Introducción

La enfermedad celíaca es una alteración inmunológica que se desarrolla en pacientes genéticamente susceptibles y tiene relación directa con la ingesta de gluten, que causa daño morfológico en la mucosa intestinal. En el espectro de los pacientes con enfermedad celíaca (Fig. 1), lo habitual son los pacientes clásicos: niños mal nutridos, con diarrea y manifestaciones a nivel de mucosa intestinal; sin embargo, existe un grupo de pacientes que, a pesar de estar genéticamente predispuestos y tener serología positiva, tienen una mucosa normal o prácticamente normal y presentan cuadros clínicos diferentes, constituyendo la enfermedad celíaca silente y la enfermedad celíaca latente.

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Figura 1. El iceberg celíaco

Frente a la enfermedad celíaca han surgido varias preguntas: ¿Cuáles son los exámenes que se deben solicitar cuando se sospecha la enfermedad? ¿Qué se debe hacer cuando se sospecha un cuadro clínico no clásico? ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de cada método? ¿Tiene efecto la dieta en la evolución de la enfermedad celíaca y en las patologías asociadas? ¿Es igual en el adulto que en el niño? ¿Se ha dejado de considerar como una enfermedad pediátrica? ¿Hay una gran cantidad de adultos que tienen la enfermedad y que están conscientes de que es una enfermedad para toda la vida? ¿Cuál debe ser la conducta de la familia del celíaco? ¿A quién se le deben solicitar exámenes periódicamente? Estas son algunas de las interrogantes vigentes y a continuación se verán sus posibles respuestas.

Los exámenes de screening permiten seleccionar a los pacientes a quienes se les va a tomar una biopsia intestinal para realizar el diagnóstico. Entre ellos está la detección serológica de la enfermedad celíaca mediante anticuerpos, siendo de elección los anticuerpos antiendomisio IgA e IgG (siempre se debe solicitar los dos tipos, porque puede haber déficit de IgA); el otro anticuerpo que se utiliza es el antitransglutaminasa, también IgA e IgG. La técnica que se usa en los anticuerpos antiendomisio es la inmunofluorescencia indirecta (IFI), que cuando es positiva da un tono verde que recubre las células musculares (Fig. 2). Con los antitransglutaminasa se usa ELISA. El anticuerpo antigliadina ya no se considera útil en el screening de enfermedad celíaca, debido a su baja sensibilidad y especificidad, de modo que puede ser positivo en un alto porcentaje de los sujetos no celíacos. A pesar de lo anterior, en muchos servicios todavía se solicita.

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Figura 2. Inmunofluorescencia indirecta de anticuerpos antiendomisio

Etiopatogenia de la enfermedad celíaca

La enzima transglutaminasa tisular (tTG) es el principal autoantígeno blanco de los anticuerpos antiendomisio. El autoantígeno del endomisio y el anticuerpo antiendomisio actúan sobre un mismo efector, por lo tanto, los dos deberían marcar la positividad de un paciente celíaco, pero, por desgracia, no siempre es así. Después de la deamidación de los residuos de glutamina de la gliadina, cuando atraviesan la mucosa intestinal, la enzima tTG induce la unión de sus péptidos a moléculas DQ2 y DQ8, las más frecuentes en nuestra población, formando un nuevo epítope, lo que facilita su reconocimiento por los linfocitos T de la mucosa intestinal. Con este suceso, en individuos genéticamente predispuestos, se inicia el proceso autoinmune que se observa en los pacientes celíacos. Este mecanismo explica que también se presenten manifestaciones en otros órganos lejos del intestino.

En la Figura 3, en la que se ilustra el mecanismo descrito, se puede ver cómo la gliadina de la dieta atraviesa la mucosa intestinal y se une a la tTG del intestino, lo que induce la deamidación de estos residuos. Luego se estimulan los linfocitos T, los que se unen principalmente a los HLA DQ2, con lo que surge la reacción en la mucosa intestinal y el daño a los miofibroblastos, a través de los linfocitos CD4. Se plantea que el daño a este nivel causa, en forma secundaria, degradación y remodelamiento de la matriz extracelular, hiperplasia de las criptas, atrofia de las vellosidades y transformación de la mucosa, cambios que se pueden medir en la biopsia intestinal; pero es probable que el daño de la mucosa se produzca a nivel del miofibroblasto, no de las vellosidades. La teoría en boga acerca de la etiopatogenia de la enfermedad celíaca plantea que lo primero es el daño de los miofibroblastos y que después, esto se traduce en alteración del epitelio y de la mucosa intestinal, lo que se observa como una mucosa plana en la biopsia.

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Figura 3. Etiopatogenia de la enfermedad celíaca

Sensibilidad y especificidad de los métodos de screening

A continuación se muestran los resultados de un estudio realizado por la Unidad de Gastroenterología del Instituto de Tecnología de los Alimentos de la Universidad de Chile, en conjunto con especialistas de los Hospitales Exequiel González Cortéz, San Borja Arriarán y Luis Calvo Mackenna, cuyos resultados están respaldados por trabajos realizados en distintos países. Los objetivos del estudio fueron estimar la especificidad y sensibilidad de los anticuerpos antitransglutaminasa IgA (tTGA) y antiendomisio (EMA) y evaluar la utilidad de los anticuerpos tTGA en el seguimiento de los pacientes celíacos, durante la dieta libre de gluten. Las características de los 153 pacientes incluidos en el estudio aparecen en la Tabla I. Además de 30 individuos sanos, se incluyó a: un grupo de pacientes alérgicos a la leche de vaca, porque en la literatura se ha descrito que éstos pueden tener anticuerpos antitransglutaminasa positivos, sin ser celíacos; pacientes celíacos en el momento en que se hizo el diagnóstico por primera vez; pacientes que declaraban adherir a la dieta (no transgresores); y un grupo de pacientes que declaraban ser transgresores.

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Tabla I. Estudio de anticuerpos anti-transglutaminasa tisular en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad celíaca. Características de los sujetos que participaron en el estudio (1)

Los resultados aparecen en la tabla II. Entre los controles se encontraron dos pacientes con EMA positivo; entre los pacientes alérgicos a leche de vaca los EMA fueron negativos y sólo un paciente fue tTGA positivo; 100% de los celíacos al diagnóstico tenían ambos exámenes positivos; de los transgresores, 80,5% tenían EMA positivo y 81,5% tTGA positivo; y de los pacientes que no transgredían la dieta, 28% tenían tTGA positivo y ninguno, EMA positivo, lo que se puede deber a que transgredían la dieta con alimentos con contenido de gluten no declarado o bien, a que eran pacientes muy sensibles al gluten, lo que ha sido confirmado en la literatura internacional. Por lo tanto, la tTGA sería más útil en el seguimiento de pacientes cuya dieta está libre de gluten. La especificidad para antiendomisio fue 90,5% y, para antitranglutaminasa, 93,3%; y la sensibilidad de ambos fue de 100%. Se concluyó que, en la población estudiada, EMA y tTGA tuvieron similar sensibilidad y especificidad; y que, en general, se puede aumentar la especificidad, tanto de diagnóstico de enfermedad celíaca como de pacientes transgresores, determinando ambos anticuerpos (1).

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Tabla II. Estudio de anticuerpos anti-transglutaminasa tisular en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad celíaca. Proporción de sujetos EMA o tTGA positivos en los grupos estudiados (1)

Impacto de la dieta en la evolución de la enfermedad celíaca

Es muy importante tener claro el concepto de transgresión, por ejemplo, frente a adolescentes que no quieren seguir la dieta, porque así se mantienen delgados. La asociación entre enfermedad celíaca y enfermedades autoinmunes está claramente establecida y se sabe que el tiempo de exposición al gluten aumenta el riesgo de asociación de este tipo de trastornos. Lo que significa transgredir la dieta durante un período prolongado, con todas sus consecuencias, es importante no sólo para el grupo pediátrico, sino también para un gran número de adultos a los que se les ha hecho el diagnóstico después de los 20 años de edad.

En otro estudio realizado por el mismo grupo de investigadores, se evaluó la relación entre exposición al gluten y presencia de marcadores serológicos de diabetes mellitus 1, en pacientes celíacos, sobre la base de que la presencia de anticuerpos anti-islote pancreático (ICA), cuya aparición ocurre en el período pre-diabético, permite evaluar el compromiso del páncreas y el futuro riesgo de diabetes antes de la aparición clínica de dicha enfermedad, de modo que la aparición de estos ICA podría estar relacionada con la duración de la exposición al gluten. Para comprobar esto, se estudió a 158 pacientes con enfermedad celíaca, comprobada por al menos dos biopsias de mucosa intestinal y anticuerpos antiendomisio positivos, divididos en tres grupos: G1, compuesto por 30 pacientes menores de 3 años de edad, recién diagnosticados, que seguían una dieta con gluten porque se ignoraba que eran celíacos; G2, compuesto por 31 pacientes no expuestos, con dieta estricta sin gluten; y G3, con 97 pacientes expuestos, porque no habían cumplido el régimen sin gluten o porque se les había hecho el diagnóstico después de los 4 años de edad, ya que se consideró que era lo mismo transgredir la dieta desde el punto de vista nutricional o desde el punto de vista autoinmune.

Los resultados se resumen en la Figura 4, que en su parte superior (A) muestra que el porcentaje de pacientes ICA positivos fue mucho mayor en el grupo G3 que en los otros dos grupos, lo que demuestra la relación entre la presencia de estos anticuerpos y la exposición al gluten. En la parte inferior de la figura (B) se puede ver que sólo dos de los pacientes con menos de 5 años de exposición tenían ICA positivo (7%), mientras que la cifra alcanzó a 32% en los pacientes con más de 5 años de exposición. Es decir, en los pacientes celíacos expuestos al gluten, la prevalencia de ICA fue significativamente mayor que en los no expuestos. En este estudio, los pacientes celíacos expuestos al gluten presentaron una prevalencia significativamente mayor de ICA que los no expuestos, lo que apoya la hipótesis de que la frecuencia de aparición de autoanticuerpos se asocia con el mayor tiempo de exposición al gluten, sea porque se ha hecho el diagnóstico en la edad adulta o por transgresión (2).

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Figura 4. A: Anticuerpos anticélulas de islote pancreático (ICA) en pacientes celíacos expuestos y no expuestos al gluten. B: Frecuencia de aparición de ICA en pacientes celíacos expuestos al gluten, en relación con el tiempo de exposición mayor o menor de 5 años (2)

Enfermedades asociadas

La relación entre enfermedad celíaca y otras patologías se conoce desde hace años, pero es probable que se subestime la coexistencia de enfermedades, sea porque no se diagnostica una enfermedad autoinmune en pacientes con enfermedad celíaca, o porque no se realiza el diagnóstico de enfermedad celíaca, por falta de sospecha clínica, en pacientes con otras enfermedades autoinmunes. Numerosas publicaciones asocian a la enfermedad celíaca con patologías de diverso origen y se estima que su incidencia es de alrededor de 10%. Entre las enfermedades de asociación posible con la enfermedad celíaca se mencionan: cardiopatías congénitas, pericarditis recurrentes, sarcoidosis, fibrosis quística, alveolitis fibrosante, hemosiderosis pulmonar, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis biliar primaria, enfermedad de Addison, lupus eritematoso, vasculitis, polimiositis, miastenia gravis y esquizofrenia (3). Otro grupo de patologías presentan asociación definitiva con la enfermedad celíaca, entre ellas: dermatitis herpetiforme, deficiencia de IgA, diabetes mellitus tipo 1, enfermedad tiroídea autoinmune, síndrome de Sjögren, colitis microscópica, artritis reumatoídea, síndrome de Down y nefropatía por IgA (3, 4). La enfermedad celíaca es mucho más frecuente en pacientes con estas patologías.

Es importante considerar que la restricción del gluten modifica las manifestaciones de la enfermedad celíaca, pero no modifica las manifestaciones de las enfermedades asociadas, una vez que éstas están instaladas. Por ejemplo, un paciente con diabetes mellitus tipo 1 no va a mejorar si se le restringe el gluten, pero si aún no ha presentado la diabetes, esta medida disminuiría el riesgo de desarrollarla o retardaría la aparición de los síntomas y de la enfermedad propiamente tal, como se ha descrito en varias publicaciones. Lo importante de conocer estas asociaciones es lograr identificar las poblaciones de riesgo e implementar medidas de detección precoz.

Presentación clínica en adultos

En adultos, la enfermedad celíaca puede presentarse en la forma clásica, similar a la de los niños, pero también se puede manifestar con síntomas atípicos, dentro de los cuales puede haber gastrointestinales inespecíficos y/o manifestaciones extraintestinales. Se dice que entre los adultos con síndrome de intestino irritable se debe buscar la enfermedad celíaca, porque en algunos de ellos esto puede ser una manifestación de una forma silente, como se denomina a la situación en que el pacientes es asintomático, pero tiene serología y biopsia positiva, o de una forma latente, que se caracteriza por serología positiva sin atrofia de vellosidades, en un paciente asintomático, pero que se puede tornar sintomático. Los pediatras deben pensar en esta posibilidad en los adultos.

Hirsch hizo un estudio en pacientes de COACEL (Corporación de Apoyo al Celíaco), cuya mediana de edad estaba en los 30 años y comprobó que el lapso entre la consulta inicial y el diagnóstico fue de 4,6 años, porque no se pensaba en el diagnóstico de enfermedad celíaca. En la Figura 5 se comparan estos resultados con los de Green, quien observó que, de los pacientes sin diagnóstico de enfermedad celíaca, sobre 60% tenían antecedentes de diarrea; más de 30% presentaban constipación crónica; 40% tenían meteorismo; sobre 70%, dolor abdominal; y más de 60%, gastritis y reflujo gastroesofágico; es decir, no eran pacientes asintomáticos. Cuando se estudia a los pacientes celíacos adultos, siempre se encuentra el antecedente de síntomas gastroenterológicos. La sintomatología ajena al ámbito gastrointestinal también es frecuente, como se obsrva en la Figura 6, ya que más de 40% de los pacientes de COACEL tenían anemia y migraña y muchos de ellos presentaban dermatitis, baja de peso, hepatopatías e infertilidad.

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Figura 5. Sintomatología gastrointestinal en enfermedad celiaca en las series de Green (Green P. Gastroenterol 2005; 128: S74-S78) y en pacientes de COACEL (Hirsch S, INTA 2005)

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Figura 6. Sintomatología extraintestinal en pacientes de COACEL (Hirsch S, INTA 2005)

Es importante recordar que una de las manifestaciones y complicaciones de la enfermedad celíaca, en el adulto y la mujer adulta joven, es la infertilidad y los abortos repetidos, de modo que estas manifestaciones pueden ser la consecuencia de no diagnosticar a tiempo la enfermedad, en algunos pacientes. En un estudio de Hirsch y Verbeke, cuyos resultados se muestran en la Figura 7, se analizó la tendencia de la solicitud de exámenes por sospecha diagnóstica de enfermedad celíaca en adultos, entre los años 2003 y 2005; como se puede ver, en 2003 se solicitaron 168 exámenes a pacientes adultos, equivalentes a 33% del total de exámenes solicitados, mientras que en 2005 la cifra representó la mitad de los exámenes solicitados. Estas cifras fueron independientes del número de pacientes que resultaron positivos y que fueron 12, 15 y 12 en 2003, 2004 y 2005, respectivamente.

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Figura 7. Cambio del enfoque en las solicitudes de anticuerpos EMA para enfermedad celiaca según edad del paciente (Gastroenterología, Endocrinología y Laboratorio, Clínica Santa María y Clínica Dávila)

Conducta diagnóstica

No hay un examen único que permita diagnosticar o excluir el diagnóstico de enfermedad celíaca. De hecho, los autoanticuerpos no hacen el diagnóstico de la enfermedad, sino que sólo permiten seleccionar al individuo al cual se le tomará una biopsia para tener el diagnóstico de certeza. El examen que se solicite depende de la situación clínica: diagnóstico, seguimiento o screening. Si se trata de un screening para saber lo que sucede en la población, se solicita serología; por ejemplo, se piensa que en Chile debería aumentar el diagnóstico de enfermedad celíaca, ya que por la carga genética de la población, debería aparecer en 1 de cada 250 a 300 individuos, y para confirmar esta sospecha serviría la serología. El examen que se solicite también depende de la edad; por ejemplo, en el caso de un paciente de 2 años, desnutrido, con diarrea, con la forma clásica de la enfermedad, si no se dispone de anticuerpos se debería realizar una biopsia.

Cabe recordar que en el adulto se ha detectado una alta presencia de estos anticuerpos que se relacionan con daño de la mucosa intestinal. El anticuerpo que se solicite, antiendomisio o antitransglutaminasa, también depende de la situación clínica: si se trata de un screening probablemente se indiquen los dos, pero, en el caso del seguimiento de la dieta del paciente, se solicitará sólo antitransglutaminasa. Para realizar el diagnóstico el ideal es solicitar los dos, pero si no es posible se puede elegir cualquiera de ellos, porque ambos tienen bastante sensibilidad y especificidad. Finalmente, se debe recordar que todo test diagnóstico se debe realizar mientras el paciente consume gluten.

En cuanto al manejo, a los adultos se les debe enseñar a aceptar que la condición de celíaco los va a acompañar toda la vida y se les debe educar sobre la enfermedad, porque de esto dependerá que se logren mantener sanos a largo plazo. Por ello, se debe convencer a los pacientes, tanto a los que presentan la enfermedad clásica, con diarrea y desnutrición, como a los que presentan formas atípicas, que deben seguir una dieta estricta sin gluten, eliminando los alimentos que pueden contener esta sustancia, entre los cuales están: azúcar flor, bebidas, jugos; cacaos, chocolate y preparados de chocolate; bombones, caramelos, chicles, golosinas, turrones, mazapanes; embutidos, productos cárneos, hamburguesa, fiambres, longaniza; margarinas, mermeladas, dulce de membrillo; pastillas de caldo, condimentos en polvo; leche en polvo, leche cultivada, yogur y queso laminado, rallado o para untar. Se les debe entregar por escrito la lista de alimentos que pueden contener gluten, y se les debe enseñar a leer las etiquetas, aunque los alimentos envasados pueden contener gluten, o fracciones de gluten, no declaradas. En Chile se está implementando un nuevo etiquetado, para evitar esta situación. Los pacientes deben quedar en contacto con COACEL, ya que esta corporación actualiza constantemente la lista de alimentos chilenos e importados.

Los pacientes con anemia, síndrome diarreico y baja de peso son prácticamente anecdóticos; hoy se ven pacientes con diabetes mellitus y deficiencia de IgA y es preciso tomar conciencia de que están las enfermedades reumatológicas y otra serie de enfermedades se asocian a la enfermedad celíaca, y por lo tanto, no se debe dejar de estudiar esta posibilidad ante estas patologías.

Conclusiones

• En un principio sólo se veía la punta del iceberg y, aunque la parte visible de éste ha ido aumentando poco a poco, todavía no se sabe cuánto queda oculto, de ahí la importancia de continuar los estudios e investigaciones.
• Se debe recordar que la enfermedad celíaca resulta de una alteración del sistema inmune, de modo que se asocia con otras patologías que se deben buscar en forma activa en estos pacientes.
• Es importante convencer al paciente de que no debe hacer la dieta sólo si presenta diarrea, baja de peso o si está en etapa de crecimiento, sino en forma permanente, porque de lo contrario puede presentar un cuadro subclínico y debutar, posteriormente, con una enfermedad mucho más grave.