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Cursos
Medwave 2003 Ene;3(1):e3577 doi: 10.5867/medwave.2003.01.3577
Aplicaciones de la biología molecular en el cáncer colorrectal (II)
Applications of molecular biology in colorectal cancer (II)
María Elena Vásquez Conus
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Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el Curso Teórico y Seminarios de Oncología Básica, organizado por el Centro de Oncología Preventiva de la Universidad de Chile durante los días 3 de abril y 7 de agosto de 2002.
Editor Científico: Dr. José Manuel Ojeda.


 

Tratamiento del cáncer colorrectal
La mayoría de los pacientes presentan síntomas o signos de su tumor primario en el intestino grueso y son tratados con resecciones quirúrgicas. Mientras la cirugía es potencialmente curativa, 30%-40% de los pacientes desarrollarán subsecuentemente recurrencia local o a distancia de la enfermedad dentro de los próximos 5 años (68). El cáncer colorrectal recurrente raramente es curable, y la mayoría de estos pacientes mueren por su enfermedad dentro de 2 años (68).

El tratamiento adyuvante es rutinariamente ofrecido a muchos pacientes con cáncer de colon (quimioterapia) y cáncer de recto (quimio/radiación). Fluoracilo (5-FU) es corrientemente la terapia adyuvante más ampliamente aceptada por los pacientes con tumores de intestino grueso resecados para erradicar la enfermedad micrometastásica remanente. La actividad antitumoral del 5-FU y leucovorina fue confirmada por grupos cooperativos de estudio en los años 80, tales como el Intergroup (INT-0035), el National Surgical Adyuvant Breast and Bowel Project, y el International Multicentre Pooled Análisis of Cancer Trials (IMPACT) mientras se examinaba el efecto de la terapia adyuvante sobre la sobrevida global y la sobrevida libre de enfermedad (69,70). Siguiendo a la resección potencialmente curativa de los pacientes con cáncer de colon Dukes B2 y C, fueron asignados aleatoriamente a recibir terapia basada en 5-FU o no recibir tratamiento adicional. Todos estos trabajos demostraron una reducción relativa de la mortalidad de un 33% con el uso de quimioterapia basada en 5-FU en enfermedad C de Dukes. En contraste, el rol del tratamiento adyuvante para pacientes con etapa II o Dukes B2 de carcinoma de colon está menos claro. A los 5 años, la mortalidad relacionada con la enfermedad es de aproximadamente 20%-30% para estos pacientes; de este modo la mayoría de los pacientes son curados con cirugía sola. En cuanto a las recurrencias, los estudios no han podido, a la fecha, demostrar con suficiente poder una reducción del riesgo relativo de 30% en este grupo (70). Sin embargo, resultados de estudios en los cuales se incorporó a pacientes con estadíos II y III demostraron un menor rango de recurrencia en pacientes con cáncer de colon en etapa II recibiendo terapia basada en 5-FU (69).

Adicionalmente, habría un subgrupo de pacientes en etapa II con enfermedad más agresiva quienes tienen un mayor rango de recaída, similar a la observada en pacientes con enfermedad en etapa III. En la actualidad se recomienda quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer colorrectal etapa III; aunque no es de rutina recomendarla en etapa II, se sugiere que el tratamiento debería ser acompañado en éstos por factores de riesgo anatómicos y patológicos (obstrucción intestinal, adhesión tumoral, perforación, aneuploidia). A parte del 5-FU, nuevos agentes quimioterapéuticos tienen actividad en el manejo paliativo de los pacientes con cáncer colorrectal. En particular, un estudio aleatorio reciente demostró la superioridad de CPT-11 + 5-FU sobre 5-FU solo, en un grupo de pacientes con cáncer colorrectal metastásico (71).

Con la identificación de nuevos marcadores moleculares y genéticos, sería posible identificar subgrupos de pacientes quienes podrían beneficiarse significativamente de quimioterapia adyuvante o, alternativamente, aquellos con buen pronóstico en quienes los costos de la quimioterapia y sus complicaciones deberían ser evitados. Luego de los avances en el entendimiento de las bases moleculares de la tumorogénesis colorrectal, el pronóstico y la decisión de hacer terapia adyuvante a los pacientes descansa en lo propuesto por el sistema de etapificación de Dukes en 1932, etapificación patológica tumor-nodo-metástasis (TNM) y las modificaciones de Astler-Coller del sistema de Dukes (72), el cual pone énfasis en la profundidad de la invasión tumoral y las metástasis nodales regionales.

La habilidad de los tradicionales marcadores pronósticos patológicos para identificar cuales pacientes podrían probablemente ser más o menos beneficiados con terapia adyuvante y paliativa, han ignorado los recientes avances en el entendimiento de la biología molecular del cáncer colorrectal.

Valoración del tratamiento basado en cambios moleculares

Inestabilidad microsatélite
Como se ha descrito, la deficiencia de reparación mismatch del DNA, es lo mejor entendido en el contexto de HNPCC, es la presencia de MSI-H como un fenotipo molecular en los tumores de estos pacientes. Sin embargo, el fenotipo molecular MSI-H no es restrictivo para HNPCC. En efecto, aproximadamente el 15%-20% del cáncer colorrectal esporádico parece presentarse a través de defectos somáticos en la reparación mismatch (73) (como oponiéndose a las mutaciones de reparación mismatch de líneas germinales en HNPCC).

El defecto somático molecular específico en la mayoría de los cánceres MSI-H esporádicos es la hipermetilación del promotor MLH1 silenciando al gen resultante (74). Más importante aún, la vía de deficiencia de reparación mismatch en la tumorogénesis es probablemente una vía separada y exclusiva, comparada con la vía de inestabilidad cromosomal (CIN) o microsatélite estable (MSS) que se relaciona con el restante 80% -85% (aproximadamente) del cáncer colorrectal.

Mientras el cáncer colorrectal continúa siendo observado como una sola enfermedad con respecto al tratamiento y pronóstico, esto es razonable para la hipótesis que los cánceres provienen de diferentes mecanismos mutacionales y alterando distintos blancos genéticos deberían mostrar diferentes atributos clínicos. Es así que el MSI-H ha sido observado más frecuentemente en cáncer colorrectales proximales al ángulo esplénico, con pobre diferenciación histológica, tipo celular mucinoso y con infiltración linfocítica peritumoral (63). De mayor interés ha sido mostrar que los cánceres colorrectales y posiblemente otras neoplasias que derivan de la vía del MSI-H están asociadas a una mayor sobrevida, independientemente de su estadío comparado con cánceres que se desarrollan a través de la vía MSS o CIN (63,73).

También es digno de enfatizar que las dos vías, MSI y CIN, no son sólo simples marcadores moleculares pronósticos, sino que se encuentran dentro de las primeras vías predictivas clínicamente, abarcando numerosos y diferentes blancos genéticos dentro de cada una de ellas.

MSI-H, CIN cáncer colorrectal, y quimiorrespondedores

A pesar del conocimiento sobre las diferentes vías de mutaciones y su asociación con sobrevida, no hay estudios controlados, con diseños y análisis adecuados, que permitan relacionarlas con la respuesta a la terapia adyuvante. Estudios en pacientes con tumores MSI-H recibiendo quimioterapia adyuvante, han sido un intento por evaluar la asociación de éstos con respuesta a la terapia, sin embargo, los resultados han sido contradictorios y además, un impedimento ha sido el pequeño tamaño de la muestra.

Por otro lado, el verdadero efecto de la terapia adyuvante no ha sido examinado en pacientes con tumores CIN, incluso pensando que este grupo constituye aproximadamente el 85% de los casos de cáncer de colon. Aunque las investigaciones del IMPACT establecieron la importancia de la quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon Dukes C, los resultados no tomaron en cuenta las recientes vías mutacionales identificadas principalmente en el carcinoma colorrectal. Es posible que los efectos de la quimioterapia en pacientes con tumores CIN puedan haber sido sobreestimados con la inclusión de pacientes MSI-H en el análisis, o alternativamente, el efecto de la terapia adyuvante puede ser más significativo que lo reportado si los pacientes con MSI-H son menos sensibles a la terapia adyuvante. Re-análisis de los estudios randomizados realizados y futuros estudios prospectivos incluyendo análisis de tumores MSI ayudarán a responder estas importantes preguntas.

Screening y extensión de la resección quirúrgica en grupos de alto riesgo

La demostración de 2 vías moleculares principales en el cáncer colorrectal también está provocando un importante impacto en el reconocimiento de los intervalos colonoscópicos y un más racional y agresivo acercamiento quirúrgico al cáncer colorrectal en grupos de alto riesgo.

Siguiendo a la dilucidación de las bases moleculares del HNPCC, y el aproximado 15% de cánceres colorrectales esporádicos causados por deficiencia de reparación mismatch somática, se llegó a la hipótesis que esta vía molecular resulta en una secuencia acelerada de adenoma a carcinoma. Esto ha hecho pensar en que la progresión desde pólipo adenomatoso benigno pequeño a un cáncer colorrectal invasivo requiere de al menos 10 años. Así, este concepto es generalmente verdadero pero probablemente sólo aplicable a la vía más común CIN.

En el caso de la tumorogénesis colorrectal que progresa a través de la vía MSI-H, hay ahora considerable evidencia de que la secuencia pólipo-cáncer es enormemente acelerada, posiblemente tan rápido como 6 meses a 2 años. De este modo, los intervalos colonoscópicos, los cuales usualmente son cada 3 a 6 años para la población general con pólipos, son recomendados cada 1 o 2 años para los sujetos de riesgo de familias HNPCC (75). Por razones similares, y también por el mayor parecido (likelihood) de los cánceres colorrectales metacrónicos en HNPCC, la cirugía es generalmente más aconsejable que la tradicional resección segmentaria colorrectal para pacientes HNPCC con pólipos malignos o cánceres. En la mayoría de los casos, una colectomía subtotal es la efectuada. A las mujeres de familias HNPCC también se les aconseja histerectomía profiláctica al mismo tiempo de la colectomía por cáncer, debido al alto riesgo de cáncer endometrial en este síndrome.

Futuras direcciones

Con la completación de la secuencia del genoma humano, los próximos años traerán oportunidades sin precedentes en los cánceres genéticos. Progresos en el entendimiento del rol de los genes supresores de tumor en FAP y HNPCC, e identificación de mutaciones genéticas de baja penetrancia guiarán en forma más exacta al riesgo de cáncer y al desarrollo de nuevas técnicas de screening. Quizás la más significativa contribución de la biología molecular será un acercamiento más individualizado a la terapia adyuvante y paliativa basado en la evidencia epidemiológica molecular de quimiosensibilidades diferenciales de diferentes “tipos moleculares” de cáncer colorrectal.

Nuevos “approaches” para la detección temprana, quimioprevencion, y pronóstico del cáncer colorrectal

Screening molecular
Estadísticas del año 2000, sitúan al cáncer colorrectal como el cuarto cáncer más común entre los habitantes de Estados Unidos y la segunda causa de muerte relacionada con cáncer (76). Los datos epidemiológicos, clínico-patológicos, y moleculares sostienen el concepto de que para que se desarrolle el cáncer colorrectal deben pasar años entre que los pólipos adenomatosos sean capaces de progresar hacia un carcinoma (34). Este proceso de múltiples pasos provee la oportunidad para intervenir previniendo el desarrollo y progresión de un cáncer colorrectal. Las alteraciones genético moleculares que caracterizan a los cánceres colorrectales están bien caracterizadas y pueden ser explotadas para la detección temprana, prevención, pronóstico, y tratamiento de la enfermedad establecida.

Mejores métodos de detección del cáncer colorrectal son necesarios para incrementar la precisión, seguridad y abordaje del screening. El test de sangre oculta en deposiciones es el test de screening más ampliamente utilizado. Este puede detectar cánceres en estadíos tempranos y puede reducir la mortalidad entre un 15%-33% (77). Sin embargo, muchos cánceres en estadíos tempranos son más adenomas premalignos que no sangran, no siendo detectados por este test (78). Con un rango de falsos-positivos de un 5%, la colonoscopía no necesariamente es realizada en una de cada 20 personas sometidas al screening.

Varias de las alteraciones del DNA encontradas en los cáncerees colorrectales son candidatos “blanco” para el análisis por herramientas moleculares. Existen métodos para reconocer mutaciones del DNA en pacientes con cáncer colorrectal y adenomas (66,79). DNA de células neoplásicas exfoliadas es continuamente vertido al interior del lumen intestinal, superando en extensión al derramado desde la mucosa normal.12 Los test con herramientas moleculares tienen ventajas potenciales e importantes sobre las modalidades de screening convencional. No son invasivas, no requieren de preparación intestinal y evalúan el colon y recto enteros.

Recientes estudios evaluando las alteraciones del DNA en muestras de células exfoliadas demuestran que el DNA se mantiene estable durante el tránsito y acumulación, permitiendo aplazar la evaluación (66,79). Diminutas cantidades de DNA son detectables y pueden ser amplificadas con la reacción de polimerasa en cadena (PCR).

Estudios iniciales sobre el gen K-ras como blanco, obtuvieron un pequeño número de sitios mutacionales, y demostraron que las mutaciones del K-ras en tumores eran detectables dentro de los mismos pacientes (66). Las mutaciones del K-ras son detectadas en menos del 50% de los cánceres colorrectales humanos, lo cuál limita la sensibilidad del ensayo (34).

De esta manera, los genes K-ras mutados pueden derivar también de células no neoplásicas, tales como hiperplasia pancreática y focos aberrantes en las criptas, lo que resulta en una disminución de la especificidad. Las alteraciones genéticas en el cáncer colorrectal son heterogéneas, sugiriendo que un panel de marcadores es preferible para alcanzar altos rangos de detección de alteraciones del DNA. Cada marcador genético debería ser específico para una neoplasia evitando resultados falsos-positivos. Datos de estudios piloto sugieren que el campo diagnóstico aumenta cuando los ensayos incluyen múltiples alteraciones del DNA (67).

Ahlquist y Cols (13) de la Clínica Mayo conducen un estudio piloto para evaluar el potencial de un panel de ensayos sobre múltiples blancos del DNA para discriminar pacientes con neoplasia colorrectal de aquellos sin neoplasia verificados por colonoscopía.

El panel de DNA usó puntos de mutaciones blanco en 15 puntos mutacionales de K-ras, p53, genes APC, y BAT-26 (81), altamente amplificable, de DNA no apoptósico. BAT-26 es un marcador de MSI que es detectado en 15%-20% de cánceres colorrectales humanos (82). El DNA fue aislado de muestras congeladas usando captura por hibridación secuencia-específica. El DNA analizable fue recuperado de una muestra por paciente. Las alteraciones del DNA fueron detectadas en 20 de 22 pacientes con cáncer colorrectal (sensibilidad de 91%;95% CI, 71-99%), 9 de 11 pacientes con un adenoma de 1 cm o mayor (sensibilidad de 82%; 95% CI, 48% -98%), y dos (7%) de 28 controles examinados con colonoscopía normal (especificidad de 93%, 95% CI, 76%-99%). Excluyendo K-ras del panel, la sensibilidad para detección de cánceres colorrectal no fue afectada (disminuyó a 73% para adenomas mientras la especificidad aumentó a 100%). Estos datos preliminares sugieren que el análisis molecular del DNA puede incrementar la efectividad y eficiencia del screening. Basado en estos resultados se ha planeado un estudio con un mayor número de pacientes.

Quimioprevención

Inhibición de la ciclooxigenasa por AINE(s)
La relativamente alta incidencia de cáncer colorrectal y la refractariedad en la estabilización de la enfermedad para las corrientes modalidades de tratamientos anti-neoplásico hacen de esta enfermedad un blanco ideal para la prevención. Estudios epidemiológicos han reportado una asociación inversa entre el riesgo de cáncer colorrectal y el uso de Aspirina; con algunos de estos estudios se demostró una reducción de 40%-50% en la incidencia para usuarios regulares de antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) (83,84). Numerosos estudios han mostrado que los AINEs, incluyendo aspirina, piroxicam, ibuprofeno e indometacina, son agentes quimiopreventivos efectivos en modelos de carcinogénesis de colon alterados genéticamente o inducidos por carcinógenos (85) AINEs tienen una habilidad común para inhibir a la ciclooxigenasa (COX) (también llamada prostaglandina endoperóxido sintetasa) enzima en la vía de síntesis de las prostaglandinas (PGs) y relacionada con los eicosanoides (86).

Hay 2 isoformas de COX identificadas, COX-1 que es una enzima expresada en la mayoría de los tejidos mamíferos, y la COX-2 enzima inducida por citokinas, factores de crecimiento, oncogenes y promotores de tumor. Así, la COX-2 es la que contribuye a la síntesis de PGs en los tejidos inflamados y neoplásicos. La COX-2 está expresada en los adenocarcinomas colónicos de humanos y murinos, pero está ausente en el epitelio colorrectal humano normal. Aunque los primeros AINEs inhibieron la actividad tanto de la COX-1 como de la COX-2, nuevos AINEs, tales como celecoxib (Celebra) y rofecoxib , son inhibidores selectivos de la actividad de COX-2 y han demostrado producir menos toxicidad a nivel de la mucosa gastrointestinal que los inhibidores COX no selectivos, al menos en estudios a corto plazo (87).

Los mecanismos precisos por los cuales los AINEs reducen la formación del tumor son incompletamente entendidos pero se ha visto que involucran mecanismos dependientes e independientes de la COX (86). En la líneas celulares del cáncer de colon, los efectos de los AINEs incluyen disminución de la síntesis de PG tan bien como una reducción dosis-tiempo dependiente en la proliferación celular e inducción de apoptosis (88). Estos efectos contribuyen a la actividad antineoplásica de los AINEs. Los inhibidores COX-2 suprimen el crecimiento del tumor de colon en ratones cuando derivaban de líneas celulares con expresión endógena de COX-2. Sulindac sulfona, es un metabolito del AINE sulindac, carece de inhibición de COX pero puede prevenir la carcinogénesis inducida en cánceres de colon de roedores y producir regresión de algunos adenomas en pacientes con FAP. La inhibición de COX puede también tener efectos en la angiogénesis (89) como también en la actividad de kinasas MAP y NF-kbeta.23 Evidencias recientes sugieren que el receptor de proliferación peroxisomal activado delta (PPAR delta) es un blanco para AINEs.

Ciertamente, los eicosanoides dependientes de COX-2 son ligandos naturales para los PPAR delta que activan una variedad de genes que regulan el crecimiento celular y la diferenciación.

Estudios no controlados y controlados evaluando sulindac para el tratamiento de pólipos en pacientes con FAP demostraron la efectividad de este agente en producir regresión de pólipos y prevención. Recientemente, un estudio doble ciego, placebo-controlado, demostró una reducción significativa(28%) en el número de pólipos colorrectales en 83 pacientes con FAP tratados con un inhibidor selectivo de la COX-2 celecoxib en dosis de 400mg dos veces al día (90). Sobre la base de estos resultados, la FDA recientemente aprobó celecoxib (400 mg dos veces al día) para su uso en la reducción de pólipos adenomatosos como un adjunto al cuidado usual en pacientes con FAP. Existen datos concernientes a los efectos de inhibidores no selectivos de la COX en focos aberrantes y pólipos esporádicos (91).

Próximos estudios clínicos determinarán si inhibidores selectivos de la COX-2 son efectivos como agentes quimiopreventivos en pacientes con adenoma esporádico.

Expresión de la COX-2 en cáncer colorrectal humano
El análisis de la expresión de COX-2 en cáncer colorrectal humano apoya un rol para la COX-2 en el desarrollo y progresión tumoral. La expresión de la COX-2 está generalmente ausente en el epitelio colorrectal normal pero está sobre regulada en 40% de los pólipos displásicos (por ej: adenomas) y en 80%-90% de los carcinomas (88). La COX-2 se localiza en el citoplasma de las células epiteliales neoplásicas y también ha sido detectada en células mononucleares intersticiales en algunos estudios. Karnes ycols (92) demostraron que la expresión de COX-2 está reducida en cánceres colorrectales humanos esporádicos con MSI. Sinicrope y cols.(93) encontraron que los HNPCCs caracterizados por mutaciones en líneas germinales de los genes de reparación mismatch del DNA tuvieron una reducción significativa de frecuencia y niveles de COX-2 relativos a los cánceres de colon esporádicos. También han mostrado que la COX-2 es aberrantemente metilada en 13% de los cánceres colorrectales humanos primarios y se ha visto que están asociados con silencio transcripcional del gen. La metilación de COX-2 estuvo fuertemente asociada con el fenotipo metilador isleño CpG, inversamente relacionado con mutaciones p53 y no relacionado con MSI. Por consiguiente, la reducida frecuencia de COX-2 encontrada en tumores esporádicos MSI-positiva y HNPCCs no puede ser explicada por metilaciones aberrantes.

Los cánceres colorrectales MSI-positiva y HNPCCs se caracterizan por: predominar al lado derecho, pérdida infrecuente de heterocigocidad incluyendo al cromosoma 17 (ubicación del gen p53) y diploidía (63). Estos factores y la reducida COX-2 en cánceres colorrectales MSI-positivas pueden contribuir potencialmente a los mejores resultados clínicos reportados para estos tumores (63,94) y para HNPCCs (75). Sheehan y cols. examinaron la relación de la expresión COX-2 a las etapas de Dukes y sobrevida en 76 pacientes con cáncer colorrectal. El porcentaje de células tumorales COX-2 positivas estuvo asociado significativamente con etapas de Dukes más avanzadas y con mayor tamaño tumoral. En tumores primarios con ganglios linfáticos comprometidos, se observó reducción de la sobrevida en los tumores con sobreexpresión de COX-2, aunque el tamaño de la muestra fue pequeño y se necesita confirmar estos resultados con estudios prospectivos más grandes. Así, la importancia de la expresión de COX-2 en adenomas colorrectales como un predictor de la subsiguiente progresión a carcinoma, así como la respuesta a inhibidores de la COX-2, permanece desconocida.

Combinación de inhibidores de COX-2 con radiación y/o quimioterapia
Los CA colorrectales producen un exceso de PGs por la mucosa, producción que es mediada por COX. Las PGs pueden estimular el crecimiento tumoral y pueden proteger contra el daño inducido por agentes citotóxicos y radiación. Para probar la hipótesis que la inhibición de la producción de PG por inhibidores de la COX-2 podría aumentar la respuesta tumoral a la radioterapia, Kishi y cols. demostraron que un inhibidor selectivo de la COX-2 (SC-‘236) acrecentaba significativamente el efecto de la radiación gamma retrasando el crecimiento tumoral en un modelo de sarcoma murino. La adición de SC-‘236 redujo significativamente la dosis de radiación requerida para los efectos en un rango de cura de 50% sin incrementar la toxicidad tisular normal. Ninguno de los efectos vistos en la radiación indujo apoptosis, la angiogénesis fue inhibida por esta droga, como se mostró en este estudio y en otros (95), incluyendo un reporte en líneas celulares de carcinoma de colon (89). Estos estudios indican que un inhibidor de COX-2 puede actuar como radiosensibilizador in vivo y sugiere que estas drogas pueden ser beneficiosas en el tratamiento del cáncer colorrectal y de otras neoplasias.

Los AINEs inhiben la proliferación celular e inducen apoptosis en cultivos de líneas celulares de carcinoma de colon y estos efectos pueden ser independientes de la inhibición de la COX-2 (96).

Estudios que han intentado determinar el efecto de la sobreexpresión de la COX-2 en la sensibilidad a los AINEs y a las drogas anticancerosas, sugieren que ésta puede contribuir a la resistencia intrínseca a las drogas en el cáncer colorrectal. Experimentos futuros determinarán si el tratamiento con un inhibidor de la COX-2 puede restaurar la susceptibilidad apoptósica a las drogas anticancerosas en estas células. Datos limitados sugieren que los efectos de los AINEs pueden depender del tipo celular tumoral y de la droga antineoplásica utilizada. Piazza y cols. trataron células cancerosas de colon HT-29 con sulindac y 5-FU, sin observar efecto apoptósico aditivo.

Estudios clínicos diseñados para determinar si un inhibidor de la COX-2, en combinación con quimioterapia o radiación, puede incrementar los rangos de respuesta y mejorar los resultados de los pacientes, están en progreso. Conscientes de la toxicidad, los inhibidores selectivos de la COX-2 son menos ulcerogénicos y no inhiben la agregación plaquetaria (87). Un estudio está evaluando 5-FU/leucovorina + irinotecan con o sin celecoxib para cáncer colorrectal metastásico no tratado (C. Blanke, MD,). Otro estudio está evaluando celecoxib y radiación en cáncer pancreático localmente avanzado (M.D. Anderson Cancer Center) . Mientras estos estudios intentan darnos los primeros datos acerca de la eficacia de un inhibidor de la COX-2 en combinación con quimioterapia citotóxica o radiación, mucho queda por aprender sobre cómo optimizar el uso de AINEs para el tratamiento del cáncer establecido.

Marcadores pronósticos potenciales

Expresión de Bcl-2 e índices de apoptosis
El crecimiento tumoral está gobernado por los índices de proliferación celular y apoptosis. El protooncogen Bcl-2, una proteina de 25 kd, previene la apoptosis o muerte celular programada (97). Se ha demostrado (98) que la proteína antiapoptótica Bcl-2 está sobreexpresada en cánceres colorrectales humanos y está asociada a un incremento en la sobrevida. En una serie de 154 pacientes con cáncer de colon etapa B de Dukes resecados pero no tratados adecuadamente se encontró expresión de Bcl-2 en un 20% de las células tumorales asociándose con una mejor sobrevida global (p=0,04) (98). Las proteínas Bcl-2 estuvieron sobreexpresadas en 53% de los tumores; el seguimiento promedio de los pacientes fue de 8,8 años. Cuando los datos fueron estratificados al tamaño tumoral, el impacto de Bcl-2 en el pronóstico fue más fuerte en los cánceres de colon proximal (proximal al ángulo esplénico). También se midió la apoptosis y el índice mitótico, usando criterios morfológicos, en muestras archivadas. El índice mitótico fue la variable pronóstica más fuerte y se relacionó inversamente con los resultados de los pacientes. El índice apoptósico sólo fue pronóstico en los cánceres de colon del lado izquierdo (98).

Específicamente, los tumores de colon del lado izquierdo con bajo índice apoptósico tuvieron peor sobrevida y tales tumores fueron más a menudo hiperproliferativos, aneuploides, y con sobreexpresión de p53. Después de ajustar por otras variables, un incremento en el índice mitótico predijo sobrevida global más corta. La expresión de Bcl-2 se asoció con sobrevida global más favorable. En cánceres proximales, la expresión de Bcl-2 fue el predictor de sobrevida global más importante. Esta relación, vista como paradójica, dio a conocer la función de Bcl-2 como un inhibidor de la apoptosis. Aunque no se encontró una relación recíproca de Bcl-2 e índice apoptósico o p53 (99), tal relación ha sido reportada en cáncer colorrectal. Bcl-2 puede diferir la entrada al ciclo celular y ejercer un efecto antiproliferativo.

Una relación inversa entre Bcl-2 e índice mitótico se observó en cáncer de colon del lado izquierdo. Biden y cols comunicaron que la expresión de Bcl-2 está reducida en cáncer colorrectales MSI-positivos versus estabilidad microsatélite esporádica, sugiriendo que los mejores resultados de cánceres Bcl-2 positivos no se deben a la presencia de MSI. El análisis de la serie de 154 tumores (98) para MSI y expresión de proteínas reparadoras mismatch DNA (h MLH1 y h MSH2), muestra que los genes Bcl-2 y DCC están localizados en el cromosoma 18, y la expresión de sus productos proteicos confiere un mejor resultado. Si se valida un estudio prospectivo grande, Bcl-2 y el índice mitótico podrían jugar un rol en la selección de pacientes para terapia adyuvante. Se esperan estudios dirigidos a evaluar el rol de Bcl-2 en predecir la respuesta del cáncer colorrectal a las drogas anticancerosas.

HNPCCs se caracterizan por mutaciones en líneas germinales de genes reparadores mismatch DNA que resultan en MSI y comienzo temprano del cáncer colorrectal. Los blancos (targets) de MSI incluyen regiones codificadoras de genes reguladores de apoptosis. En un estudio se examinaron HNPCCs (n=23) con mutaciones conocidas h MLH1 o Hmsh2, encontrándose que los índices apoptósicos estaban significativamente aumentados en HNPCCs comparados con los cánceres de colon esporádicos (p=0,008) (100). Los índices mitóticos fueron similares en HNPCCs y esporádicos (p no significativo), y los rangos de proliferación celular (índice mitótico, índice proliferativo, fase S) no se correlacionaron con la extensión de la apoptosis. Incremento en los rangos de apoptosis pero no de mitosis en HNPCCs en relación a los esporádicos, puede contribuir al aumento en los rangos de sobrevida observado para estos pacientes.

Expresión de c-erbB-2
El oncogen c-erbB-2 es una proteina transmembrana de 185 kd, p185, la cual exhibe actividad tirosin-kinasa. p185 es un receptor de factor de crecimiento que, aunque homologable, es diferente al receptor de factor de crecimiento epidermal. La sobreexpresión y amplificación de c-erbB-2 en cánceres de mama humanos predijo resistencia a la quimioterapia y peor pronóstico. Sinicrope FA y cols. (101) determinaron la frecuencia de expresión de c-erbB-2 y amplificación de gen en carcinoma colorrectal. Se analizaron 102 cánceres primarios (20 tumores Dukes A, 21 Dukes B, 22 Dukes C, y 39 Dukes D) para c-erbB-2 (por medio de anticuerpos monoclonales anti c-erbB-2) y se examinó la amplificación de gen usando hibridación fluorescente in situ. De los 39 tumores primarios Dukes D, 18 casos tuvieron metástasis hepáticas disponibles para analizar. El tipo de marcaje se categorizó como membranoso o citoplasmático, y la intensidad fue graduada de 0 a 3+. Un pattern de marcación membranoso fue detectado en 8 casos y todos tuvieron intensa (3+) inmunorreactividad. La amplificación de c-erbB-2 fue detectada en 75% de estos casos. En 84 de 98 tumores, no membranosos, el marcaje citoplasmático fue identificado (22 tuvieron grado 1+, 53 tuvieron 2+, y 9 tuvieron3+); 5 casos fueron negativos. En relación a las metástasis del tumor primario, un aumento en la intensidad de expresión c-erbB-2 citoplasmática se encontró en ocho (44,4%) de los 18 casos. En tres (16,6%) de los 18 casos se observó una disminución en la intensidad del marcaje y siete casos (38%) no fueron categorizados. En un subgrupo, el marcaje citoplasmático no fue asociado con amplificación. C-erbB-2 fue independiente del estadío tumoral. Todos los casos membranosos tuvieron moderada diferenciación; los casos negativos tuvieron pobre y moderada diferenciación. Estos resultados indican que los marcajes membranosos y la amplificación de c-erbB-2 son eventos infrecuentes en los cáncer colorrectales. C-erbB-2 es frecuentemente expresada en el citoplasma, no estuvo asociada con amplificación y no estuvo sobrerregulada en las metástasis relacionadas al tumor primario. El análisis de la relación entre c-erbB-2 y sobrevida está en progreso.

En conclusión, estrategias que usan avances en biología molecular están siendo estudiadas activamente para detección temprana, prevención, pronóstico y tratamiento de la enfermedad establecida. La COX-2 juega un importante rol en la tumorogénesis colorrectal, e inhibidores de esta enzima han demostrado eficacia como agentes quimiopreventivos en pacientes con FAP. Sin embargo, el rol de los AINEs en la prevención de adenomas esporádicos no está establecido y será dirigido en próximos estudios. La habilidad de los AINEs para regresar pólipos neoplásicos existentes en pacientes con FAP ha estimulado el interés en combinar estos agentes con drogas anticancerosas en el tratamiento de la enfermedad establecida. Las evidencias sugieren que la inducción de apoptosis por AINEs y los efectos potenciales en la angiogénesis pueden contribuir a sus efectos antitumorales.

Datos recientes datos en un modelo de sarcoma murino han mostrado que los inhibidores de la COX-2 pueden aumentar la respuesta a la radiación y pueden así servir como radiosensibilizadores. Se necesita dirigir estudios en esta línea, así como también realizar líneas de investigación para identificar los targets moleculares de los AINEs , lo que puede llevar al desarrollo de una nueva clase de antineoplásicos.

El avance en la biología molecular del cáncer colorrectal ha identificado y continuará identificando blancos génicos que puedan ser explotados con intención diagnóstica y terapéutica. Se ha visto que recientes marcadores moleculares influyen en el comportamiento clínico de cánceres colorrectales incluyendo MSI y expresión de c-erbB-2.

Los efectos de estas alteraciones genéticas en el pronóstico de cánceres no tratados han sido reportados, esperándose evaluaciones prospectivas. De este modo, la influencia de estos marcadores en la respuesta a la quimioterapia y radiación aguarda por nuevos estudios y tiene el potencial de tener un impacto en la práctica clínica corriente.

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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el Curso Teórico y Seminarios de Oncología Básica, organizado por el Centro de Oncología Preventiva de la Universidad de Chile durante los días 3 de abril y 7 de agosto de 2002.
Editor Científico: Dr. José Manuel Ojeda.

Expositora: María Elena Vásquez Conus[1]

Filiación:
[1] Hospital Clínico Universidad de Chile, Santiago, Chile

Citación: Vásquez ME. Applications of molecular biology in colorectal cancer (II). Medwave 2003 Ene;3(1):e3577 doi: 10.5867/medwave.2003.01.3577

Fecha de publicación: 1/1/2003

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