Resumen

Introducción
El osteosarcoma es una enfermedad de los adolescentes y preadolescentes. Se presenta con mayor frecuencia en las extremidades y tiene una relación de ocurrencia entre hombres y mujeres de 1/1,5. Esta es una edad muy desafortunada, pues corresponde justo al momento en que el individuo entra al mundo, a punto de construir una carrera y de enamorarse; muchos de los afectados, en el pasado, tuvieron que amputarse y aún así, la oportunidad de cura era extremadamente remota.

El osteosarcoma debe ser entendido como una enfermedad sistémica. Aunque se trate de un tumor primario y se efectúe amputación en óptimas circunstancias, sólo el 20% de los pacientes serán curados, a causa de la naturaleza de la enfermedad. Las micrometástasis pulmonares están presentes en la mayoría de los pacientes al momento del diagnóstico; aunque no pueden ser reconocidas en las radiografías convencionales o scanner de tórax, sabemos que 12 meses después de la amputación o de la terapia de radiación -como se usaba en el pasado en el sarcoma de Ewing- aparecerán metástasis pulmonares microscópicas, fatales en el 80 a 90% de los pacientes. Las metástasis no se desarrollan desde un tumor que ha sido amputado, por lo tanto, estaban presentes al momento del diagnóstico.

Desarrollo de la quimioterapia en osteosarcoma
Para curar estas enfermedades (considerando las micrometástasis pulmonares que están presentes al momento del diagnóstico) se requiere tratamiento sistémico. Hasta el comienzo de los 70 no se disponía de ningún agente terapéutico para eliminar las metástasis. La quimioterapia estaba emergiendo, pero todos los medicamentos investigados en ese tiempo, como metotrexato en dosis convencionales, actinomicina D y otros, fallaron en controlar las metástasis pulmonares, por lo que el osteosarcoma fue considerado una enfermedad quimiorresistente e, incluso, incurable.

En los comienzos de los 70 se descubrieron algunos agentes quimioterapéuticos. El primero fue metotrexato en altas dosis con rescate de leucovorina; después vinieron adriamicina, cisplatino y ciclofosfamida en altas dosis, y posteriormente, la ifosfamida. El metotrexato en altas dosis es muy ilustrativo del desarrollo de los agentes quimioterapéuticos en el osteosarcoma, y de cómo su aplicación ha logrado la cura de muchos pacientes sometidos a amputación.

En 1973 investigamos el metotrexato en altas dosis con rescate de leucovorina; los resultados iniciales fueron publicados con el título: “Respuesta favorable en la aplicación de una dosis elevada de metotrexato en pulsos con rescate de citrovorum y radioterapia en el sarcoma osteogénico metastásico” (Jaffe N, Farber S, Traggis D et al, Cancer 1973; 31: 1367-1373). En ese tiempo se usaba el término “sarcoma osteogénico” pero, posteriormente, la Organización Mundial de la Salud utilizó el término “osteosarcoma”, de modo que en las publicaciones, el sarcoma ostegénico se refiere a metotrexato en altas dosis y el osteosarcoma se refiere a cisplatino.

Inicialmente no había seguridad de que el metotrexato fuera eficaz, por lo que se comenzaba administrando vincristina, que se sabía ineficaz, en dosis de 2 mg/m2; una hora y media después era administrada la primera dosis alta de metotrexato (3 g/m2), dos horas después comenzaba el programa de rescate. En las primeras 24 horas era dado por vía intravenosa, porque el paciente podría vomitar, y en las siguientes 48 horas era administrado por vía oral, con duración total de 72 horas.

Utilizamos la dosis de 3 g/m2 basada en publicaciones que mostraban que la dosis alta de metotrexato era eficaz en leucemia y linfoma, y decidimos aplicarla porque no teníamos nada más disponible en aquel tiempo. Con los 3 g/m2 no hubo efecto, por lo que doblamos la dosis, y con 6 g/m2 obtuvimos un resultado dramático. Hay que recordar que la dosis convencional de metotrexato es de 30 mg/m2, de modo que 6 g/m2 es una dosis tremenda, que requiere de rescate mediante el antídoto citrovorum, más conocido como leucovorina. Posteriormente, para asegurar una concentración adecuada, se incrementó la dosis a 7,5 g/m2, aunque otros grupos consideraron adecuada una dosis de hasta 12,5 g/m2.

El primer paciente que fue tratado con dosis elevadas de metotrexato data de 1971, hace 29 años. Tenía metástasis pulmonares en el lóbulo inferior derecho y superior izquierdo. Se sometió a una hemipelvectomía para el tratamiento de un osteosarcoma; nueve meses después aparecieron las metástasis, las que desaparecieron completamente dos meses después de recibir dos cursos de metotrexato en dosis elevadas. Actualmente, este paciente está vivo y libre de enfermedad; además, tiene hijos saludables, demostrando que no hay efecto del metotrexato sobre la función reproductora. Es el primer paciente curado de osteosarcoma con dosis elevadas de metotrexato y factor de citrovorum.

La alta dosis de metotrexato no causó ninguna depresión en el hemograma, por lo que se comenzó a utilizar cada semana o cada 10 días, en vez de cada tres semanas como al comienzo. El primer paciente en el que utilizamos este esquema semanal o diario (1974), tenía metástasis pulmonares bilaterales. Después de la primera semana, las metástasis en el lado derecho desaparecieron; las del lado izquierdo estaban más pequeñas, y la más grande de ellas estaba empezando a cavitarse. En el curso posterior del tratamiento también desaparecieron.

Así se descubrió un nuevo régimen quimioterapéutico, que era eficaz para destruir el tumor. Una gran parte del tumor podía ser erradicado con la sola administración de dosis elevadas de metotrexato, por lo que se pensó que podía ser útil en destruir la enfermedad microscópica, para que todo paciente después de amputado fuera sometido a metotrexato en dosis elevadas, solo o en combinación con otros agentes.

Esto se convirtió en nuestro programa de tratamiento del osteosarcoma. Fue adoptado por muchos otros investigadores que utilizaron el metotrexato en altas dosis, solo o combinado con adriamicina o ciclofosfamida. Se demostró que utilizando este programa después de la amputación, se incrementaba la sobrevida aproximadamente en un 20% en relación con controles históricos. Los pacientes que no tuvieron la oportunidad de tratarse con estos agentes quimioterapéuticos tenían un porcentaje de sobrevida, en circunstancias óptimas, a lo más de un 20% y más bien oscilaba alrededor del 5%; en contraste, los que fueron tratados con dosis elevadas de metotrexato más adriamicina, ciclofosfamida y diferentes combinaciones, la sobrevida llegó hasta un 75% a 80%. Este hito cambió el comportamiento biológico del osteosarcoma.

Esta experiencia fue repetida por muchos otros investigadores. En el Instituto del Cáncer de Boston, se publicaron resultados adicionales que muestran un 60% de sobrevida con metotrexato más adriamicina. Los estudios de Rosenberg entregan avances en el porcentaje de sobrevida utilizando diferentes programas que incluían dosis elevadas de metotrexato, obteniendo aproximadamente 45 a 50%, 60%, y 70 a 75% en el último trabajo publicado por este autor.

Un concepto particular fue desarrollado por los europeos, especialmente los investigadores alemanes, que analizaron los resultados en términos de los pacientes con tratamiento inicial para destruir el tumor primario. Se encontró que si el paciente no tenía una buena respuesta en la destrucción del tumor primario, el porcentaje de sobrevida era de aproximadamente un 50%; a esto le llamaron un mal respondedor. En los pacientes con buena respuesta del tumor primario, había una sobrevida de 80 a 85% (Winkler, 1998).

Actualmente estamos en posición de ofrecer regímenes quimioterapéuticos para destruir las micrometástasis pulmonares y cambiar la sobrevida del osteosarcoma. Ha emergido una nueva era en el tratamiento de esta enfermedad.

¿Amputación o limb salvage?
Con respecto a la amputación, ¿por qué tenemos que destruir la vida de este joven si tiene todo un potencial para vivir? Con esta inquietud, los cirujanos ortopédicos desarrollaron los procedimientos limb salvage, que no es un concepto nuevo, pero tuvo muchos problemas en el pasado al estar siempre presente la amenaza de una recidiva local. Sin embargo, con las nuevas técnicas quirúrgicas y las nuevas oportunidades de prótesis internas, el procedimiento limb salvage fue reinvestigado.

Con la quimioterapia preoperatoria con dosis elevadas de metotrexato tratamos el tumor primario y, simultáneamente, tratatamos las micrometástasis; se utilizan los intervalos para dar soporte sicológico y, finalmente, se determina el tratamiento óptimo en el postoperatorio.

Los principios del limb salvage están claramente definidos: eliminar el tumor primario, erradicar, prevenir o reducir las metástasis pulmonares y conseguir un funcionamiento útil y durable de la extremidad. Por desgracia, no hemos conseguido estos tres objetivos conjuntamente, pero al menos hemos logrado la ablación del tumor primario en muchas instancias; y hemos erradicado, prevenido y reducido la incidencia de las metástasis pulmonares. Sin embargo, hemos fallado en dar una función útil y durable para la extremidad, y éste es el principal desafío para el futuro.

Se presenta uno de los primeros pacientes en los que utilizamos dosis elevadas de metotrexato sólo para llegar a limb salvage. El paciente era portador de un osteosarcoma de la tibia proximal. Se utilizó angiografía para demostrar la eficacia del tratamiento; después de cuatro cursos de metotrexato en dosis elevadas, se logró la desaparición casi completa del tumor, de la vasculatura vecina y de la captación de medio de contraste, además de una disminución del tamaño y temperatura local del tumor y de una mejoría de la movilidad de la rodilla.

Se muestra el tumor original con su temperatura, dolor y brillantez, y la reducción en el brillo y normalización del resto, después del tratamiento. El paciente rechazaba el limb salvage, pero se le hizo notar una pequeña área de vasculatura vecina en el angiograma, con lo que se convenció de someterse al procedimiento. Se muestra el procedimiento de limb salvage de la rodilla. Aparece el tumor original, de naturaleza agresiva (por histología), con diferentes células características del osteosarcoma. En la muestra tomada durante la operación se observa la desaparición completa del tumor.

Esto ocurrió hace 25 años; desde entonces, hemos mejorado bastante. El uso de altas dosis de metotrexato, aunque sea como medicamento único, ha demostrado gran eficiencia, porque se acompaña de toxicidad mínima, sin interferencia con la función reproductora.

Tratamiento e investigación del osteosarcoma
Actualmente están en desarrollo un nuevo trabajos de investigación llamado TIOS (Tratamiento e Investigación del Osteosarcoma), basado en la observación descrita por el Dr. Robert Benjamin del Centro del Cáncer NBN de Kansas, de que el cisplatino intraarterial es superior al metotrexato en dosis elevadas.

En la TIOS se cambió la vía venosa por la arterial porque si se aplica una droga directamente al tumor se logra un resultado superior. Nuestro radiólogo es muy bueno en identificar el vaso mayor y administrar la concentración correcta de la droga dentro del tumor. Se administraron 2000 cc de fluidos durante las 8 horas previas a la administración del cisplatino intraarterial. Luego, se administró un bolo de fluido de 500 cc acompañado de 50 cc de manitol al 20%. Dos horas después de la cateterización, se administró el platino intraarterial. Además, el paciente recibió 100 cc de fluidos más 200 cc de manitol al 20% en un período de 8 horas. Este fue el método que se adoptó para administrar en forma segura el platino intraarterial.

Para medir la eficacia del platino intraarterial hemos adoptado los siguientes parámetros: reducción del dolor y de la temperatura del tumor, ya que una temperatura elevada indica gran proliferación celular y elevada actividad mitótica, es decir, gran actividad tumoral, cuyo descenso indica que el tratamiento es eficaz. Debe haber una curación radiográfica, la que debe ser evaluada con dos semanas de intervalo, manifestada por descenso o desaparición del tumor y de la vascularidad peritumoral y captación de medio. Debe efectuarse siempre una radiografía intraarterial para mostrar el efecto en la vascularidad después de la administración de platino intraarterial.

En el TIOS 1 se intentó determinar la eficacia del metotrexato en dosis elevadas versus el cisplatino intraarterial. Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria a uno de los dos brazos. Luego el tumor era resecado. Si el tratamiento preoperatorio era eficaz, se encontraría una destrucción del tumor sobre el 60%, y si no era, estaba por debajo del 60%. En el brazo de metotrexato, si el tratamiento preoperatorio era eficaz, se mantenía el metotrexato y se añadía adriamicina y platino; de lo contrario, el metotrexato era abandonado y se continuaba con adriamicina y platino. Las mismas reglas fueron para el platino, si éste era eficaz (sobre 60% de destrucción) se mantenía adriamicina y platino, y si no lo era (bajo el 60% de destrucción), el platino era borrado del programa.

La experiencia fue dramática con TIOS 1. Muchos pacientes fueron tratados con platino intraarterial o adriamicina y después de 10 semanas se sentían como individuos normales. Luego se procedió al limb salvage, pero en el caso de los pacientes que requerían amputación, los familiares no la aceptaban fácilmente, pues el paciente hasta podía jugar a la pelota normalmente. En consecuencia, se solicitó a un comité de ética la posibilidad de tratar estos pacientes simplemente con quimioterapia, utilizando tratamiento intraarterial agresivo con platino y metotrexato en dosis elevadas más adriamicina.

En las primeras 12 semanas el paciente era tratado con platino intraarterial, que resultó superior a metotrexato en altas dosis. Continuamos tratamiento cíclico con platino intraarterial, adriamicina intravenosa y metotrexato endovenoso por un período de 21 meses. La mayoría de los pacientes tuvo una recaída local. Después de tratar a 30 pacientes abandonamos este proyecto, pero al menos puedo reportarles que tres pacientes nunca se sometieron a cirugía por su osteosarcoma y están vivos y sanos; uno de ellos tiene dos hijos a pesar de la administración de quimioterapia agresiva.

Este es un desafío para el futuro, ya que descubrimos otro agente. Debemos reinvestigar la posibilidad de tratar el osteosarcoma exclusivamente con quimioterapia.

En el TIOS III decidimos investigar la eficacia del platino y la adriamicina. La razón de esto fue que las dosis altas de metotrexato eran extremadamente difíciles de administrar en términos económicos. Además, muchos pacientes sentían que la administración cada 10 días era un poco dificultosa y un tratamiento mensual sería más fácil de sobrellevar. Se determinó que si había 90% de necrosis, el paciente sería tratado simplemente con adriamicina, y si la necrosis era menor del 90%, se utilizaría adriamicina y ciclofosfamida. Posteriormente se descubrió el osteosarcoma de células pequeñas, y tratamos a estos pacientes de manera muy similar al sarcoma de Ewing.

Para aquellos pacientes que todavía deseaban un tratamiento exclusivamente con quimioterapia, acordamos un brazo experimental, al que se sometieron varios pacientes que rechazaron la cirugía, particularmente si era una amputación. El tratamiento en el TIOS III fue platino intraarterial, más adriamicina en los buenos respondedores y adriamicina y ciclofosfamida en los malos respondedores; igual que para el osteosarcoma de células pequeñas.

Después de un tiempo, la literatura alemana señaló que no había ninguna virtud en el platino intraarterial, puesto que se podía obtener la misma respuesta con platino intravenoso asociado a dosis muy potentes de adriamicina e ifosfamida, e incluso, añadiendo metotrexato en altas dosis.

Abandonamos la vía intraarterial, en primer lugar porque era muy invasiva, y además porque descubrimos que un posible modificador de la respuesta biológica, que llamamos MTP-PE (liposome encapsulated muramyl tripeptide), era capaz de activar a los macrófagos para la destrucción de las micrometástasis en los pulmones. En ese tiempo en particular, la cura estaba estabilizada entre 60 y 65%, y cuando se presentó la posibilidad de utilizar este mediador biológico modificador de la respuesta, decidimos comenzar con los dos grupos de pediatría oncológica de los EE.UU. para determinar la eficacia de MTP-PE con terapia intravenosa en comparación a la terapia intraarterial.

Este fue el TIOS IV, que posteriormente fue adoptado, por lo que tuvimos que cambiar enteramente nuestro programa. Aún así, tenemos suficiente información acerca de TIOS I, II, III, y algo acerca del IV, como para extraer conclusiones sobre la eficacia del programa basado en el platino.

Se analizan los protocolos I, II, III y IV. El I y II incluyeron 43 y 31 pacientes, respectivamente; éstos fueron los pacientes en los que no hubo cirugía. El III incluyó 46 pacientes, 8 de los cuales recibieron platino intraarterial. El grupo IV totalizó 19 pacientes con terapia intravenosa. En total, son 139 pacientes que analizaremos en conjunto y por protocolos.

Quiero enfatizar acerca de la eficacia del platino intraarterial. Esta droga da altas concentraciones tumorales y una respuesta casi instantánea, muy útil si hay una fractura patológica o si el tumor se está acercando al anillo vascular y se desea destruir el tumor y remover el anillo. Estos tumores se caracterizan por neovascularización (se muestra un caso). Antes y después de dos cursos de platino intraarterial, el resultado es la desaparición del tumor y su neovasculatura; después del cuarto curso de platino intraarterial, todo vuelve a la normalidad. Es un buen acercamiento terapéutico que permite obtener un 100% de necrosis.

Para determinar el efecto del tratamiento elaboramos la siguiente clasificación histológica:

• Grado I: pequeño o ningún efecto. Hasta un 40% de necrosis.
• Grado II: material necrótico, osteoide, tumor viable. Hasta 60% de necrosis.
• Grado III: tumor osteoide acelular predominante y un tumor viable esparcido. 60 a 90% de necrosis.
• Grado IV: tumor no viable histológicamente. Sobre 90% de necrosis tumoral

La sobrevida libre de enfermedad (pacientes no metastásicos) fue de 55 a 65%. En todos los protocolos combinados, incluyendo el II, donde no hubo cirugía, la sobrevida durable llega hasta el 60%, a pesar de que están incluidos pacientes que inicialmente no tuvieron cirugía, pero que después sí la tuvieron por una recaída local. Las metástasis pulmonares se tomaron como el resultado final; su ausencia indicaba cura.

En los pacientes con más de 90% de necrosis tumoral, la sobrevida fue de 80%. En los pacientes con necrosis entre 60 a 90%, la sobrevida fue de aproximadamente 65%, y en los pacientes bajo 60% de necrosis, la sobrevida bajó a 35-40%. Por lo tanto, la necrosis tumoral es un buen indicador de pronóstico. También lo es el tamaño del tumor, como se demostró al analizar de la misma forma la relación entre tamaño tumoral y sobrevida.

Con respecto a la amputación en comparación con el procedimiento limb salvage, no hubo diferencia en la sobrevida entre pacientes que tenían tumores demasiado grandes para limb salvage y que fueron amputados, y pacientes que se sometieron a este procedimiento. Ambos grupos tuvieron una sobrevida idéntica de 60%.

Tenemos muy buenos resultados con el limb salvage. Se muestra un caso en que se logró una extensión bastante buena, que le permite una muy buena deambulación. Este procedimiento cambió el pronóstico del osteosarcoma: los pacientes tienen posibilidades de vivir y, además, el procedimiento limb salvage les permite recuperar un estilo de vida normal.

Si la sobrevida de estos pacientes fue de un 60 a 65 %, significa que el restante 35 a 40% de los pacientes desarrolló metástasis. Esto se debe a que la quimioterapia produce un problema particular en el tratamiento del osteosarcoma: en un grupo de pacientes cambia el desarrollo biológico de las metástasis, menores en número y retrasadas en su aparición; y en otro grupo, no tiene ningún efecto sobre ellas. En estos pacientes se debe realizar una toracotomía para remover estas metástasis.

Mejoría de la sobrevida en osteosarcoma con toracotomía
En los pacientes que responden y no manifiestan metástasis, no se requieren más acciones, pero para enfrentar los otros dos grupos, los que desarrollan metástasis durante la quimioterapia o los que llegan con metástasis que no responden a la quimioterapia, se adoptó una estrategia de vigilancia. Se tomó radiografía de tórax convencional con intervalos de un mes, TAC en el momento del diagnóstico y cada seis meses, y una cintigrafía ósea para determinar las metástasis en otras partes, particularmente en otros huesos.

Los pacientes que llegaron sin metástasis pero las desarrollaron durante la quimioterapia, eran similares a aquellos que ya presentaban con metástasis. Si no tenían las condiciones adecuadas para una resección quirúrgica, se intentaban quimioterapias de punta, con agentes en investigación. Esto ocurrió particularmente en un grupo resistente que no se pudo someter a resección quirúrgica.

En contraste, las metástasis detectadas después de cesar la quimioterapia fueron sometidas a una cirugía inmediata, a veces precedida de un curso limitado de quimioterapia agresiva, y luego, en algunos casos, con el MTP-PE encapsulado en liposoma. Creemos que hemos tenido un impacto con este modificador de la respuesta biológica.

Las condiciones para proceder a la resección de las metástasis pulmonares fueron claramente definidas:

• el tumor primario debía ser extirpado exitosamente,
• sin evidencia de recurrencia local,
• la enfermedad metastásica debía estar confinada a los pulmones,
• el escáner de huesos tenía que ser negativo,
• el cirujano debía dejar márgenes adecuados libres de tumor, y
• obtenerse una buena función pulmonar residual después de remover las metástasis.

Todos los pacientes se sometieron a espirometría para evaluar este criterio.

Resecamos en total 132 pacientes. De ellos, 53 se sometieron a resección por metástasis pulmonares, y de éstos, 34 reunían los requisitos para ser sometidos a toracotomía. Hicimos un total de 84 resecciones y tuvimos una muerte.

Los procedimientos efectuados fueron: 74 resecciones en cuña, 5 lobectomías, 2 neumonectomías y 3 resecciones con pared torácica. En total, 84 resecciones. De los 34 pacientes que se sometieron a resecciones, 17 (50%) sobrevivieron por sobre los dos años, pero la sobrevida durable, sobre los tres años, fue de aproximadamente 25%. Entonces, incrementamos la sobrevida a un 25% en los pacientes con metástasis pulmonares.

Al determinar los criterios que definen un resultado óptimo, primero se evaluó el volumen del tumor, que se midió con una fórmula preestablecida que considera la altura, el ancho y el largo. La sobrevida fue mejor con un volumen tumoral agregado de 25 cm3, en comparación a 36 cm3. El volumen del tumor es importante.

La necrosis de la metástasis también es un factor importante. El sobreviviente tenía necrosis en el 43% de los casos, y el no sobreviviente, en el 45% de los casos; es decir, no había efecto de la quimioterapia en los pacientes que se sometieron a resección de metástasis, y esto tiene sentido, ya que por lo mismo se sometieron a la cirugía. Las metástasis continuaron creciendo y la quimioterapia no tuvo un gran impacto en las metástasis visibles. Se sospechaba que probablemente se habían destruido las metástasis microscópicas, y que solamente las metástasis visibles no habían respondido al tratamiento, y ésa era la razón por la que tenían que ser resecadas.

Todos, excepto uno de los pacientes sobrevivientes, requirieron de al menos otra operación. O sea, que aunque se hayan obtenido buenos resultados en la primera toracotomía y se deje al paciente libre de tumor, muchas veces se produce recurrencia de las metástasis pequeñas y se requerirá una reintervención. Muchos pacientes necesitaron dos a cuatro operaciones antes de ser considerados libres de enfermedad.

Las metástasis que se desarrollaron después del tratamiento con quimioterapia aparecieron en menor número y retrasadas en el tiempo, permitiendo efectuar una intervención quirúrgica agresiva. Por lo tanto, se supone que la quimioterapia ayuda a destruir las metástasis en muchos casos, o bien, retrasa su aparición y disminuye su número.

De lo expuesto se desprende que la resección debe ser llevada a cabo en cualquier paciente con enfermedad resecable después de una cura adecuada de quimioterapia. Esta conducta permitirá mejorar los porcentajes de cura del osteosarcoma. Actualmente, en los pacientes no metastásicos los porcentajes de cura oscilan entre 60 y 65%. De los pacientes que desarrollan metástasis, aproximadamente entre 10 y 15% serán curados. Comparando estas cifras con el control histórico de 5-20%, podemos decir que hemos tenido un gran impacto en el incremento de la sobrevida de los pacientes con osteosarcoma en los últimos 30 años.