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Resúmenes Epistemonikos
Medwave 2016; 16(Suppl5):e6801 doi: 10.5867/medwave.2016.6801
¿Cuál es el rol de la proteína C activada en el tratamiento de la sepsis?
What is the role of recombinant activated protein C in the management of sepsis?
Juan Alvarado, Ricardo Castro
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Resumen

Durante un episodio de sepsis, el fenómeno de respuesta inflamatoria sistémica desencadena una serie de mecanismos procoagulantes. Se ha planteado que el uso de proteína C activada podría tener un rol en el manejo de esta patología, pero no existe consenso al respecto. Utilizando la base de datos Epistemonikos, la cual es mantenida mediante búsquedas en múltiples bases de datos, identificamos siete revisiones sistemáticas que en conjunto incluyen 35 estudios primarios, de los cuales seis corresponden a estudios aleatorizados. Realizamos un metanálisis y tablas de resumen de los resultados utilizando el método GRADE. Concluimos que el uso de proteína C activada en cuadros sépticos probablemente no disminuye la tasa de mortalidad y aumenta la tasa de eventos hemorrágicos.


 
Problema

La sepsis continúa siendo la principal causa de morbimortalidad en unidades de cuidados intensivos en todo el mundo. Su incidencia ha ido en aumento, con mayores complicaciones y con agentes infecciosos más resistentes. Si bien se ha observado cierta tendencia a la disminución de la mortalidad gracias a algunas intervenciones, las herramientas terapéuticas efectivas siguen siendo limitadas.

La proteína C humana es una glicoproteína dependiente de la vitamina K, estructuralmente similar a otras proteínas que afectan a la coagulación de la sangre, tales como la protrombina, Factor VII, Factor IX y Factor X. Se piensa que jugaría un papel importante regulando la anticoagulación, inflamación, muerte celular y manteniendo la permeabilidad de las paredes de los vasos sanguíneos.

La compañía farmacéutica que producía este fármaco lo retiró del mercado en 2011.

Métodos

Utilizamos la base de datos Epistemonikos, la cual es mantenida mediante búsquedas en múltiples bases de datos, para identificar revisiones sistemáticas y sus estudios primarios incluidos. Con esta información generamos un resumen estructurado, siguiendo un formato preestablecido, que incluye mensajes clave, un resumen del conjunto de evidencia (presentado como matriz de evidencia en Epistemonikos), metanálisis del total de los estudios, tablas de resumen de resultados con el método GRADE, y tabla de otras consideraciones para la toma de decisión.

Mensajes clave

  • El uso de proteína C activada en pacientes con sepsis probablemente no disminuye la mortalidad.
  • El uso de proteína C activada en pacientes con sepsis aumenta el riesgo de hemorragia severa.
  • La proteína C activada es una terapia de alto costo con efectos adversos clínicamente importantes, por lo que fue retirada del mercado. 
Acerca del conjunto de evidencia para esta pregunta

Cuál es la evidencia. 
Véase matriz de evidencia en Epistemonikos más abajo.

Encontramos siete revisiones sistemáticas [1],[2],[3],[4],[5],[6],[7], que incluyen 35 estudios primarios [8],[9],
[10],[11],[12],[13],[14],[15],[16],[17],[18],[19],[20],
[21],[22],[23],[24],[25],[26],[27],[28],[29],[30],[31],
[32],[33],[34],[35],[36],[37],[38],[39],[40],[41],[42], de los cuales seis corresponden a estudios controlados aleatorizados pertinentes a la pregunta de este resumen [8],[9],[10],[11],[12],[13].

Esta tabla y el resumen en general se basan en estos últimos.

Qué tipo de pacientes incluyeron los estudios

Respecto a los tipos de pacientes, cabe destacar que los seis estudios fueron realizados con posterioridad al año 1991, año que se realiza el primer Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock, por lo que la definición y graduación de la severidad de la sepsis es homogénea entre los diversos estudios. 

Qué tipo de intervenciones incluyeron los estudios

En cuatro de los seis estudios, el tipo de proteína C activada utilizada fue drotrecogin alfa-activada [8],[11],[12],[13] y en dos fue proteína C activada humana (rhAPC) [9],[10].

La vía de administración fue endovenosa en todos los estudios

Respecto a la dosis utilizada, cinco utilizaron una dosis estándar de 24 μg/kg/hora por un total de 96 horas [8], [10],[11],[12],[13]. Un estudio utilizó dosis variables y tiempo distinto a las 96 horas [9].

Todos los estudios compararon contra placebo o tratamiento estándar.

Qué tipo de desenlaces midieron

Las distintas revisiones sistemáticas identificadas agruparon los desenlaces de la siguiente forma:

  • Mortalidad total a los 28 días de administración
  • Mortalidad a los 28 días según edad de los pacientes enrolados
  • Mortalidad a los 28 días según la duración de tratamiento
  • Mortalidad a los 28 días según protocolo PROWESS (24 μg/kg/hora de drotrecogin alfa por 96 horas)
  • Mortalidad a los 28 días con tratamiento de más días que PROWESS
  • Mortalidad a los 28 días según score APACHE II
  • Mortalidad a los 28 días según niveles de proteína C plasmática previo a infusión
  • Mortalidad a los 28 días según número de órganos afectados
  • Mortalidad global intra-hospitalaria
  • Tasa de hemorragia masiva durante los primeros 28 días
  • Tasa de hemorragia masiva durante la administración de proteína C activada
  • Tasa global de accidente cerebrovascular hemorrágico durante el tratamiento.
Resumen de los resultados

La información sobre los efectos de la proteína C activada en la sepsis está basada en seis estudios aleatorizados que incluyen 6781 pacientes. Todos los estudios midieron el desenlace mortalidad a los 28 días y hemorragia severa. El resumen de los resultados es el siguiente:

  • El uso de proteína C activada en pacientes con sepsis probablemente no disminuye la tasa de mortalidad. La certeza de la evidencia es moderada.
  • El uso de proteína C activada en pacientes con sepsis aumenta la tasa de hemorragia severa durante la hospitalización. La certeza de la evidencia es alta.

Otras consideraciones para la toma de decisión

A quién se aplica y a quién no se aplica esta evidencia

  • El primer consenso sobre la definición de sepsis fue desarrollado en 1991 donde se realizó una definición y se propusieron los términos de sepsis severa y shock séptico. En el año 2016 se realizó el tercer consenso que dio origen a la nueva definición de sepsis que involucra una disfunción orgánica, eliminando el concepto de sepsis severa. Según la última definición que involucra sólo los conceptos de sepsis y shock séptico, la totalidad de los pacientes estarían dentro de ésta, por lo que la evidencia resumida en este artículo puede aplicarse ampliamente.
Sobre los desenlaces incluidos en este resumen
  • Se incluyen en este resumen los dos desenlaces más importantes a la hora de decidir si usar o no la proteína C activada, de acuerdo a la opinión de los autores de este resumen. Estos dos desenlaces son también aquellos en que las revisiones sistemáticas colocan más hincapié. Además, aumentaría otros eventos adversos no desglosados en el presente artículo.
Balance riesgo/beneficio y certeza de la evidencia
  • El uso de proteína C activada en pacientes con sepsis probablemente no disminuye la tasa de mortalidad a los 28 días y según los análisis, produce un aumento en la tasa de hemorragia masiva dentro de los pacientes tratados. El balance beneficio/riesgo es desfavorable al uso de proteína C activada.
Qué piensan los pacientes y sus tratantes
  • Si bien el producto drotrecogin alfa formulado por Eli Lilly generó en principio altas expectativas por los resultados prometedores que poseía, a la luz del conjunto de la evidencia existente todos los clínicos debieran desistir de su uso.
Consideraciones de recursos
  • Se trata de una intervención que no produce beneficio y se asocia a efectos adversos, y que además conlleva alto costo. 
Diferencias entre este resumen y otras fuentes
  • Nuestro resumen es concordante con los planteamientos de la mayoría de las revisiones sistemáticas identificadas. Sin embargo en tres revisiones sistemáticas [1],[2],[6] las conclusiones son distintas y apoyan el uso de proteína C activada ya sea en pacientes con shock séptico [1],[2] o en cualquier tipo de pacientes [6].
  • Luego de los resultados encontrados en una de las revisiones sistemáticas el fármaco fue retirado del mercado en varios países y la principal guía recomienda en contra de su utilización [43].
¿Puede que cambie esta información en el futuro?
  • La probabilidad de que la evidencia presentada cambie en el futuro es muy baja debido a la certeza de la evidencia existente y al retiro del fármaco del mercado
Cómo realizamos este resumen

Mediante métodos automatizados y colaborativos recopilamos toda la evidencia relevante para la pregunta de interés y la presentamos en una matriz de evidencia.


Siga el enlace para acceder a la versión interactiva: Proteína C activada recombinante para el tratamiento de la sepsis

Notas

Si con posterioridad a la publicación de este resumen se publican nuevas revisiones sistemáticas sobre este tema, en la parte superior de la matriz se mostrará un aviso de “nueva evidencia”.  Si bien el proyecto contempla la actualización periódica de estos resúmenes, los usuarios están invitados a comentar en Medwave o contactar a los autores mediante correo electrónico si creen que hay evidencia que motive una actualización más rápida.

Luego de crear una cuenta en Epistemonikos, al guardar las matrices recibirá notificaciones automáticas cada vez que exista nueva evidencia que potencialmente responda a esta pregunta. El detalle de los métodos para elaborar este resumen están descritos aquí: http://dx.doi.org/10.5867/medwave.2014.06.5997.

La Fundación Epistemonikos es una organización que busca acercar la información a quienes toman decisiones en salud, mediante el uso de tecnologías. Su principal desarrollo es la base de datos Epistemonikos (www.epistemonikos.org).

Los resúmenes de evidencia siguen un riguroso proceso de revisión por pares interno.

Declaración de conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses con la materia de este artículo.

Licencia Creative Commons Esta obra de Medwave está bajo una licencia Creative Commons Atribución-NoComercial 3.0 Unported. Esta licencia permite el uso, distribución y reproducción del artículo en cualquier medio, siempre y cuando se otorgue el crédito correspondiente al autor del artículo y al medio en que se publica, en este caso, Medwave.

 

During an episode of sepsis, systemic inflammatory response phenomenon triggers a series of procoagulant mechanisms. It has been suggested that the use of activated protein C could play a role in the management of this pathology, but there is no consensus. Searching in Epistemonikos database, which is maintained by screening multiple databases, we identified seven systematic reviews covering 35 primary studies addressing the question of this article, including six randomized trials. We extracted data, combined the evidence using meta-analysis and generated a summary of findings table following the GRADE approach. We concluded activated protein C in sepsis probably does not decrease the mortality rate and increases the rate of hemorrhagic events.

Autores: Juan Alvarado[1,2], Ricardo Castro[2,3]

Filiación:
[1] Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile
[2] Proyecto Epistemonikos, Santiago, Chile
[3] Departamento de Medicina Intensiva, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile

E-mail: rcastro@med.puc.cl

Correspondencia a:
[1] Facultad de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile
Lira 63
Santiago Centro
Chile

Citación: Alvarado J, Castro R. What is the role of recombinant activated protein C in the management of sepsis?. Medwave 2016; 16(Suppl5):e6801 doi: 10.5867/medwave.2016.6801

Fecha de publicación: 20/12/2016

Ficha PubMed

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