Introducción

El daño hepático secundario a alimentación parenteral (AP) se considera como un fenómeno iatrogénico, ya que ocurre como consecuencia de un acto médico cuyo objetivo primario es promover la salud del paciente, pero puede tener efectos adversos. La patogenia del daño hepático secundario a alimentación parenteral no se conoce completamente, pero se sabe que su origen es multifactorial y que existe superposición de eventos causales; por esto, no existen medidas de prevención cien por ciento eficaces ni guías clínicas con base en evidencias tipo 1 sobre el tratamiento más indicado. Se ha relacionado con cinco factores potencialmente patogénicos:

• Pérdida del estímulo gastrointestinal para la secreción biliar.
• Pérdida del estímulo gastrointestinal para la motilidad vesicular. En general la AP se usa en niños que están con su vía intestinal no disponible o con disponibilidad reducida; la falta de estímulo de la vía natural de alimentación hace que ésta pierda ciertas capacidades que son necesarias para el adecuado funcionamiento del tubo digestivo.
• Anomalías en la composición de las sales biliares, con aumento de la formación intestinal de ácidos biliares secundarios.
• Concomitancia de sepsis, con liberación de endotoxinas hepatotóxicas. En los niños con AP la sepsis puede tener varios orígenes, entre ellas la enterocolitis necrotizante, que es una de las principales causas de intestino corto y de indicación de AP, los dispositivos que se utilizan para administrar la AP y las vías venosas.
• Toxicidad de algunos elementos que constituyen la AP (1, 2).

Las enzimas pancreáticas se encuentran elevadas en 40 a 70% de los niños que reciben AP, en algún momento del tratamiento (1, 2). Se reconocen tres patrones de hepatopatía: la colestasia, que es el patrón hepatotóxico más frecuente en los niños; la esteatosis, más frecuente en adultos y la disfunción de la vía biliar y vesicular, común para ambos grupos. Esta clasificación es operativo-conceptual, ya que se pueden sobreponer los hallazgos en un mismo niño (3, 4).

Colestasia

La colestasia se define, desde el punto de vista fisiológico, como la disminución del flujo biliar; desde el punto de vista patológico, como la presencia de bilis en el hepatocito y los conductos; y en el aspecto clínico, como la acumulación, en la sangre y tejidos extrahepáticos, de sustancias que normalmente son excretadas en la bilis, como bilirrubina, ácidos biliares y colesterol (5).

La colestasia es un fenómeno histológico que se ve predominantemente en los niños; su incidencia es variable, entre 7,4% y 84%, dependiendo del criterio diagnóstico. La presencia de colestasia se debería definir a través de la medición de las sales biliares, pero este examen no está disponible en forma rutinaria, por lo que se utiliza el nivel de bilirrubina, que también es variable: algunos autores hablan de 1,5 mg/dl, otros, de 2,0 y otros, de 2,5 mg/dl; este último valor es el que se maneja en forma habitual. Debido a lo anterior, la incidencia descrita en la literatura también es variable. La primera descripción del fenómeno colestásico relacionado con la AP data de 1971 (6). Posteriormente se ha visto que en la mayoría de los casos es un fenómeno transitorio, que revierte al suspender la AP, pero en algunos casos puede llegar a fibrosis e insuficiencia hepática, siendo una de las causas de trasplante hepático. En la práctica, el diagnóstico de colestasia se hace cuando existe aumento de transaminasas, bilirrubina y fosfatasas alcalinas.

Desde el punto de vista patológico, la colestasia se caracteriza por la presencia de tapones biliares pericentrales y/o periportales dentro del parénquima hepático, de distribución centrolobular y distintas formas evolutivas. En biopsias al quinto día de AP ya se encuentra esteatosis, hematopoiesis y eosinofilia, que progresa a colestasia prominente centrolobular sin inflamación subjetiva ni esteatosis. Lo importante es que la acumulación de grasa dentro del hígado determina un proceso inflamatorio que deriva en fibrosis hepática, la cual implica un punto en que el fenómeno deja de ser reversible. Esta fibrosis rara vez aparece antes de tres meses, por eso se considera que la AP en niños no se debe prolongar más allá de ese lapso.

Esteatosis

La esteatosis es un fenómeno que se observa predominantemente en adultos; su incidencia es variable, pero se supone alta, ya que 70% de los pacientes presenta elevación enzimática entre la primera y la cuarta semanas de AP y presentan remisión espontánea, a pesar de seguir con este tratamiento; sin embargo, con AP prolongada, mayor de 2000 días/paciente, hasta 15% de los casos evolucionan hacia insuficiencia hepática. Se ha descrito que el fenómeno de daño hepatotóxico en los niños es más precoz y grave, pero desde que se implementó la AP domiciliaria por períodos prolongados se ha visto que la evolución con daño hepático secundario no es tan diferente entre niños y adultos. En la anatomía patológica se observa esteatosis macrovesicular de inicio periportal, sin inflamación, pero con elevación de enzimas. La aparición de cambios inflamatorios y fibrosis se asocia a duración prolongada de la AP.

Disfunción de vía biliar y vesícula

Se describe la presencia de colelitiasis y barro biliar en 2% de los niños y 42% de los adultos que reciben AP. La forma fundamental es la acumulación de sarro biliar y cuando existen cálculos, son de bilirrubinato de calcio. También puede ocurrir la colecistitis acalculosa, que se ve en 4% a 19% de los casos. Debido a lo anterior, algunos cirujanos consideran que se debe extirpar la vesícula biliar en el mismo acto cuando es probable que el paciente evolucione con intestino corto y siempre que las condiciones clínicas lo permitan, pero esta conducta es discutible (7, 8).

En la Fig. 1 se resumen los factores involucrados en las alteraciones secundarias a AP. Cuando se administra AP los nutrientes no llegan al intestino delgado en forma regular, es decir, en bolos, de modo que no se produce la estimulación fisiológica del sistema enterohormonal y ocurre una situación anómala en el tubo digestivo; en cambio, hay muchos nutrientes en circulación, con altas cargas plasmáticas de glucosa, aminoácidos y lípidos, en especial ácidos grasos. El aporte excesivo de calorías en forma de carbohidratos o grasas, sumado al impedimento en la secreción de triglicéridos por alteración de la relación insulina-glucagón a nivel de la vena porta, que favorece la acumulación de triglicéridos y lípidos a nivel intrahepático, conduce al fenómeno de esteatosis.

Por otra parte, en los niños existe una inmadurez del sistema bilio-excretor, lo que, junto al desbalance insulina-glucagón, lleva a la acumulación en el hígado de elementos que se deberían eliminar a través del flujo biliar. Además existe un patrón aminoacídico anormal, con disminución de taurina, que es un aminoácido importante para la detoxificación y conjugación de algunas sales biliares; como resultado, se empiezan a acumular sales biliares tóxicas. Junto a lo anterior, la sobrecarga de lípidos, el sobrecrecimiento bacteriano y la traslocación bacteriana secundaria a la alteración anatómica y fisiológica del intestino, producen la colestasia. Finalmente, la contracción vesicular defectuosa, debido a la falta del estímulo enteral mediado por la colecistoquinina, se suma a la alteración en la secreción biliar para generar espesamiento biliar, fenómeno precursor de la formación de cálculos y barro biliar.

;;;;Figura 1. Daño hepático y alimentación parenteral.

;;;;Figura 1. Daño hepático y alimentación parenteral.

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Factores de riesgo para daño hepático secundario a AP

La duración prolongada de la alimentación parenteral, la sepsis, la hipoalbuminemia al inicio de la AP y la prematurez, son condiciones que favorecen la aparición del daño hepático secundario (9).

Duración: se ha demostrado que a las dos primeras semanas de administración, 35% de los niños presenta elevación enzimática y ésta está presente en 75% de los niños a los noventa días (10, 11). Las evidencias indican que la gravedad clínica e histológica se relaciona con la duración del procedimiento.

Sepsis: los principales involucrados son los gérmenes gramnegativos, cuyo lipopolisacárido estimula, a nivel hepático, a los macrófagos y células de Küpfer, induciendo la producción de sustancias pro-inflamatorias como interleuquina 1 beta (IL-1 beta), IL-6 y factor de necrosis tumoral, que alteran la expresión genética de los factores responsables del fenómeno excretor a nivel del canalículo y la membrana basolateral (12).

Hipoalbuminemia: se sabe que su presencia al inicio de la AP se asocia a mayor riesgo de colestasia, pero no está claro si se debe a la gravedad de la enfermedad que justifica el inicio de la AP o es un factor causal de daño hepático (13).

Prematurez y bajo peso al nacer: casi 50% de los neonatos de menos de 1.000 g que reciben AP desarrollan colestasia, lo que ocurre en sólo 7% de los que pesan más de 1.500 g. La diferencia también es notable según la edad gestacional: bajo 32 semanas, 13,7% tiene o desarrolla colestasia, la que se presenta en sólo 1,4% de los niños de más de 36 semanas. La inmadurez del sistema hepatobiliar, la menor reutilización y síntesis de sales biliares, la reducción de la circulación enterohepática producto de la condición que generó la AP, la menor capacidad de conjugación de esta vía biliar inmadura y la menor disponibilidad del sistema glutatión-dependiente son los factores que explican esta asociación (14, 15).

Mecanismos de daño propuestos

Dado que no se sabe bien cuál es la causa básica y la fisiopatología de este daño, los mecanismos propuestos son múltiples: sobrecarga calórica; componentes de la AP; ayuno enteral; sepsis; deficiencias nutricionales de taurina, colina y carnitina; toxicidad por constituyentes de la AP; fitoesteroles, manganeso; factores hormonales, como aumento de la relación portal insulina/glucagón, enterohormonas, estasia biliar; estrés oxidativo y alteración de la composición biliar. Lo más probable es que no exista una sola causa, sino que múltiples factores estén involucrados en el resultado final (16, 17, 18).

La sobrecarga calórica favorecería el daño hepático, especialmente si proviene de carbohidratos o por aumento de la cantidad de lípidos que supere la capacidad de clearence biliar; esto es dosis dependiente, es decir, a medida que aumenta la sobrecarga calórica, la toxicidad aumenta. Probablemente lo que más se ha relacionado con esto es la alteración insulina-glucagón a nivel de la vena porta, y en algunas oportunidades se ha usado glucagón como un factor que contribuye a tratar el daño hepático establecido, con buena respuesta, pero sólo hay comunicaciones de casos y series de casos, por lo que aún no se puede hacer una recomendación formal al respecto (19, 20, 21).

En cuanto a los componentes individuales de la alimentación parenteral, existen varias teorías que involucran a los aminoácidos, los lípidos y otros constituyentes de la alimentación, pero sin resultados concluyentes.

El exceso de proteínas es uno de los factores que más se ha estudiado y se sabe que la sobrecarga proteica induce esteatosis a través de la liberación de insulina y otros mecanismos (22). Se ha descrito un fenómeno relacionado con la exposición a la luz de las proteínas contenidas en la bolsa de AP, como ocurre en los recién nacidos en fototerapia o en cunas radiantes; con las bolsas más modernas, fabricadas con tecnología trilaminar, esto es menos importante. Asimismo, existen estudios que demuestran que cuando la bolsa de AP queda a una temperatura mayor que la que corresponde a un ambiente térmico neutral, se producen alteraciones de los isómeros de ciertos componentes, lo que contribuye al daño hepático.

El alto porcentaje de calorías provenientes de grasas e hidratos de carbono sería un factor de riesgo para daño hepático (23), al igual que cierta composición y perfil aminoacídico (24). En la actualidad los aminoácidos pediátricos contienen cisteína como precursor de los aminoácidos necesarios para labores de deconjugación a nivel hepático y biliar, por lo que ha disminuido el uso de metionina, que es un precursor de taurina y cisteína, aminoácidos involucrados en la amidación vía glicina de los ácidos biliares tóxicos, especialmente del litocólico, que es hepatotóxico.

Los fitoesteroles tienen algunas ventajas cuando se usan por vía enteral, pero el contenido en ciertas preparaciones o formulaciones parenterales también se ha relacionado con algún grado de daño hepático (25).

El manganeso y el cobre son responsables de daño secundario, es decir, cuando ya está establecida la esteatosis y el daño hepatotóxico, ya que estos elementos, que se eliminan por la vía biliar, se acumulan en valores incluso mayores que los que se observan en la enfermedad de Wilson; pero esto es más bien un fenómeno secundario, que probablemente contribuye al daño posterior (26, 27).

El ayuno enteral provoca daño, o contribuye a provocarlo, a través de muchos mecanismos (28). En la medida en que no existe estímulo enteral, la pared celular intestinal se va atrofiando, se genera hipoplasia vellositaria y la ateración progresa hasta llegar a las capas más basales, con el consiguiente daño de las tight-junctions y permeación de las bacterias que crecen en el tubo digestivo. Como consecuencia de esta atrofia disminuye la inmunidad local, lo que favorece el sobrecrecimiento bacteriano y permite la traslocación y paso de toxinas.

La sepsis asociada a alimentación parenteral es sumatoria, es decir, el daño que podría producir el fenómeno séptico y la alimentación parenteral por separado se suman, de modo que la sepsis en pacientes que están recibiendo alimentación parenteral es más perjudicial para el hígado que la sepsis como evento aislado (29, 30).

En cuanto al déficit de taurina, colina y carnitina, la literatura no es concluyente, porque hay muchos estudios en animales, pero pocos estudios clínicos y ningún estudio controlado; la mayoría son series o estudios de asociación, pero no de causa-efecto. La taurina es un aminoácido esencial, que en los lactantes protege contra el daño hepático mediante la conjugación de algunas sales biliares; es indetectable en neonatos fallecidos por colestasia, pero cuando se ha usado en fórmulas no se ha obtenido la respuesta esperada, de modo que su administración en la fórmula parenteral no parece ser la solución (31, 32, 33). El déficit de colina, que también es un derivado de metionina, se asocia a disminución de la síntesis de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y aumento de la concentración de triglicéridos en el hígado, pero todavía no hay elementos para tomar una decisión definitiva sobre su rol beneficioso como elemento terapéutico (34). Con la carnitina, glutamina, vitamina E y selenio ocurre lo mismo: se sabe que la glutamina participa como nutriente en el cuerpo del enterocito, la carnitina, en su relación con el metabolismo de los ácidos grasos y la vitamina E y el selenio como antioxidantes, pero tampoco hay elementos comprobatorios decisivos de su utilidad en el tratamiento (35).

El estrés oxidativo está presente en muchos tipos de enfermedades, ya que es parte del fenómeno inflamatorio, por lo tanto está presente en la colestasia y la esteatosis, que tienen una base o son consecuencia de la inflamación. El ácido tiobarbitúrico, que se utiliza para evaluar el estrés oxidativo, reacciona con muchos elementos que tienen que ver con el fenómeno inflamatorio, los cuales se encuentran elevados en la orina cuando hay alteración de las enzimas pancreáticas, reflejando la presencia de un fenómeno oxidativo (36). La homocisteína, como precursor del glutatión, que es un gran detoxificador del organismo, podría ayudar, pero tampoco hay evidencia concluyente.

La estasia biliar es consecuencia de la falta del estímulo enteral, al igual que la disminución de las enterohormonas. Se sabe que la colecistoquinina es importante por su función en vesícula y flujo biliar, y que la falta de este estímulo facilita el desarrollo de barro biliar, cálculos y atonía; otras sustancias, como enteroglucagón, gastrina, motilina, secretina y péptido intestinal vasoactivo también se afectan (37).

La composición biliar alterada, secundaria a la estasia, se traduce en aumento del pH (alcalino) y de la concentración biliar, lo que favorece litogénesis y la acumulación de calcio; además aumenta el ácido litocólico, hepatotóxico, que se correlaciona con aumento de las enzimas hepáticas. Este fenómeno, más que inicial, se ha asumido como continuador del daño (38).

Prevención del daño hepático asociado a AP

La evidencia actual sugiere que son útiles las siguientes medidas: minimizar la duración de la AP cuanto sea posible y ciclarla tan pronto sea fisiológicamente tolerable; prevenir, detectar precozmente y tratar adecuadamente la sepsis, principalmente a través de vigilancia del catéter venoso central; e iniciar la alimentación enteral tan pronto sea prudente.

Ciclar la AP significa dejar horas del día sin esta administración masiva de nutrientes al torrente sanguíneo, especialmente en lo que se refiere a la carga calórica derivada de carbohidratos, permitiendo que se normalice la relación insulina-glucagón a nivel de la vena porta y que el hígado pueda empezar a funcionar en forma más fisiológica. Es importante ciclarla el mayor tiempo posible, porque muchas veces el gran impedimento es que no hay una vía enteral suficiente, de modo que los períodos de ayuno que se pueden mantener son breves y por lo tanto, el período de ciclado es muy escaso.

Se debe iniciar la alimentación enteral tan pronto sea posible utilizando cantidades tróficas para el intestino, es decir, que aporten entre 5 y 15% de las calorías totales por vía enteral, de manera que no represente un volumen importante en términos de aporte, pero que sea significativo para efectos del trofismo y la mantención del sistema enteral. Esto se debe correlacionar con el débito de la colostomía o el volumen de pérdida de deposiciones, para aumentar el aporte tan pronto la vía enteral sea tolerada.

Es importante prevenir y detectar precozmente la sepsis, cuya causa más importante es la infección del catéter venoso central, de modo que es muy importante su vigilancia. Se debe usar un catéter de larga vida y buen material, tipo Hickman o Broviac, de uso exclusivo y excluyente para alimentación parenteral, idealmente de un solo lumen, usando otras vías si es necesario administrar fármacos. Esto es importante no sólo para evitar la sepsis, sino también para evitar el daño vascular.

Recomendaciones que se pueden implementar, pero no tienen un sustento seguro, son la protección contra la luz, la protección contra el calor, la administración de taurina, glutamina o colecistoquinina y la colecistectomía profiláctica.

Tratamiento de la disfunción hepatobiliar por AP

Entre las medidas disponibles para tratar la disfunción hepatobiliar por AP están las siguientes:

• El ácido ursodeoxicólico: la Food and Drugs Administration (FDA) ha aprobado su uso en otros tipos de colestasia y en cirrosis biliar primaria y, aunque todavía no se ha aprobado su uso en el daño hepático secundario a AP, la gran cantidad de evidencia acumulada hace que su administración sea recomendable, tanto en recién nacidos como en niños más grandes, con fines profilácticos y terapéuticos, en dosis de 30 mg/kg.
• Los antibióticos en forma intermitente permitirían conseguir la detoxificación intestinal, aunque esto es discutible; metronidazol y gentamicina son los más usados.
• La lecitina, como fuente de colina.
• La colecistoquinina endovenosa.
• La irrigación biliar, como medida de salvataje.
• Los moduladores de la respuesta inflamatoria constituyen la mayor novedad. Se ha estudiado el uso de adiponectina, IL-10 y del anticuerpos anti-factor de necrosis tumoral infliximab, que se utiliza en las enfermedades inflamatorias intestinales. Esto aún está en fase de evaluación, pero hay comunicaciones interesantes.

El ácido ursodeoxicólico o ácido dihidroxi (3a, 7b-dihidroxi-5b-colánico) tiene al menos cuatro funciones que protegen del daño hepático colestásico: protege al colangiocito dañado por el efecto tóxico de los ácidos biliares; estimula la secreción biliar afectada; estimula la detoxificación de los ácidos biliares hidrofóbicos, especialmente el litocólico; e inhibición de la apoptosis de los hepatocitos, fenómeno pre-mortem de esta célula y que precede a la fibrosis (39) (Fig. 2).

;;;;Figura 2. Acciones del ácido ursodeoxicólico (39).

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El uso de drogas antiinflamatorias es lo más novedoso en el tratamiento. Se administran aquellas interleuquinas que controlan, regulan, suprimen o modulan el proceso inflamatorio, o se utilizan aquellos medicamentos o moléculas que atacan al efector final, que sería el factor de necrosis tumoral alfa. También se ha utilizado adiponectina. En la primera comunicación, realizada en el año 2000, se describió el caso de un paciente adulto al que se administró infliximab para el manejo de una colestasia irreversible frente a todas las otras medidas y tuvo excelente respuesta terapéutica (40). Sin embargo,
también existen reportes contradictorios.

La colestasia daña al hígado y se ha demostrado que la presencia de bilirrubina directa sobre 2,5 mg/dl disminuye la sobrevida del paciente; por lo tanto, cuando un niño supera el cuadro crítico que motivó la indicación de AP por tiempo prolongado, sea una enterocolitis necrotizante, un vólvulo u otro proceso mórbido, se debe hacer todo lo posible para evitar que se produzca un desenlace fatal por esta causa iatrogénica.

Un caso clínico que ilustra el tema es el de A.M.Q., hijo de madre analfabeta, portador de asociación de Vater: monorreno, con malformaciones de la vía urinaria, malformaciones vertebrales e intestino ultra corto, de 10 centímetros; además tiene una vesicostomía, por lo tanto tiene que orinar a través de un ostoma y presenta una serie de problemas ortopédicos Está con AP domiciliaria nocturna, durante el día hace una vida prácticamente normal y está estable, en espera de un trasplante o de lograr abandonar el uso de AP.