Ventajas de la heparina de bajo peso molecular

Desde el punto de vista de su función, aparecen en angioplastía coronaria algunas ventajas potenciales en el uso de la heparina de bajo peso molecular.

• Se demuestra superior a la heparina no fraccionada en los pacientes con angina inestable e infarto no Q, según los estudios TIMI IIB y ESSENCE.
• Según demostrado por el Dr. Theroux, la heparina de bajo peso molecular no presenta actividad intrínseca pro activación y agregación plaquetaria cuando se compara con la heparina no fraccionada.
• Tiene un efecto anticoagulante más rápido, más predecible y más estable, probablemente, porque tiene mejor biodisponibilidad que la heparina no fraccionada, la que tiene menor unión a las proteínas, no la neutraliza el factor plaquetario 4 y tiene un mejor control de la liberación del factor von Willenbrand.
• Su vida media es más larga.
• No necesita monitorización, porque los niveles de anticoagulación son estables y predecibles.

Aparece, pues, como ventajosa, desde un punto de vista teórico, y podríamos, eventualmente, usarla durante la angioplastía coronaria.

No se ha logrado convencer a los laboratorios de cateterismo que usen heparina de bajo peso molecular, porque no tienen manera de medir su efecto, a diferencia de lo que se hace con la heparina no fraccionada, en cuyo caso se mide el tiempo de anticoagulación con una máquina y se sabe si se está o no en un nivel correcto de anticoagulación.

Estudios clínicos

Los argumentos a favor de la heparina de bajo peso molecular aparecen en los estudios clínicos, entre ellos los estudios NICE (National Investigators Collaborating on Enoxaparine trials), que han evaluado la utilidad de la enoxaparina durante angioplastía coronaria. Por otra parte, están los estudios de COLLECT y hay un estudio en curso llamado SYNERGY.

NICE I piloto
El primer estudio piloto, denominado NICE I piloto, evaluó la enoxaparina en angioplastía coronaria de bajo riesgo, es decir, en pacientes con angina crónica, que no tenían trombos intracoronarios, sin angina inestable ni infarto de miocardio. Se hizo una primera comparación: enoxaparina, 30 pacientes; heparina no fraccionada, 30 pacientes. Las características de los pacientes eran muy similares: hombres, infarto previo, angioplastía y las características corrientes de los pacientes que se someten a angioplastía por angina crónica.

Se compararon los resultados obtenidos con el uso de una u otra heparina. Desde el punto de vista de la angioplastía, resultó similar: se obtuvo TIMI III post procedimiento en cerca de 96-97% de los pacientes. En cuanto a complicaciones, no hubo diferencias importantes desde el punto de vista de complicaciones isquémicas ni vasculares, de manera que en esta primera aproximación, en pacientes de bajo riesgo de trombosis y bajo riesgo de complicaciones, aparecía la heparina de bajo peso molecular tan eficaz como la heparina no fraccionada, aun cuando no se midiera, dentro del procedimiento, ningún tiempo de coagulación.

NICE I
Apareció, posterior a este estudio piloto, el verdadero NICE I, que evaluó a un grupo más grande de pacientes: 828 pacientes que se sometieron a angioplastía de urgencia o electiva; es decir, en este estudio hay pacientes con angina inestable, los que, antes del procedimiento, recibieron enoxaparina 1 mg/kg endovenoso, en dosis única. Los resultados se evaluaron desde el punto de vista de hemorragias y eventos clínicos a treinta días. Este no fue un estudio controlado.

Hemos comparado estos resultados con los del EPISTENT, en que se usó stent más placebo, o sea, stent más heparina no fraccionada. Si bien estas comparaciones a veces resultan un poco forzadas, aparentemente, la enoxaparina no sólo resultaba segura sino que incluso podría tener, eventualmente, menor riesgo de complicaciones que cuando se usaba la heparina no fraccionada. Desde el punto de vista de las complicaciones hemorrágica, en el grupo de pacientes tratados con enoxaparina tampoco existió gran riesgo de complicaciones de este tipo y, si se comparan con el grupo de pacientes que recibió stent más heparina no fraccionada, incluso el riesgo de hemorragia pudiera ser un poco menor.

NICE IV
Después del NICE I apareció el NICE IV que evaluaba, en 818 pacientes con síndromes coronarios agudos sometidos a angioplastía coronaria, la posibilidad de combinar la enoxaparina con el abciximab. Si la enoxaparina resultaba segura en pacientes crónicos y en pacientes inestables, se quería evaluar si era posible usar la enoxaparina en combinación con el abciximab, ya que sabíamos que este último ofrecía muchas ventajas en los pacientes con síndromes coronarios agudos.

En este estudio se utilizó enoxaparina en una dosis de 0,75 mg/kg y se asoció a abciximab en bolo o infusión; luego se sometió a los pacientes a angioplastía. De igual manera, se evaluaron los resultados desde el punto de vista de eventos clínicos y hemorragias a los treinta días. No fue un estudio controlado. Se compara la mortalidad, infarto, necesidad de revascularización urgente, con el EPISTENT, en la rama con stent más abciximab y heparina no fraccionada, y no se encontraron diferencias significativas, desde el punto de vista de eventos clínicos entre el NICE IV y este grupo del EPISTENT.

En cambio, se observa una menor incidencia de complicaciones hemorrágicas en el NICE IV (0,4% de hemorragias menores; 0,2% de hemorragias mayores en estos pacientes no operados) lo que es aparentemente menor que cuando se han tratado con heparina no fraccionada y abciximab. Lo que resulta más interesante de estos datos del NICE I y NICE IV (ya que es muy difícil sacar conclusiones en estas comparaciones no aleatorias), es que aparecen como con bajo riesgo de sangrado y de eventos clínicos. Resulta muy interesante que, con pacientes muy similares, el NICE I y el NICE IV obtengan muy poca diferencia desde el punto de vista de eventos, cuando usamos Reo-Pro o abciximab versus cuando no usamos Reo-Pro. Lo anterior no es válido cuando se emplea heparina no fraccionada.

Por otro lado, para facilitar el uso de este tipo de medicamentos, el NICE I y el NICE IV midieron además la actividad anti Xa (anti factor X activado), con distintos tiempos de administración, para tener una idea de la vida media efectiva y, por tanto, de la actividad anticoagulante. En cuanto a la actividad anti Xa, existe un efecto farmacológicamente adecuado cuando los niveles se encuentran entre 0,5 y 1,0. El NICE I utilizó 1 mg/kg endovenoso y el NICE IV, 0,75 mg/kg endovenoso con lo que se mantienen niveles de actividad eficientes hasta las 8 horas; posteriormente el nivel de anticoagulación es insuficiente.

Saber que este tipo de medicamento tenía un efecto sostenido durante varias horas permitió resolver lo que sucedía en estos pacientes con angina inestable que, producto de estos estudios tan alentadores sobre el uso de heparina de bajo peso molecular, estaban efectivamente en tratamiento con heparina de bajo peso molecular y se iban a someter a intervención (por vía subcutánea) en el laboratorio de cateterismo.

COLLECT
El estudio de COLLECT abarcó a 451 pacientes con angina inestable o infarto no Q, en el cual todos se sometieron a angiografía; de ellos, 65% se sometió a coronariografía, seguida, en la mitad de los pacientes, por angioplastía. Todos estos procedimientos se realizaron dentro de 8 horas de administrada la dosis s.c. de enoxaparina. Estos pacientes no volvieron a recibir en el laboratorio de cateterismo (para la coronariografía ni para la angioplastía) enoxaparina ni heparina no fraccionada y sólo se esperaba tener efecto anti Xa suficiente.

Este estudio no controlado nos muestra cómo es el efecto anti Xa en estos pacientes que, en su mayoría, tenían un efecto anti Xa dentro de los límites terapéuticos, es decir, alrededor de 1,0. Por otro lado, independiente casi de las horas, cuando la heparina s.c. de bajo peso molecular se había administrado dentro de menos de 4 horas, entre 4 y 8 horas, y dentro de las 8 horas, todavía tenía efecto anti Xa suficiente desde el punto de vista terapéutico.

En cuanto a los resultados en el grupo de angioplastía, evaluando la mortalidad, infarto Q, infarto no Q y hemorragias, estos son bastante aceptables cuando los comparamos con otros pacientes con este tipo de patología. Estos datos son interesantes, pero no tienen fuerza suficiente, porque no son estudios controlados, para convencer a los hemodinamistas de usar este tipo de medicamentos durante las intervenciones, por lo que se necesitan mayores datos.

SYNERGY
El estudio SYNERGY, que está en curso, tiene 8000 pacientes con angina inestable de alto riesgo que se tratan, aleatoriamente, con enoxaparina o con heparina no fraccionada, y se hacen las combinaciones con distintas dosis de clopidogrel o bloqueadores de los receptores IIb/IIIa, y se van a realizar evaluaciones de grupos un poco más sólidas que los datos que tenemos hasta aquí.

Angioplastía primaria

En cuanto a la angioplastía primaria, en el infarto con supradesnivel del segmento ST, se ha demostrado claramente la superioridad de esta técnica frente a las distintas mezclas de trombolíticos. Persisten en la actualidad limitaciones de la angioplastía primaria, que son:

• El retardo de la recanalización: desde el momento en que se toma la decisión de realizar una angioplastía hasta el punto en que se ha abierto efectivamente la arteria con el balón, transcurre un lapso variable, que tiene una latencia perjudicial para el ventrículo izquierdo.
• Además, se sabe que la angioplastía primaria tiene una alta incidencia, alrededor de 25% de no reflow, es decir, aun cuando se abra la arteria epicárdica, no se logra una mejoría sustancial de la microcirculación.

En consecuencia, frente a esta situación, se requiere disponer de terapias adicionales a la angioplastía, con el objeto de superar estas limitaciones, aumentar el número de pacientes que tengan recanalización antes de llegar al laboratorio de hemodinamia, y, por otro lado, se requiere disminuir la incidencia de no reflow.

De los estudios señalados por el Dr. Corbalán, el HART II es un estudio angiográfico que mostró que la combinación de trombolítico más enoxaparina lograba un mejor número de TIMI III a los 90 minutos que cuando se usaba sólo trombolíticos más heparina no fraccionada. Posteriormente, el ASSENT III y el AMI-SK, que son distintos estudios que han combinado trombolíticos más heparina de bajo peso molecular, han demostrado que esta combinación es muy eficaz. Estos resultados han mostrado que también en angioplastía primaria, así como en angina inestable o en infarto con trombolisis, esta combinación puede ser útil.

Desde el punto de vista clínico, en la actualidad no hay información de pacientes con angioplastía primaria tratados con enoxaparina. Estamos iniciando un estudio chileno multicéntrico, aleatorio, que evalúa el uso de enoxaparina versus heparina no fraccionada en pacientes que se someten a angioplastía primaria. Se está reuniendo 140 pacientes que ingresen al hospital con infarto de menos de 6 horas de evolución, a los que se administra aspirina e, inmediatamente de tomada la decisión de angioplastía primaria, se administra enoxaparina en dosis de 0,75 mg/kg i.v., o heparina no fraccionada en dosis de 70 UI/kg i.v., se llevan al laboratorio de cateterismo, se someten a angioplastía con balón y, posteriormente, a una segunda angiografía. Según las características del flujo, se va a completar o no el tratamiento con los bloqueadores de los receptores IIb/IIIa. Este estudio permitirá saber si la enoxaparina contribuye a la recanalización precoz de la arteria, aun antes de llegar al laboratorio de hemodinamia, y también se va a obtener información en cuanto a que si la enoxaparina pueda contribuir a disminuir el fenómeno de no reflow.

Conclusión

Los estudios preliminares demuestran que la heparina de bajo peso molecular (y fundamentalmente estos estudios están hechos con enoxaparina) puede ser una alternativa de anticoagulación durante la angioplastía primaria, por los estudios NICE.

Se obtiene niveles de anti Xa predecibles y estables; aunque no se midan, se tiene la seguridad de que en 99% de los pacientes se cuenta con una acción anti Xa perfectamente suficiente para realizar el procedimiento.

Los resultados clínicos comunicados revelan que la eficacia y seguridad, tanto en pacient0