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Medwave 2002 Jun;2(5):e3612 doi: 10.5867/medwave.2002.05.3612
Consumo de alcohol y enfermedad de Alzheimer
Alcohol consumption and Alzheimer's disease
Jean Marc Orgogozo
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Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el Simposio Internacional "Dietas Mediterráneas", realizado los días 26 y 27 de octubre de 2001.
Organizan: Proyecto Ciencia, Vino y Salud, Programa Bases Moleculares de las Enfermedades Crónicas, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile. Editor Científico: Dr. Federico Leighton.


 

El alcohol es tóxico para el sistema nervioso por varios mecanismos. La toxicidad directa es rara y la mayoría de las veces se produce por deficiencias vitamínicas asociadas de B1, B6 y B12. También se puede producir un síndrome de deprivación por suspensión brusca del consumo, con delirium tremens y epilepsia. Es decir, el alcohol es un irritante del cerebro.

A medida que se iba acumulando la evidencia de que el consumo de alcohol, sobre todo de vino, se asocia a una menor incidencia de enfermedades cardiovasculares y a una menor mortalidad total, fue surgiendo la inquietud por saber si este beneficio también se extendía al deterioro mental de los adultos mayores. Para responder a esta interrogante analizamos la relación entre el consumo de alcohol y la cognición, en bebedores sociales mayores que, si bien suelen beber moderadamente, a veces lo hacen en exceso, y constituyen un buen modelo para estudiar los efectos de la ingesta alcohólica crónica sobre la cognición.

Antecedentes

En una serie de artículos publicados a fines de los 80, en revistas especializadas en alcoholismo, salud pública y epidemiología, se concluyó que aparentemente no había asociación, o sólo había una asociación débil, entre el consumo de alcohol y el deterioro cognitivo. Incluso parecía que no tenía ningún efecto, ni bueno ni malo (1, 2, 3, 4, 5).

Christian, en los Estados Unidos, realizó en 1995 un interesante estudio retrospectivo en pares de mellizos, veteranos de la segunda guerra mundial. Abarcó 20 años (1970 a 1990) y reunió a casi 5.000 mellizos que se sometieron a pruebas de habilidad y razonamiento simple, cuyos resultados se confrontaron con el hábito de beber. Curiosamente, se encontró un aumento del puntaje en las pruebas, dependiente de la dosis entre 1 y 16 vasos por semana, o dos vasos de vino diarios. El estudio demostró que un consumo moderado de alcohol no se asociaba a un deterioro neurológico sino que, al contrario, era protector. Fue la primera observación de este tipo (6).

En otro estudio, realizado en Australia, una cohorte de 209 veteranos que se sometió a un screening de consumo de alcohol en 1982, fue objeto de evaluación, en 1991, con pruebas cognitivas y TAC, para ver el grado de deterioro cognitivo y de atrofia cerebral en relación con el nivel de consumo de alcohol en general (no de vino en particular). No se encontró déficit cognitivo ni se detectó atrofia cortical ni cerebelosa con ningún nivel de consumo de alcohol, ni siquiera en niveles considerados peligrosos o dañinos (7).

En algunas personas esto puede estar sesgado, si bebían mucho y ya tenían problemas de alcoholismo, y constituían lo que se llama una muestra selectiva, pero, en todo caso, fue muy interesante darse cuenta de que ninguno de estos estudios concluyó que el consumo moderado, o incluso elevado, estuviera relacionado con un deterioro cognitivo, al contrario del pensamiento común.

La demencia debida al alcoholismo, denominada esclerosis laminar de Morrel, es una enfermedad muy rara, en la que se produce una necrosis de la subcapa de la corteza que siempre se relaciona con una necrosis del cuerpo calloso. Se ha descrito con algunos vinos italianos y franceses, y también con el whisky. Es una toxicidad aguda del alcohol que lleva a una demencia alcohólica a largo plazo, pero es muy poco común.

También, se realizaron varios estudios que comparaban bebedores y no bebedores. Uno de los primeros fue el estudio PAQUID, que realizó nuestro grupo en Burdeos y que se publicó en 1993. Era un estudio transversal controlado, para analizar la correlación entre la ingesta de alcohol, de vino en este caso, y deterioro cognitivo definido como un MMSE menor de 24. Se encontró una proporción menor de MMSE < 24 con la ingesta de tres a cuatro vasos de vino al día, que no es poco, incluso es más de lo recomendado, lo que llamó mucho la atención (8).

El mismo año, Herbert y su grupo publicaron un trabajo en el que encontraron una asociación positiva entre la ingesta de alcohol y la cognición, pero esto no se confirmó con seguimiento de cohorte como en nuestro caso (9).

Tres años después, se publicó en Rotterdam el estudio Zutphen, que también encontró una proporción menor de deterioro cognitivo, definido como un MMSE < 26, con la ingesta de una a dos copas al día. Esto no estaba restringido a vino, porque allí también se bebe cerveza y gin, mientras que en Burdeos no se ingiere cerveza ni otros alcoholes, sino sólo vino (10).

En el estudio PAQUID, que consideró malo un MMSE < 24 en mayores de 65 años, con una edad media de la cohorte de 75, se concluyó que un cuarto de los que no bebían tenían un MMSE bajo y con una o dos copas fue prácticamente lo mismo; en cambio, los que ingerían tres a cuatro copas tenían una proporción mucho menor. Había una diferencia absoluta con la primera categoría, con una relación de probabilidad de 0,6; es decir, había una reducción de 40%. En las 110 personas que consumían más de cinco copas, la reducción fue menor de 10% y, por tanto, no tuvo importancia (Tabla I).

Con esto se planteó que podría haber un nivel de ingesta segura y a la vez beneficiosa para los adultos mayores, pero hacían falta más estudios antes de empezar a recomendar la ingesta de alcohol, por el riesgo de enfermedades cardiovasculares frecuentes en ese grupo etario.

En el estudio Zutphen del adulto mayor, “Smoking, Drinking and Thinking” se concluyó que fumar es malo y que beber puede ser bueno. Los resultados fueron muy parecidos a los del otro estudio comentado, a pesar de que se consideró un umbral diferente (26 versus 24), por lo que la proporción bajo ese umbral era más grande. Sin embargo, el número se redujo con la ingesta de menos de una copa al día, se redujo más con la ingesta de una a dos, y más aún con una ingesta mayor de tres copas (Tabla II).

Estos resultados son muy comparables a los nuestros y constituyen la primera confirmación de nuestros hallazgos con un método similar. Los autores de este trabajo citaron el nuestro en su publicación, a pesar de que había salido tres años antes y en una revista diferente.

Al revisar en la literatura los trabajos y revisiones sobre alcohol y demencia, se puede ver que en la mayor parte de ellos no se ha encontrado una asociación. En la literatura epidemiológica prospectiva hay sólo dos trabajos que describen efectos perjudiciales: uno de Herbert, en que había un poco más de demencia y Alzheimer en los que no bebían, pero la diferencia no era significativa (11), y un estudio sueco realizado por la Dra. Fratiglioni, que encontró más enfermedad de Alzheimer en los bebedores, pero tenía el problema de que era un estudio abierto, sin definición de lo que era ingesta moderada o mayor, y se sabe que en Escandinavia se consumen bebidas alcohólicas que no son muy sanas, sino más fuertes, además de cerveza, situación muy distinta de la de la cuenca mediterránea (12).

En cambio, hay dos estudios que encontraron un efecto protector: el de Ferini-Strambi (13), en los Estados Unidos, con diseño de caso control y cuyo resultado no fue importante, y nuestro estudio prospectivo de cohorte, que fue el primero en mostrar algo más sustantivo y que reunió a más de 4.000 personas mayores (14). A continuación se presentarán estos resultados.

Consumo de vino y demencia en el adulto mayor

Se analizó la relación entre el consumo de vino al inicio del estudio, que fue en los años 98 y 99, y el número de casos nuevos de demencia detectados en los tres primeros años de seguimiento. No eran casos en el momento de la observación, como ocurre en el estudio de caso control, que tiene un sesgo muy pesado por la mortalidad selectiva y por lo que nosotros llamamos la causa reversa, que significa que las personas que no beben pueden estar enfermas al inicio del estudio y evitan el alcohol por la misma enfermedad.

No conviene comparar a personas que no beben con otras que sí beben, porque en las primeras hay una mezcla de quienes nunca han bebido con quienes dejaron de beber porque empezaron a tener síntomas de alguna enfermedad, como la demencia. Al cabo de tres años, este sesgo es menor. Nosotros confirmamos estos resultados con un seguimiento a cinco y ocho años, y los resultados fueron los mismos. Hay que recordar que los estudios con seguimiento prospectivo se acercan mucho más a la verdad que cualquier otro método.

En la población estudiada, 41% no bebían, a diferencia de Francia, donde son menos de 20%. Sin embargo, la mitad de las personas dejan de beber cuando llegan a esta edad, incluso en Francia e incluso en la zona de Burdeos, a pesar del estupendo vino que tienen. Esto sucede por dos motivos: el primero es económico, porque el vino es caro, incluso en Francia, y los jubilados disponen de menos dinero. El segundo motivo es médico: muchas personas y sus médicos creen que, pasados los 65-70 años, el vino es peligroso y se debe evitar su ingesta. Por ejemplo, la persona más longeva fue una mujer francesa que murió hace dos años, a los 122 años de edad. Jean Carmine fumó un cigarrillo todos los días hasta los 80 años y a esa edad el médico le indicó que dejara de fumar, cosa que ella hizo; al superar los 105 años aún tomaba su oporto al acostarse, pero el médico le dijo que ya estaba muy anciana para eso. Murió 15 años después, seguramente por deprivación del oporto.

Este prejuicio hacia los mayores es uno de los motivos que impulsaron este estudio, para determinar si se justifica indicar a los adultos mayores que dejen de beber sólo porque son viejos. Desgraciadamente, llegamos muy tarde para muchos de ellos, porque, en 41% de los casos, ya no bebían.

Para analizar los resultados se usó un modelo de regresión logística ajustado por edad, sexo, escolaridad y profesión, y con un segundo ajuste según la MMS basal, ya que si al inicio hay una baja función intelectual, podría deberse también a antecedentes de alcoholismo, y se quería detectar el efecto real. En el estudio se definió, como ingesta leve, una a dos copas al día, con lo cual no hubo cambios en las relaciones de probabilidad. Hubo algún grado de reducción después del ajuste, con 20% menos de Enfermedad de Alzheimer y de demencia, pero esto no fue de importancia.

En el caso de los bebedores moderados, definidos como los que consumen tres a cuatro copas al día, hubo una reducción de 82% en la incidencia de demencia con estos intervalos de confianza. Para los bebedores excesivos se detectó un efecto mínimo (Tabla III).

Actualmente, se han publicado más de 40 estudios prospectivos que analizaron el efecto del alcohol en la salud y encontraron un aumento de tres a cuatro años en la expectativa de vida. Nosotros encontramos exactamente lo mismo: el consumo leve no influye en el Alzheimer, hay una disminución de 35% con el consumo moderado y hay un ligero aumento de la mortalidad con la ingesta excesiva. Esto demuestra que nuestros resultados en bebedores moderados no se deben a una excesiva mortalidad de este grupo, ya que su mortalidad es incluso menor que la que el de los no bebedores (Tabla IV).

Posteriormente, se continuó el seguimiento hasta los 5 años, momento en el cual se hizo otro análisis estadístico de regresión logística con los 2.084 individuos que aún seguían en el estudio, 12% de los cuales nunca habían bebido, 15% habían dejado de beber y 73% eran bebedores actuales, lo que corresponde a la mayoría de las personas. Un porcentaje muy pequeño era desconocido (Tabla V). Con respecto al nivel de consumo, 33,5% eran bebedores moderados (2 a 4 vasos/día) (Tabla VI).

Hubo 139 casos de Alzheimer en los cinco años y, al analizar el riesgo relativo de distintos parámetros, como el sexo, la colegiatura o la educación, se encontró que sólo la ingesta moderada de alcohol se relacionaba en forma significativa con una menor incidencia de demencia (Tabla VII).

Por último, en el seguimiento a uno, tres y cinco años con este método, se encontró que las personas que beben moderadamente, tres a cuatro unidades al día, tienen un riesgo menor de demencia y de Alzheimer que aquellas personas que no beben (Tablas VIII y IX).

Demencia e ingesta de vino: mecanismos protectores

Ante todo hay que considerar que se puede tratar de un sesgo, pero es poco probable, porque es difícil que un factor cuya existencia no conocemos pueda tener influencia tanto en los hábitos de beber como en la demencia.

Una posibilidad de sesgo es el estilo de vida. Es fácil plantear esta posibilidad cuando se comparan países con distintos estilos de vida, por ejemplo Escandinavia y Grecia, que tienen distinto clima, sociabilidad y dieta, que en conjunto pueden ser la causa de las diferencias y no el hábito de beber vino. Sin embargo, en el área de Bordeaux las personas tienen el mismo tipo de vida, sólo que unos beben y otros no, así que es muy difícil que las diferencias observadas se deban a otro factor diferente al hábito de beber.

Una vez que se acepta que es el vino lo que protege al cerebro de la demencia, hay que buscar el componente causante de este efecto. Se podría pensar en el agua, que es el componente más importante del vino, pero es poco probable, porque los no bebedores beben incluso más agua que los bebedores. Es sólo para dar un ejemplo especulativo.

El alcohol es un buen candidato, porque tiene muchos efectos biológicos, por ejemplo cambia la disponibilidad de los receptores, ocasiona varios efectos en hormonas como los estrógenos; también modifica la expresión de los receptores del ácido retinoico. Todas estas hipótesis están en estudio.

Un posible mecanismo es que actúe a través de una propiedad específica del vino, la inhibición de la peroxidación por los taninos. Esta es una hipótesis muy importante que vale la pena estudiar, porque la demencia en los adultos mayores se asocia a la peroxidación y a los radicales libres, como también la patología vascular (15).

La otra posibilidad es el aumento de la ApoE en el plasma, por efecto del alcohol. Esto podría contribuir a la protección contra enfermedades cardiovasculares y contra la enfermedad de Alzheimer, que está fuertemente influenciada por el genotipo ApoE4, el único factor genético que se conoce en esta enfermedad (16).

Finalmente, la escuela de Rotterdam plantea que el beneficio se debe al efecto sobre los factores de riesgo cardiovascular. Es una teoría unificada: el vino sería bueno para el corazón, las arterias y el cerebro, sobre todo en los adultos mayores (17). Sin embargo, aunque la enfermedad de Alzheimer tiene componentes vasculares importantes, tiene también elementos no vasculares y, por otra parte, la demencia es de causa vascular en sólo un 15 a 20% de los casos.

Evidencia
Hay un artículo muy interesante, publicado hace dos años por Obisesan, sobre la degeneración macular en el adulto mayor. Esta enfermedad está influenciada por la liberación de radicales libres, especialmente por exposición solar excesiva, y su causa sería una agresión repetida sobre la retina por efecto del sol. Fue un estudio de tipo caso-control que abarcó a 3.072 sujetos sanos de 45 a 74 años de edad; se observaron 184 casos de degeneración macular (6%). Esta enfermedad es muy discapacitante, porque se pierde la visión central, y las personas afectadas quedan muy mal.

Al evaluar la relación entre la aparición de la enfermedad y el consumo de alcohol se comparó además vino solo, vino más cerveza y vino más licor. Se encontró una reducción similar (34%) de la incidencia de degeneración macular con el consumo moderado de vino, solo o con cerveza, y una reducción menor con licor, como si éste no fuera protector, sino más bien un factor negativo. Después del ajuste, sólo el vino fue protector, de modo que el efecto parece ser específico del vino y podría estar asociado a la agregación plaquetaria o a los efectos antioxidantes de los polifenoles, que son los candidatos más probables.

Están en curso varios estudios en cultivos para demostrar qué polifenol del vino tiene un efecto protector a nivel nanomolecular específico, a concentraciones que muy probablemente se pueden lograr en el cerebro. Será muy interesante ver estos resultados.

El efecto sobre enfermedad vascular y atrofia se ha evaluado en varios estudios de casos y controles, los que no muestran efectos con el consumo moderado, aunque de hecho la literatura de la patología dice que a las personas que beben mucho se les atrofia el cerebro.

Al observar un cerebro normal y uno con Alzheimer, se puede ver que en la enfermedad los surcos están aumentados y las circunvalaciones están atrofiadas, especialmente en el lóbulo temporal (Figura 1).

La resonancia nuclear magnética (RNM) con contraste muestra el cerebro del mismo sujeto un año después y permite ver todo lo que ha perdido el cerebro en cuanto a estructura en ese lapso, lo que no ocurre nunca en los individuos normales (Figura 2).

En un estudio publicado recientemente en Stroke (19) se correlacionó el consumo de alcohol con los hallazgos subclínicos dados por la imagenología (RNM) del cerebro efectuada para detectar lesiones vasculares en adultos mayores. Los hallazgos concordaron con todo lo que se conoce sobre enfermedad vascular y alcohol: las cifras de infarto disminuyeron en forma proporcional a la ingesta.

La medición de la densidad de la sustancia blanca encefálica, relacionada con el número de infartos, demostró que sólo en el caso de consumos muy elevados disminuía la cantidad de sustancia blanca cerebral, y que los signos de atrofia cerebral estaban directamente relacionados con la cantidad de trago, e incluso a niveles bajos había algún tipo de atrofia en proporción a la ingesta de alcohol (Figura 3).

Esto no significa que el alcohol mate las células, ya que la mayor parte del volumen encefálico, en los adultos mayores, se debe al contenido de agua, de modo que lo más probable es que la disminución de volumen se deba a un movimiento de agua hacia afuera del parénquima. Por otra parte, la carga de lesiones isquémicas disminuye constantemente el volumen, y esto podría ser causa de a lo menos una parte de nuestras observaciones en demencia.

Al evaluar la relación entre ingesta de vino y demencia hay que tener presente la posibilidad de sesgos y factores de confusión. En primer lugar, hay que considerar la posible presencia de mortalidad selectiva en sujetos de riesgo, fenómeno denominado “censura a izquierda”, que sería la explicación de la aparente protección contra el Alzheimer que se describió para el tabaco y que posteriormente se demostró que no era tal, ya que en las cohortes prospectivas se demostró que el tabaquismo aumentaba hasta en 50% el riesgo de demencia.

En este caso, el supuesto efecto protector se debía a una mortalidad selectiva causada por el tabaquismo en trabajadores manuales que fumaban mucho y comían mal, de manera que se morían antes de los 65 años. Ellos tenían mayor riesgo de demencia, pero, como se morían antes por el cigarrillo, no quedaban representados en edades más avanzadas. En eso consiste la censura a izquierda: no es que el cigarrillo proteja de la demencia, sino que mata a las personas antes de que ésta se produzca.

Otra fuente de error está en el fenómeno conocido como “causalidad reversa”, que se da cuando un grupo de individuos abandona el hábito de beber en una etapa preclínica. En este caso, lo dicho se debe a que los individuos con Alzheimer pierden el interés y la capacidad de degustar y de oler, son menos activos y tienen menos contacto social, y por lo tanto reducen el consumo de alcohol. Por eso se analizaron los resultados a uno, tres y cinco años, y ahora ya hay datos a ocho años. La patología del Alzheimer se produce diez años antes que los síntomas y los síntomas más sutiles anteceden tres años al diagnóstico.

Otra posibilidad es que haya muertes selectivas y pérdidas en el seguimiento, que ocurrirían si los bebedores tuvieran mayor probabilidad de morir o de no asistir a los controles. Esto se llama “censura a derecha” y su presencia se verificó con el estudio de mortalidad, que demostró que los que tienen ingesta moderada no mueren en mayor número que los no bebedores, sino que, por el contrario, mueren en número significativamente menor. Esta no es una explicación de nuestros hallazgos, por el contrario.

Hay que recordar que en otro estudio, realizado por médicos británicos, se vio que después de los 65 años quienes tienen riesgo de enfermedad o de muerte por el alcohol ya están muertos, por lo tanto una persona de 70 años que tiene una ingesta moderada de alcohol ya no corre ningún riesgo por este hábito. Esta es una buena razón para dejar tranquilos a los ancianos y no cometer el mismo error que con la señora que vivió 122 años y a quien se le prohibió su vasito de oporto a los 105.

Conclusiones

Hay evidencia estadísticamente convincente de que el riesgo de Alzheimer es menor en los bebedores moderados, definidos como los que beben hasta tres a cuatro copas por día, que es el límite superior recomendado para los mayores.

Esto vale para todas las demencias, tanto las vasculares como la enfermedad de Alzheimer, que no es vascular.

Este efecto no se explica por factores de confusión ni por el nivel intelectual al inicio del estudio, ni es probable que se deba a causalidad reversa, es decir, a que los pacientes hayan cesado de beber por estar enfermos, ni está sesgado por la mortalidad selectiva, como ya se explicó.

En este momento no se ha encontrado un efecto estimulador sobre la cognición. En Burdeos se hizo recientemente un estudio en ratones, en el que se encontró que una ingesta moderada de alcohol en los individuos mayores ayuda a preservar la memoria, pero esto está fuera del ámbito del Alzheimer.

No hay razones médicas para abandonar el hábito de beber en forma moderada, en edades avanzadas, y más bien hay un posible efecto protector con la ingesta de tres a cuatro copas al día, a lo que se añaden los beneficios sobre el riesgo cardiovascular y la mortalidad.

La incidencia de neoconsumo es muy baja (5%) y el efecto protector probablemente se verá a largo plazo. Por esa razón, tampoco hay que indicar que se inicie el consumo de vino o alcohol en edades avanzadas, si el sujeto nunca antes había bebido, ya que no se sabe cuáles son los beneficios o los riesgos de empezar a beber a edades tan avanzadas. Algunos sujetos, por lo demás, tienen razones morales para no beber y no hay que indicarlo en forma obligatoria.

El mensaje principal es que si a alguien le gusta beber y ya es mayor, puede seguir haciéndolo, pero siempre con moderación. No hay ninguna razón para obligar a los adultos mayores a dejar de beber, porque es uno de los placeres de las etapas avanzadas de la vida, y aunque aún no se ha podido demostrar, con datos observados, que sea protector, tampoco hay una demostración fehaciente de que sea dañino.

Todos los beneficios descritos para las dietas mediterráneas, que incluyen el consumo moderado de vino, son extensivos a las edades más avanzadas, e incluso el vino podría ayudar a prevenir la demencia.

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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el Simposio Internacional "Dietas Mediterráneas", realizado los días 26 y 27 de octubre de 2001.
Organizan: Proyecto Ciencia, Vino y Salud, Programa Bases Moleculares de las Enfermedades Crónicas, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile. Editor Científico: Dr. Federico Leighton.

Expositor: Jean Marc Orgogozo[1]

Filiación:
[1] Université de Bordeaux, Burdeos, Francia

Citación: Orgogozo JM. Alcohol consumption and Alzheimer's disease. Medwave 2002 Jun;2(5):e3612 doi: 10.5867/medwave.2002.05.3612

Fecha de publicación: 1/6/2002

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