Resumen

Introducción
La incidencia del sarcoma de Ewing alcanza su máxima expresión en la segunda década de vida con el 64% de los casos; otro 27% en la primera década, y 9% en la tercera. Afecta predominantemente a blancos (es poco común en negros y orientales) y a hombres; también tiene cierta predilección por las diáfisis. Se ha descrito agregación familiar, pero probablemente ha sido coincidencia. Es importante reconocer que se plantea un diagnóstico diferencial.

Los sitios primarios más comunes de este sarcoma son: extremidades, 50%; hueso innominado, 20%; costillas, 11%; cráneo, 7%; y otras, 12%. Estas son series de 809 pacientes recolectadas hace cinco años, pero seguramente la situación no ha variado mucho.

A pesar de su presentación aparentemente localizada, el sarcoma de Ewing debe ser considerado una enfermedad sistémica, por lo cual necesitamos también un tratamiento sistémico para curarlo. Los agentes que se han demostrado eficaces contra el sarcoma de Ewing son: ciclofosfamida, adriamicina, mitramicina, BCNU, ifosfamida, vincristina, actinomicina D y etopóxido. Indicamos el tratamiento de quimioterapia para el control local y sistémico de la enfermedad.

Quimioterapia para el control local
El tratamiento del sarcoma de Ewing es la quimioterapia VAC (vincristina, actinomicina D y ciclofosfamida).

Los signos de respuesta al control local son: desaparición del dolor, disminución clínica de la masa de partes blandas y curación de la lesión ósea radiológica; estos son los parámetros más importantes que indican la eficacia del tratamiento. Cuando no están presentes, significa que se ha fallado en el tratamiento y la intervención quirúrgica se hace imperativa. Debe considerarse la temperatura, ya que la enfermedad activa está acompañada de un aumento de la temperatura local debido a la gran actividad mitótica. Si la temperatura local decrece, la actividad mitótica también ha disminuido. Idealmente, estos signos de buena respuesta deberían aparecer mientras estamos tratando al paciente con quimioterapia.

Algunos ejemplos de pacientes con buena respuesta incluyen los siguientes casos.

• Paciente con lesiones del húmero, después de seis semanas de tratamiento hay consolidación del hueso acompañado de alivio del dolor y disminución del componente de partes blandas.
• Otro paciente con sarcoma de Ewing de peroné, a las ocho semanas de tratamiento tiene una buena respuesta. Luego el tumor fue resecado, disecado y cortado en varios niveles, y cada uno de ellos fue sometido a evaluación histológica. Se muestra el preparado histológico del tumor original, un sarcoma de Ewing activo. En cada nivel hay necrosis completa del tumor, demostrando la respuesta frente a la quimioterapia.
• Otro ejemplo es un paciente con sarcoma de Ewing de la ulna, que después de ocho semanas de tratamiento tiene consolidación del hueso, desaparición del dolor y respuesta radiográfica. Se muestra la apariencia radiográfica en la RNM al comienzo del tratamiento y a las ocho semanas de tratamiento.
• Se muestra otro paciente con sarcoma de Ewing de húmero, antes del tratamiento, después de ocho semanas y después de tres meses de tratamiento.

Después de la quimioterapia pueden aplicarse varias estrategias terapéuticas que dependerán del tamaño, edad, y otros factores como: la resección, resección/radiación, radiación y radiación/resección. Se debe enfatizar en que el primer principio elemental es la quimioterapia primaria, frente a la cual tenemos la obligación de ver si el paciente responde; si no es así, se debe cambiar la quimioterapia, ya que el objetivo principal es lograr la sobrevida y la cura definitiva.

Existe mucha literatura de investigadores norteamericanos que muestra que el grado de control local alcanzado con una quimioterapia intensa más radiación es de 73% a 93%. Por lo tanto, se puede concluir que con quimioterapia y radiación, el control local se logra en el 75% de los casos, y fracasa en el restante 25%.

Un buen control local debería lograr un 100%, por lo tanto, debería haber un mayor interés en la cirugía del sarcoma de Ewing para lograr un control local más permanente, conjuntamente con evitar los problemas y complicaciones. En este nuevo milenio, si la terapia de radiación no puede ser administrada, usaremos la cirugía para llegar al 100% de control local.

Desarrollar la cirugía es el punto más importante, ya sea como amputación, resección amplia, resección amplia más radiación, o por último, la limb salvage.

Quimioterapia para el control sistémico
Junto con el control local se intenta lograr el control sistémico, es decir, la resolución completa del cuadro. En los EE.UU. se han desarrollado varios trabajos, pero los más grandes e importantes son estudios intergrupo del sarcoma de Ewing, llamados estudios número 1, 2, 3 y 4. Los primeros tres fueron realizados secuencialmente, y el cuarto se encuentra actualmente en curso.

Estudio intergrupo N° 1
Se desarrolló entre 1973 y 1978. Se evaluó la eficacia de tres tipos de tratamiento: VAC, VAC más radiación pulmonar (debido a que existe enfermedad pulmonar submicroscópica en la mayoría de los pacientes con sarcoma de Ewing en el momento de la presentación) y VACA (vincristina, actinomicina D y ciclofosfamida, más adriamicina).

VACA obtuvo un 60% de sobrevida, VAC más radiación un 44%, y VAC un 24%. VACA resultó el mejor tratamiento, y actualmente lo utilizamos como punto de comparación para los siguientes estudios.

La sobrevida promedio de estos tres tratamientos en los casos de compromiso pélvico fue de aproximadamente un 25 a 30%, siendo el VACA el de mejores resultados, y el VAC, el de peor respuesta.

Estudio intergrupo N° 2
Fue llevado a cabo entre 1978 y 1982 y ahondó lo planteado en el primero. El resultado fue una recaída en la sobrevida libre del grupo VACA. Los tumores localizados de pelvis fueron investigados para observar el cambio. Dimos una dosis alta e intermitente de VACA que comparamos con una dosis moderada; el primer grupo fue superior, mostrando un 73% de sobrevida en comparación con el segundo, que obtuvo un 56% (p=0,03). También hubo una mejoría en los tumores pélvicos localizados con la dosis alta intermitente, cuya sobrevida subió de 25 a 55%, lo que persiste hasta ahora.

Se muestra la curva del estudio intergrupo N° 1. El promedio de los tres brazos de este estudio presentó una sobrevida de 20%. En el segundo grupo, en que usamos VACA a las dosis descritas, se llegó a una sobrevida de 55%. Después veremos que el protocolo VACA llegará al 60%.

Está demostrado que la quimioterapia con vincristina, actinomicina D, ciclofosfamida y adriamicina, son una combinación eficaz en el tratamiento del sarcoma de Ewing. Sin embargo, actualmente están disponibes la ifosfamida y el etopóxido. Tenemos la obligación de averiguar si estas dos drogas pueden mejorar la sobrevida.

Estudio intergrupo N° 3
Consistió en una investigación de VACA v/s VACA más ifosfamida y VP-16 en la enfermedad localizada. Las seis drogas parecen ser superiores al esquema con cuatro drogas (p=0,0005). En los pacientes con enfermedad metastásica, no hubo mejoría en la sobrevida en comparación con la experiencia previa. Por lo tanto, se puede afirmar que aparentemente el uso de las seis drogas es el tratamiento más eficaz del sarcoma de Ewing.

Estudio intergrupo N° 4
El cuarto estudio, actualmente en progreso, está investigando estas seis drogas. Se está evaluando la enfermedad localizada tratada con VACA más ifosfamida y VP-16, pero con dos brazos; uno que recibe una dosis moderada de VACA más VP-16 e ifosfamida, y el otro que recibe una dosis más agresiva de VACA, VP-16 e ifosfamida.

Pensamos que la dosis más elevada podría tener mejores resultados, puesto que si bien el sistema inmune es necesario para destruir hasta el último vestigio de la célula cancerosa, existe la posibilidad de que la quimioterapia intensiva comprometa este sistema; pero no estamos seguros.

Este estudio está actualmente en curso y no se puede aún anticipar algún resultado. Esperamos completarlo dentro de los próximos dos años.

En resumen, se está usando VACA más ifosfamida y VP-16 en quimioterapia intensa versus VACA más ifosfamida y VP-16 en dosis moderada. El concepto es determinar el rol del sistema inmune introduciendo un esquema más intenso.

Factores de buen pronóstico
El sarcoma de Ewing se caracteriza por una traslocación 11/22 (q24;q12), fenómeno que contiene un factor pronóstico importante. Recordemos que hay un punto de quiebre que puede originar dos estructuras de gen/fusión en el sarcoma de Ewing: el ews-erg y el ews-fli1.La estructura de fusión ews-fli1 se encuentra en el 90% de los casos de sarcoma de Ewing, y la estructura de fusión ews-erg, en el 10%. Se ha observado que una parte importante de los ews-fli1 tiene buen pronóstico.

A continuación se presenta una lista de los factores de pronóstico favorable:

• Buena respuesta radiológica a la terapia de inducción.
• Buena respuesta histopatológica a la terapia de inducción.
• Transcripción de ews-fli1.
• Enfermedad localizada.
• Lesiones de extremidad.
• Tinción positiva para S-100.
• Necrosis del tumor en el momento del diagnóstico.

Factores de pronóstico adverso

• Tumor grande.
• Gran masa de partes blandas.
• Metástasis en el momento del diagnóstico o durante la terapia.
• Recaída después de la terapia convencional.
• Respuesta mala a la terapia primaria.
• Compromiso de esqueleto axial o pélvico.
• Otros tipos de fusión diferentes de ews-fli1.
• Edad mayor de 25 años.
• Sexo femenino.
• LDH elevada.

Recientemente se realizó un análisis y cruces de algunos de estos factores, obteniéndose los siguientes resultados: para ews-fli1 y enfermedad localizada, hay una sobrevida aproximada de 60%; mientras que para ews-erg y otros, la sobrevida es sólo de un 20%.

Con respecto a la extensión de la enfermedad al momento del diagnóstico, la enfermedad localizada tiene de buen pronóstico y la enfermedad metastásica uno negativo (aproximadamente 25% de sobrevida). Si a este factor se añaden los transcriptos de fusión ews-fli y ews-1, la sobrevida mejora. La combinación de ews-fli y el estadio uno o dos de la enfermedad, tiene una sobrevida de 65%, mientras que otros tipos de transcriptos de fusión (ews-erg u otros), con enfermedad extensa o metastásica en el momento del diagnóstico, tienen una sobrevida de sólo un 20%.

Esta información está incorporada como un componente adicional del cuarto estudio intergrupo del sarcoma de Ewing, donde la decisión de aplicar quimioterapia no agresiva o muy agresiva se basa en la presencia de ews-fli o ews-erg y la extensión de la enfermedad (localizada o metastásica) en el momento del diagnóstico.

El pronóstico también dependerá de la localización del sarcoma, como se desprende de la revisión de un gran número de series (15 publicaciones). El pronóstico de sobrevida es de un 51% en el área proximal, 66% en el área distal y 37% cuando se localiza en pelvis. Esta misma revisión da una sobrevida de 55 a 65% para la enfermedad no metastásica, lo que aún no es óptimo.

Las aproximaciones terapéuticas y las estrategias actuales están diseñadas para mejorar estos resultados mediante la identificación de factores pronóstico. Los dos más importantes a considerar en la actualidad son: los transcriptos de fusión ews-fli y ews-erg y la extensión de la enfermedad (localizada o metastásica) al momento del diagnóstico.

Las estrategias actuales más importantes se basan en el intento de lograr la resolución completa de la enfermedad, conseguir el control local, prevenir las metástasis, erradicar las metástasis y preservar la función residual. El principal aspecto al que estamos dirigiendo la atención en los próximos estudios en los EE.UU., es el desarrollo de una quimioterapia eficaz, para lo cual los cirujanos y los radioterapistas debemos trabajar mano a mano.