Publicado el 1 de junio de 2004 | http://doi.org/10.5867/medwave.2004.05.3493
Cáncer de ovario y mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2
Ovarian cancer and mutations of the BRCA1 and BRCA2 genes
Resumen
Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el Curso Teórico y Seminarios de Oncología Básica, organizado por el Centro de Oncología Preventiva de la U. de Chile entre el 2 de abril y 7 de octubre de 2003. Director: Dr. José Manuel Ojeda.
Cada año se diagnostica cáncer de ovario a 20.000 mujeres en los Estados Unidos, siendo la mayoría de los casos esporádicos y 10%, hereditarios (1,2). Existe el síndrome de cáncer de mama-ovario y el síndrome de cáncer colorrectal hereditario no polipósico (HNPCC), de los cuales forma parte el cáncer de ovario.
El primero es el más frecuente, y según estudios poblacionales se caracteriza por el alto riesgo de presentación temprana de cáncer de mama y ovario en parientes cercanos (56% en cáncer de mama y 16% en cáncer de ovario), encontrándose con mayor frecuencia mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2.
El segundo se asocia a un amplio espectro de localizaciones de cáncer, siendo el principal el colorrectal, pero pueden aparecer neoplasias en endometrio, estómago, intestino delgado, sistema hepatobiliar y ovario, los que se relacionan con mutaciones de genes diferentes a los BRCA (3,4,5).
El carcinoma de ovario es la neoplasia ginecológica de peor pronóstico, debido a que en la mayoría de los casos (70%) se detecta en forma tardía, lo que se explica fundamentalmente por tres factores: en primer lugar, su ubicación profunda dentro de los órganos de la pelvis, lo que dificulta su examen clínico, otorgándole mayor valor utilidad como herramienta de screening a los exámenes de laboratorio y a la imagenología. En segundo lugar, los síntomas que produce el cáncer de ovario son vagos y tardíos, y por último, aún se desconoce en forma detallada la progresión histológica de la neoplasia, lo que nos permitiría detectar tempranamente lesiones predisponentes, patologías preneoplásicas o estadios iniciales de la enfermedad (6).
Por lo expuesto, se requiere alcanzar una mayor comprensión de la etiopatogenia del cáncer ovárico, y, paralelamente, desarrollar nuevas y más eficientes técnicas de prevención, detección y tratamiento de esta neoplasia, campo en el que el estudio genético está cumpliendo un papel destacado.
Susceptibilidad genética para cáncer de ovario
Tanto los casos esporádicos como familiares requieren de la acumulación de mutaciones genéticas, causadas por un proceso multifactorial, donde influyen la edad y la exposición a carcinógenos (por ejemplo, ambientales), sobre una predisposición genética (6).
Los estudios epidemiológicos han dado claves sobre ciertos factores asociados a la carcinogénesis del cáncer de ovario, pero los mecanismos exactos aún no están claros. La hipótesis más probable es que la ovulación se asocia al desarrollo de mutaciones genéticas en el epitelio ovárico (7). Varias líneas de investigación apuntan a esta observación, haciéndose más consistente al identificarse al embarazo y a los anticonceptivos orales como factores protectores (8); ahora bien, el mecanismo por el cual la ovulación puede dañar al DNA somático aún no está claro (9).
Se piensa que la transformación maligna de un epitelio normal es causada por alteraciones en la regulación de la proliferación, apoptosis, envejecimiento y reparación del DNA. La patogénesis molecular de éstos cánceres es heterogénea, lo que se refleja en la variedad de características clínicas, así como en la histología, diferenciación, potencial de invasión y metástasis (6).
La mayoría de los cánceres de ovario hereditarios se deben a mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2, genes supresores de tumores que normalmente están activos en nuestro organismo, requiriendo de la alteración de sus dos alelos para expresarse, ya sea por una mutación puntual o por una deleción. La alteración de uno de los alelos determina un patrón de herencia autosómica dominante (6,10).
El gen BRCA1, identificado en el año 1994, está ubicado en el cromosoma 17q12-21; tiene 24 exones que codifican una proteína de 1.863 aminoácidos, cuya función celular aún no es entendida por completo, pero podría tener un rol en la reparación del DNA (18,19,20,32). No se ha encontrado diferencia histológica entre los cánceres ováricos de tipos esporádico y familiar que tienen una forma mutada del gen.
La mayoría de los casos se presentan en una etapa avanzada, y corresponden histológicamente a carcinomas serosos moderada a mal diferenciados (11-13). En algunos estudios, la sobrevida ha sido mejor en personas que presentan la mutación del gen en comparación a casos esporádicos comparados por edad, etapa y otros factores pronósticos (14,15). Otros estudios, por el contrario, no han mostrado un pronóstico más favorable al estar presente dicha mutación (16). Ninguno de ellos permite una conclusión definitiva (6).
El gen mutado implica un riesgo de presentar cáncer de ovario de 20-60% a los 40 años (17,19). Se han identificado más de 250 mutaciones diferentes en BRCA1 en familias de alto riesgo (18)(Figura 1).
Tamaño completo Figura 1. Estructura del gen BRCA 1 y localización de las mutaciones detectadas.
El gen BRCA2 fue identificado en 1995; está ubicado en el cromosoma 13q12-13 y tiene 27 exones que codifican una proteína de 3.418 aminoácidos(18-19). También podría tener un rol en la reparación del DNA. Al principio se creía que su mutación era poco frecuente en el cáncer de ovario familiar, en relación a los BRCA1, pero hoy en día se identificado en hasta un 30-35% de los casos (6,18,19,20,32) (Figura 2).
Tamaño completo Figura 2. Estructura del gen BRCA 2 y localización de las mutaciones detectadas.
También se han asociado alteraciones de ambos genes a otras ubicaciones de cáncer, como se aprecia en la tabla I (20).
Tamaño completo Tabla 1. Rango de riego de cáncer estimado (a los 70 años) en relación a mutaciones de genes BRCA 1.
Se realizó un estudio sobre la prevalencia de las mutaciones de los genes BRCA en una población de judíos Ashkenazi, en un total de 1.004 pacientes, de los cuales 896 casos presentaban cáncer epitelial de ovario, con un 26,1% de mutaciones de BRCA 1 y 2, encabezada por un 17,3% de BRCA1 tipo 185delAG, 2,2% BRCA1 tipo 5382insC y 6,6% BRCA2 tipo 6174delT.
Casi 30% de las mutaciones BRCA se observaron en cáncer epitelial invasivo del ovario y 4,3% en carcinomas ováricos de bajo potencial maligno (“borderline”). En los no epiteliales, sólo 5% tenía mutaciones, pero sólo del tipo BRCA2-6174delT, mientras que en 27,9% de las neoplasias peritoneales primarias se encontraron los mismos tres tipos de mutaciones que se observaron en los cánceres epiteliales. Además, la mayoría de las mutaciones BRCA1 y 2 se encontraron bajo los 60 años de edad, predominando los primeros, sin diferencia estadísticamente significativa entre ambos genes en cuanto a estadío, grado y morfología, pero con una notoria ausencia de sus mutaciones en el tipo mucinoso (21).
Implicancias clínicas
Con el descubrimiento del rol de estos genes en el cáncer de ovario hereditario, se infiere que sería aconsejable un manejo profiláctico más agresivo sólo en un grupo determinado de pacientes con antecedentes familiares de riesgo, y no incluir a todos los pacientes de familias de alto riesgo.
Aunque todavía no se sabe el grado de penetrancia de estas mutaciones, sabemos que aumentan el riesgo de cáncer de ovario en relación a la población general, y hay trabajos que demuestran que las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 son elevadas en pacientes con cáncer de ovario familiar y/o cáncer de mama de aparición en edades tempranas, y que el riesgo acumulativo de desarrollar un cáncer de ovario es proporcional al número de familiares afectadas (31) (Figura 3).
Tamaño completo Figura 3. Riesgo de cáncer de ovario hereditario según familiares afectados.
Afortunadamente, la incidencia de este cáncer comienza a aumentar desde los 40 años, cuando la mayoría de las mujeres ya ha tenido hijos (6).
No se ha demostrado la eficacia de un screening para cáncer de ovario en mujeres que tengan estas mutaciones, ni con CA125 ni con ecotomografía transvaginal, pero se recomienda hacerlos desde los 30 a 35 años, cada 6 a 12 meses. Sí se ha visto una disminución de la mortalidad por este cáncer con la ooferectomía profiláctica, incluso mínimamente invasiva, a base de la técnica laparoscópica, en mujeres que ya han completado su paridad, pudiendo reemplazar el tratamiento quirúrgico por el uso de anticonceptivos orales en aquellas mujeres que deseen tener más hijos previo a este procedimiento (6,20).
Existe evidencia de que la mutación de genes BRCA podría aumentar el riesgo de cáncer de las trompas de Falopio, por lo que éstas también deberían extirparse (22).
Pruebas genéticas
El principal beneficio de conocer la existencia de mutaciones BRCA1 y 2, es la información individual y familiar en el riesgo de cáncer de ovario, que puede implicar decisiones sobre la prevención y vigilancia del cáncer (23,24,25), lo que puede implicar complejas limitaciones y riesgos.
Por un lado, podríamos observar un resultado negativo, pero como no es una prueba completamente sensible, esto no es necesariamente definitivo, ya que pueden presentarse mutaciones indetectables o una mutación en otro gen que predisponga al cáncer de ovario, pudiendo atraer alteraciones psicológicas, como el sentirse excluido de la familia o de las decisiones tomadas bajo el supuesto de tener la mutación, como el no tener más hijos o frustración al presuponer que se tiene la alteración y que el examen no la evidencia (26,27,28).
Por otra parte, un resultado positivo conlleva tres opciones clínicas: vigilancia, anticoncepción oral y/o ooferectomía profiláctica, asociándose esta última a conflictos personales en relación a la femeneidad, sexualidad, fertilidad y el envejecimiento (28,29).
Si luego del consejo genético se decide realizar la prueba, se recomienda partir con un familiar a quien se le haya diagnosticado cáncer de ovario o mama (26), por tres razones: primero, si se trata de una mutación familiar es más probable encontrarla en un miembro afectado que en uno que no lo esté; segundo, una mutación encontrada en una persona con cáncer toma mayor importancia en relación a una persona sana, y tercero, una mutación relacionada con un cáncer permite que en el futuro se realicen las pruebas genéticas a los familiares, orientándose específicamente a dicha mutación (28).
Los criterios para elegir a quién realizar las pruebas genéticas son (18):
- cuatro o más familiares afectados a cualquier edad de cáncer de ovario o mama,
- dos o más familiares de primer grado con antecedentes de cáncer de ovario,
- un familiar de primer grado con cáncer de ovario a cualquier edad y dos familiares con cáncer de mama diagnosticados bajo los 60 años,
- un familiar con cáncer de ovario y mama a cualquier edad.
Criterios de mujeres de alto riesgo (18):
- un familiar de primer grado con cáncer de ovario a cualquier edad y otro con cáncer de mama diagnosticado bajo los 50 años,
- dos familiares de segundo grado con cáncer de ovario a cualquier edad.
Criterios de mujeres de bajo riesgo (18):
- incluye a aquellas con historia familiar, pero que no concuerdan con los criterios anteriores.
Sin embargo, esto tiene implicancias éticas y psicológicas. Por ejemplo, el hecho de saberse portador de estas mutaciones podría hacer sentir a la persona enferma, o sentirse forzado a realizar algún tratamiento profiláctico por su expresión clínica (28).
Un número limitado de estudios han revisado la participación de la pareja en la decisión de realizar estas pruebas genéticas y en las resoluciones posteriores, demostrándose la importancia del apoyo conyugal, especialmente ante la necesidad de tomar medidas profilácticas drásticas (30).
Conclusión
Se ha establecido que los antecedentes familiares de cáncer de ovario aumentan el riesgo de desarrollar esta enfermedad, más aún según el número y/o relación familiar. Sin embargo, la mayoría de las mujeres que desarrollan este cáncer no tienen una historia familiar.
Varias mutaciones de genes se han identificado como causales de esta predisposición en gran parte de los cánceres familiares, entre ellos los genes BRCA1 y BRCA2. Basadas en esto, se están realizando intervenciones profilácticas para disminuir el riesgo en pacientes portadoras de estas mutaciones o que tienen antecedentes familiares de peso, pero en las que no se han demostrado alteraciones genéticas. De todas formas, la evidencia en cuanto a la eficacia de éstas todavía es insuficiente.
No se deben olvidar las implicaciones psicológicas que producen estas pruebas y sus resultados en los pacientes involucrados, tanto en el ámbito personal como familiar.
Ésta es un área en desarrollo, que cada vez cobra más importancia, especialmente en patologías hereditarias, orientando a una mejor vigilancia y tratamiento, en beneficio del paciente y su descendencia.
