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Impacto de las estatinas en la enfermedad cardiovascular

Impact of statins on cardiovascular disease

Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada del Simposio Internacional "Optimizando el Manejo de la Enfermedad Cardiovascular" Primera Parte: Taller de Cardiología, organizado en Santiago por Merck, Sharp & Dohme en agosto, 2003.

Generalidades

Aterosclerosis
Es una enfermedad crónica, que compromete todos los lechos vasculares: coronario, carotídeo y aortofemoral. Es la principal causa de muerte en el mundo. Según la Conferencia de Bethesda, realizada hace un par de años, en 2020 habrá una gran incidencia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, fundamentalmente en Asia y América Latina, más que en países desarrollados (Estados Unidos, Europa). A pesar de que la letalidad de la enfermedad coronaria ha disminuido en los diez últimos años en forma importante, la incidencia del infarto se ha mantenido estable. Es lamentable, pero la ocurrencia del infarto aún no se puede predecir con ningún examen. Por dicha razón, es importante la prevención cardiovascular.

La enfermedad cardiovascular se ha mantenido en las mujeres y ha disminuido en los hombres, debido a que durante años a las mujeres no se las consideró como probables portadoras de enfermedad cardiovascular, punto de vista que cambió después de los grandes estudios clínicos, aleatorios y doble ciego.

Dislipidemia
Es el factor predictivo más importante de enfermedad aterosclerótica y es un factor causal de aterosclerosis. Entre el colesterol total y el colesterol LDL, existe una relación causal que se asocia con los episodios cardiovasculares.

Las guías estadounidenses se han ido modificando en el manejo clínico de la patología cardiovascular, en cuanto al colesterol, hipertensión arterial y diabetes, a raíz de los diversos estudios realizados. Cuando se inicia el estudio Framingham, el mayor estudio epidemiológico, que es de observación, empiezan a nacer las primeras guías internacionales de tratamiento del colesterol, lo que dio origen, con posterioridad, a estudios de regresión de enfermedad aterosclerótica. A continuación, surgen los grandes estudios clínicos, que empiezan con el estudio 4S, y luego se realizaron los estudios CARE, que también son de prevención secundaria, el LIPID y después estudios de prevención primaria. Por último, surge el estudio HPS, que es el más extenso que se ha realizado.

La aterosclerosis se puede tratar para que no progrese, lo que fue el principal punto de interés durante la década de los 80, pero también hubo interés en lograr que esta enfermedad regresara. Los primeros ensayos angiográficos que se efectuaron consistían en realizar coronariografías a pacientes que recibían hipolipemiantes, para ver cuántos milímetros disminuían las estenosis arteriales. Se demostró que ocurría una regresión angiográfica, pero que era muy pequeña en relación con la marcada disminución de episodios cardiovasculares. Estos resultados dan la información necesaria para que se realicen con posterioridad los grandes estudios, no enfocados en la regresión angiográfica sino en la reducción de los episodios cardiovasculares, que veremos a continuación.

Primeros estudios enfocados en la reducción de episodios cardiovasculares

4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group)
Fue el primer estudio que se publicó. Se efectuó en 4.444 pacientes, tanto hombres como mujeres, con enfermedad coronaria, es decir, pacientes en prevención secundaria. El colesterol total promedio de esta población era de 260 mg/dL, nivel que en esa época no se consideraba tan dañino, y el LDL promedio era de 188 mg/dL. Se utilizó la estatina simvastatina, de 20 a 40 mg. El estudio duró cinco años. Hubo una disminución categórica de los episodios cardiovasculares, con reducción del LDL en 30%; disminuyó la muerte cardiovascular en 40% y los infartos en 34% (1).

CARE (The Cholesterol and Recurrent Events Study)
Los resultados del 4S provocaron una reacción en otras cadenas farmacéuticas que apoyaron este estudio, el que también se realizó con pacientes en prevención secundaria, y se observó cuál era el efecto de otra estatina, la pravastatina. En pacientes con LDL en promedio normal, éste disminuyó en 30%. Hubo una disminución de alrededor de 25% en muerte cardiovascular e infarto (2).

WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study Group)
Sin embargo, a pesar de la evidencia que aportaron los estudios anteriores, hubo escepticismo, ya que se habían realizado en pacientes coronarios, y se efectuó este estudio, sólo en hombres, sin enfermedad cardiovascular, es decir, en prevención primaria. En pacientes con colesterol LDL alto, la pravastatina produjo una disminución de alrededor de 30% del LDL y de los episodios cardiovasculares (3).

AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study)
Es un estudio de la Fuerza Aérea de los Estados Unidos, que se efectuó con lovastatina en distintos grupos de estudio, sin enfermedad cardiovascular previa. Se observó, por ejemplo, en diabéticos una reducción de 40% en episodios. En promedio, en todos los grupos, se produjo una reducción del orden de 35% (4).

Post-CABG (The Post Coronary Artery Bypass Graft (CABG) Study)
Este estudio se realizó en pacientes a quienes se había realizado un bypass coronario, destacando el subgrupo de diabéticos, ya que en ellos el impacto fue más importante. Fue el primer estudio en demostrar que las estatinas disminuían los eventos cardiovasculares en pacientes con bypass coronario (5). Es importante recalcar este punto, dado que es muy frecuente la renuencia a dejar estatinas post cirugía cardíaca o vascular, porque se puede dañar el hígado o por la anemia.

Como consecuencia de todos estos estudios, se comenzó a enfrentar la patología aterosclerótica y a los pacientes de alto riesgo cardiovascular con un enfoque mucho más amplio, que consideraba no sólo a los coronarios sino también a los diabéticos, ya que según el estudio de Hafner, la diabetes es sinónimo de enfermedad coronaria.

Las evidencias científicas favorecieron la aparición de guías como la NCEP o la guía de la Sociedad Europea de Cardiología, o de la American Diabetes Association, que han guiado el manejo de los pacientes con un enfoque clínico, tengan o no patología aterosclerótica.

De estos primeros estudios se pudo concluir que hay una asociación entre la disminución del colesterol total y el LDL, por una parte, y una disminución de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares, por otra, en todo este subgrupo de pacientes con LDL alto y LDL promedio. Sin embargo, estos estudios consideraban un LDL mayor de 100 mg/dL como el LDL basal, es decir, como criterio de inclusión para los estudios. Es más, basados en los estudios CARE y LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease), se encuentra un umbral de alrededor de 120 mg/dL de LDL y se argumenta que no se debe tratar a los pacientes con enfermedad coronaria que tienen menos de 120 mg/dL de colesterol LDL. La duda que se presentaba era si efectivamente había un umbral de LDL que no justificaba disminuir más el colesterol; surge entonces el Heart Protection Study (HPS).

Heart Protection Study (HPS)

En este estudio se incluyó a 20.000 pacientes de ambos sexos, con edades que oscilaban entre 40 y 80 años, y de alto riesgo: coronarios, con angina estable, inestable u operados; enfermedad oclusiva de otros territorios (cerebral, vascular periférico), con accidentes isquémicos transitorios, diabetes mellitus e hipertensión arterial, pero esta última en mayores de 65 años. El colesterol total debía ser mayor de 135 mg/dL y no podían presentar contraindicación absoluta a estatinas (6).

Se observó que, al administrar a estos pacientes simvastatina 40 mg diarios, había una mayor reducción de riesgo, del orden de 24%, en todos los episodios coronarios, los accidentes vasculares y las indicaciones de cirugía de revascularización.

Este estudio confirma que la reducción de episodios coronarios en pacientes de riesgo es independiente de la edad, del sexo y del LDL, ya que, aun en sujetos con LDL menor de 100 mg/dL, se obtiene una reducción en los episodios cardiovasculares, lo que anula los conceptos que proporcionaron los estudios CARE y LIPID acerca del umbral de LDL. Además, entregó mayor evidencia de que con las estatinas se podía disminuir los episodios cardiovasculares. Este último estudio pone en duda cuál es el objetivo del control de LDL, según las nuevas guías nacionales de colesterol, y no se ha logrado todavía un consenso sobre si cambiar o no las guías ATP III.

Subgrupo de pacientes diabéticos
En los estudios anteriores al HPS, los pacientes diabéticos, que son equivalentes a coronarios, con mayor riesgo de morir y de peor pronóstico, estaban subrepresentados, e incluso, en estudios posteriores al HPS, como ASCOT (Anglo–Scandinavian Cardiac Outcome Trial) y ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), el número de diabéticos fue la mitad de los que participaron en el HPS. El estudio abarcó, aproximadamente, a 6.000 hombres y mujeres diabéticos, entre 40 y 80 años, de los cuales 2.000 tenían antecedentes de enfermedad coronaria y 4.000 no los tenían. Los pacientes recibieron 40 mg de simvastatina al día, se siguieron durante cinco años y los objetivos eran observar a largo plazo los beneficios de esta estatina y de antioxidantes. Estos últimos no sirven para prevenir la enfermedad cardiovascular, según lo que demostró este estudio.

Los episodios que había que medir fueron el primer episodio coronario mayor y el primer episodio vascular mayor. El efecto de la simvastatina sobre el LDL fue bueno: se mantuvo y se logró la concentración meta en 92% de los pacientes no coronarios y en 91% de los coronarios. La disminución del LDL fue de 30 mg/dL. En los pacientes con diabetes, la simvastatina ejerció el efecto siguiente sobre el primer episodio vascular mayor: redujo el riesgo absoluto en 5% y el riesgo relativo en 25%. Tanto en el grupo total de pacientes como en el subgrupo de los diabéticos, la administración de simvastatina disminuyó no sólo el primer episodio vascular, sino también los siguientes.

Cuando se habla de reducción de episodios en un estudio importante, para que sea válido desde el punto de vista epidemiológico y estadístico, tiene que haber más de 100 episodios por grupo. El estudio ASCOT no cumplió con lo anterior; se efectuó con atorvastatina y en el grupo con diabetes no demostró reducción significativa, ya que hubo sólo 30 episodios. Por tanto, no se puede comparar con el HPS en cuanto a diabetes, porque se estaría comparando estudios con potencias estadísticas diferentes. Si se relacionaba episodios coronarios mayores, accidentes vasculares y revascularización, es decir, un endpoint combinado, el grupo tratado con simvastatina tuvo una reducción del riesgo de 4%, con una disminución del riesgo relativo de 27% en relación con eventos coronarios mayores, de 24% en accidentes vasculares y de 17% en pacientes que iban a revascularización.

Diabéticos sin enfermedad coronaria previa
El efecto de la estatinas en este grupo, cuyo riesgo es menor que el de los pacientes que han experimentado un infarto, fue la reducción del riesgo en 33%. ¿Cuál es el efecto en pacientes con LDL bajo? En pacientes con LDL inicial menor de 100, se vio que la reducción del riesgo con simvastatina fue la misma en pacientes con enfermedad coronaria previa y sin ella.

Otra interrogante es que si sólo se trata el colesterol en diabéticos, qué sucede con el control glicémico. Se evaluó si la simvastatina ejercía algún impacto en el control óptimo de la glicemia, porque al intentar obtener un LDL muy bajo, tal vez había un deterioro en el control glicémico. Lo que se observó fue que en grupos con control inadecuado de la glicemia, que recibían estatinas, hubo mejor control metabólico. Si esto es porque la simvastatina, de alguna forma, actúa sobre la resistencia a insulina, es un punto controvertido. En el grupo de los que tenían niveles óptimos de glicemia se observó el mismo efecto. Además, la reducción del riesgo en pacientes que recibían simvastatina es independiente de la hipertensión, obesidad, edad y sexo; se obtuvo las mismas reducciones de riesgo, entre 20% y 25%.

El perfil de seguridad es importante. Se observó que la elevación de transaminasas y la rabdomiolisis no mostró diferencias significativas entre el grupo tratado y el control. En cuanto a la función renal, se dudaba entre administrar o no estatinas, pero se vio que hubo una reducción del riesgo de 20%, por lo que quizá sería beneficioso tratar de manera más agresiva a pacientes con nefropatía diabética.

Fibratos

El HDL es importante en los pacientes diabéticos, pero los ensayos con fibratos no han sido tan grandes, aunque han disminuido los episodios. El estudio VA-HIT (7), es el más reciente, en el cual se observó una reducción de episodios, aumento del HDL, a favor de los fibratos. Hasta ahora, la evidencia no es tan categórica con relación al HDL; la simvastatina es una de las estatinas que mejor perfil de aumento tiene del HDL, comparada con la atorvastatina y la lovastatina.

Conclusiones

Los pacientes diabéticos tienen un mayor número de episodios coronarios y muchos no sobreviven al primer infarto. Dentro del subgrupo de diabéticos, 50% experimentan muerte súbita.

En el estudio UKPDS (The UK Prospective Diabetes Study) y en todas las normas terapéuticas importantes proclamadas por la Sociedad Americana de Diabetes, se reconoce al LDL como objetivo primario para reducir el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes.

En el UKPDS se obtuvo un control intensivo de la glicemia, que redujo en forma significativa los episodios microvasculares; sin embargo, logró una reducción modesta y no significativa de los episodios macrovasculares, como infartos al miocardio y accidentes vasculares encefálicos, pero el UKPDS no tuvo como objetivo primario evaluar los episodios macrovasculares.

Los pacientes diabéticos necesitan tratamiento hipolipemiante.

Conclusiones médicas
De los pacientes diabéticos, 90% alcanzaron la meta, de manera que este subgrupo se puede controlar.

La simvastatina redujo el riesgo de episodios vasculares mayores, en general, de episodios vasculares cerebrales y en la revascularización.

Los beneficios fueron evidentes, con independencia del antecedente de enfermedad coronaria, control glicémico, colesterol inicial, tratamiento de la hipertensión, del peso, edad y sexo.

El tratamiento con simvastatina fue bien tolerado y seguro. Por lo tanto, se podría considerar la administración sistemática de estatinas en diabéticos; la simvastatina fue la que demostró la reducción de todos los eventos especificados anteriormente.

Los objetivos terapéuticos de los pacientes diabéticos deben referirse a un control óptimo de la glicemia; eliminación de los síntomas relacionados con la hiperglicemia; cambios en los hábitos de vida y dieta, el ejercicio y la baja de peso. Los dos últimos, en el estudio del NIH (National Institute of Health), disminuían en 60% el desarrollo de diabetes, frente a metformina, que lo redujo en 40%, y el uso de fármacos. Para prevenir la enfermedad coronaria, se debe tratar la dislipidemia, con el primer objetivo de controlar el LDL, tratar de aumentar el HDL, disminuir los triglicéridos, cambiar la dieta y tratar con estatinas quizás a todos. Para evitar las complicaciones microvasculares es muy importante el control de la glicemia y de la hipertensión arterial.

Aún queda en duda si es necesario disminuir el LDL a menos de 100 mg/dL, porque resulta bastante caro. Se está realizando el estudio TNT (Treating to New Targets), en el que se administrará atorvastatina a 10.000 pacientes, para llegar a un LDL de 75 mg/dL contra un LDL de 100 mg/dL, cuyos resultados todavía están pendientes. Hay otros estudios como el SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine with Simvastatine and Folic Acid/Vitamin B12) con simvastatina, el IDEAL (The Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study) y el REVERSAL (Effects of Atorvastatin vs Pravastatin on the Progression and Quantification of Coronary Atherosclerotic Lesions as Measured by Intravascular Ultrasound), que es un estudio con ecografía intracoronaria y medición de placas, es decir, se va a medir regresión aterosclerótica y disminución de episodios.

Se ha demostrado que las estatinas en la placa aterosclerótica tienen un impacto positivo o negativo en todos los mediadores, tanto inflamatorios como hemostáticos; quedan aún preguntas sobre lo que sucedió con la proteína C reactiva u otros factores inflamatorios que se podrían relacionar con el impacto de las estatinas.

Algunos autores plantean utilizar estatinas desde el momento en que el paciente llega a la Unidad Coronaria con un síndrome coronario agudo, lo que aún es tema de controversia. En la Universidad Católica se aplica esta norma a todos los pacientes, independiente del LDL y de la toma del perfil lipídico.

En suma, todos los episodios disminuyen y, a pesar de todas las evidencias en relación con el impacto de la prevención, se puede observar en un estudio que, a pesar de todas las guías, la adhesión a los objetivos es muy baja. Por ejemplo, en los Estados Unidos, a 42% de los pacientes no se les ha medido el colesterol LDL y no están en tratamiento. En 2001 se publicó, en el Registro Nacional de Infartos de los Estados Unidos, un artículo sobre la utilización de hipolipemiantes en pacientes con infarto, independiente de la edad. 80% de los pacientes coronarios presentaba un colesterol LDL mayor de 100 mg/dL a los tres meses, pero sólo 40% de éstos utilizaba estatinas, a pesar de la evidencia. Cuando se compara el tratamiento en medicina primaria, se observa que sólo 20% de los médicos siguen las normas terapéuticas.

En un estudio de la Universidad Católica, que realizó Guarda, se siguió a 400 pacientes durante un año y se demostró que al año 50% de los pacientes tenían colesterol total mayor de 200 mg/dL, pero sólo 24% tenían LDL mayor de 100 mg/dL.

Antes del año 2003, los objetivos eran medir y tratar niveles, con niveles suficientes de LDL entre 100 y 110 mg/dL. Esto se basaba en estudios observacionales, fundamentalmente el estudio Framingham. En la actualidad, año 2003, el tratamiento es buscar pacientes con riesgo cardiovascular alto o patología aterosclerótica, pues todos se benefician, con independencia de los niveles. El objetivo es mantener la terapia, porque las estatinas tienen efectos independientes de los lípidos.