresión (los niños llegan con niveles bajísimos de drogas inmunosupresoras, con los cuales han estado un mes o más), y tienen las pruebas hepáticas absolutamente normales. Desde ese punto de vista el hígado es mejor que otros órganos.

Los linfocitos pueden presentar múltiples respuestas a antígenos presentados periféricamente; éste no es un modelo de tolerancia central, y dentro de esta respuesta está la activación que se va a describir, en la cual se produce una liberación de citoquinas como IL-2, IFN γ, que es el mecanismo por el cual se puede producir tolerancia.

En el mecanismo de tolerancia periférica se puede inducir en los linfocitos periféricos un sistema de tolerancia.

Hay un proceso de deleción periférica que es bastante precoz en las células T del donante con inducción de células supresoras y que se produce después de un cierto lapso, incluso de meses.

En los modelos experimentales, tanto en la etapa de rechazo como en la inducción de tolerancia hay una reacción inflamatoria en la que se produce liberación de citoquinas, y es lo mismo que se produce cuando hay tolerancia, sólo que varían los tiempos, ya que en la tolerancia esta liberación es autolimitada. Si se compara la liberación de citoquinas con otros modelos, en el trasplante renal aquélla se produce en forma más tardía, por ejemplo, en el día tres, en los trasplantes de piel se produce en el día cinco, mientras que en hígado se produce muy precozmente. En todos estos modelos se produce un rechazo precoz, incluso hiperagudo, lo que no ocurre con el hígado.

La tolerancia se relaciona, en este modelo de activación, con la migración rápida de los leucocitos a estos tejidos, con una gran activación del tejido linfoide, tanto en bazo como en ganglios. En la medida en que haya un hígado depletado de leucocitos, si se hace un trasplante con este hígado, que tiene menos leucocitos, hay una mayor posibilidad de rechazo; esto va en relación a la gran masa hepática, ya que el hígado tiene un peso mucho mayor que los otros órganos y la cantidad de leucocitos trasplantados también es mucho mayor. Esto también se observa con otros órganos, por ejemplo, si se trasplanta más de un riñón, en modelos experimentales de ratas, hay una mayor tolerancia, o si a estos órganos trasplantados se les agregan leucocitos, aumenta la sobrevida de los injertos. No hay un aumento de la sobrevida de los injertos trasplantados, si la masa tisular es baja, es decir, si el número es pequeño (un solo riñón o un solo corazón) aunque se agreguen linfocitos. En el caso de que lo trasplantado sea tejido hepático y se disminuye la masa por trasplantar, es decir, se trasplanta sólo un lóbulo o un segmento, también disminuye la tolerancia.

Hay experimentos en ratones, en que se administran esteroides en una etapa precoz postrasplante, lográndose disminuir la aceptación de otros injertos; es decir, se trasplanta el hígado, se le agregan esteroides y posteriormente se hace el trasplante de piel, de corazón o de riñón, con lo que la aceptación de estos órganos es mucho menor. Estos mismos esteroides, en un modelo murino, aumentan las posibilidades de rechazo en el trasplante de hígado; el mecanismo sería la producción de un bloqueo del modelo de activación en forma precoz, no se produciría en ese momento la descarga de citoquinas que ya se ha señalado.

Lo que se ha planteado es que una inmunosupresión precoz inhibe la tolerancia; si se administran algunas drogas en este momento se corta esta fase, pero la ventaja es que posteriormente la posibilidad de rechazo va a ser mucho menor. La otra alternativa es administrar las drogas en forma un poco más tardía, permitiendo la posibilidad de inducir tolerancia, pero, obviamente, en la medida en que se hace más tardíamente, las posibilidades de rechazo aumentan. Las nuevas drogas tienen su acción orientada a producir un efecto de tolerancia en una primera etapa, pero sin que haya pasado demasiado tiempo como para tener el proceso de rechazo.

Por lo tanto, la inmunosupresión debería ser retardada o suspendida precozmente postrasplante, para inducir tolerancia. Esto se hace difícil desde el punto de vista clínico, pues se requiere una droga que empiece su efecto en forma retardada como para producir algún tipo de tolerancia, pero que al ser suspendida precozmente no aumente las posibilidades de rechazo.

Existen varios efectos similares al trasplante hepático por parte de algunos otros anticuerpos, es decir, esta masa hepática que induce tolerancia se comporta como algunos anticuerpos. Ya se vio que este efecto se orienta desde el punto de vista clínico para permitir la aceptación de otros órganos. Los linfocitos hepáticos que han sido traspasados al receptor tienen un alto nivel de marcadores de activación, y estas células migran al tejido linfoide, induciendo tolerancia; incluso hay experimentos clásicos que demuestran que hay una gran cantidad de células del donante diseminadas en todas partes del organismo del receptor, y esto sería, junto con la activación, un proceso de quimerismo o de microquimerismo. En la medida en que haya mayor cantidad de leucocitos en sangre periférica, las posibilidades de rechazo son menores.

En el fondo, el modelo de trasplante hepático es un modelo de tolerancia por altas dosis de leucocitos traspasados al receptor, donde se produce un efecto de tolerancia muy similar a la respuesta inflamatoria del rechazo, con la única diferencia de que esto es autolimitado, y por lo tanto, es un elemento que no conviene suspender en forma absoluta, sino que más bien se debe intentar que las drogas inmunosupresoras actúen en una etapa inmediatamente posterior a la activación de este mecanismo de tolerancia.

La administración de leucocitos en forma paralela al trasplante eventualmente pudiera mejorar la tolerancia en utilizaciones clínicas posteriores.