Mensajes clave

• La adición de folato como potenciación del tratamiento del trastorno depresivo mayor probablemente resulta en poca o nula diferencia en los síntomas depresivos al finalizar el tratamiento.

Cuál es la evidencia
Véase matriz de evidencia en Epistemónikos más abajo.

Encontramos cuatro revisiones sistemáticas [1],[2],[3],[4], que incluyen nueve estudios primarios [5],[6],[7],[8],[9],[10],[11],[12],[13], de los cuales ocho son ensayos aleatorizados [6],[7],[8],[9],[10],[11],[12],[13]. Esta tabla y el resumen en general se basan en estos últimos, dado que el estudio observacional no aumentaba la certeza de la evidencia existente, ni entregaba información adicional relevante.

Qué tipo de pacientes incluyeron los estudios*

Seis ensayos [6],8],[9],[10],[12] incluyeron pacientes diagnosticados con trastorno depresivo mayor según criterios DSM III o IV, y dos ensayos incluyeron pacientes con el mismo diagnóstico según ICD-10 [7],[13].

De los ocho ensayos seleccionados, solamente uno [9] incluyó sólo a pacientes con niveles de folato bajos. En cambio en dos ensayos [6],[7] incluyeron sólo a pacientes sin déficit basal de folato o B12, y un ensayo [8] excluyó a pacientes con exámenes de laboratorio alterados (incluyendo anemia megaloblástica). El resto de los ensayos [10],[12],[13] no entregan información en este aspecto.

Qué tipo de intervenciones incluyeron los estudios*

Todos los ensayos utilizaron principalmente inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como medicamento antidepresivo de base, salvo dos ensayos en que no se detalla el antidepresivo utilizado [7],[9].

Como suplementación, se administró metilfolato en tres ensayos [9],[10] y ácido fólico en cinco ensayos [6],[7],[8],[12],[13].

En seis ensayos se realizó comparación contra placebo [7],[8],[9],[10],[12]. Un ensayo comparó contra monoterapia antidepresiva [6] y otro comparó diferentes rangos de dosis de folato [13]. 

Qué tipo de desenlaces midieron

Los ensayos midieron múltiples desenlaces, los cuales fueron agrupados por las revisiones sistemáticas identificadas de la siguiente manera:

• Mejoría de síntomas: Medido con Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), Beck Depression Inventory (BDI), Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)
• Tasa de abandono
• Admisión al hospital
• Efectos adversos
• Mortalidad

El seguimiento promedio de los ensayos fue de ocho semanas con un rango que fluctuó entre 6 y 26 semanas.

Siga el enlace para acceder a la versión interactiva de esta tabla (Interactive Summary of Findings- iSoF)

A quién se aplica y a quién no se aplica esta evidencia

• Los resultados de este resumen son aplicables a pacientes adultos con diagnóstico de trastorno depresivo mayor.
• El objetivo de este resumen fue incluir cualquier tipo de folato (ácido fólico o metilfolato) en cualquier población (con o sin déficit de folato). Pudiese ser interesante explorar los efectos de la potenciación de folato en población con déficit objetivado de éste, su rol asociado a otros nutracéuticos del complejo B y los efectos del metilfolato en particular.

• Entre los desenlaces evaluados se encuentran aquellos considerados críticos para la toma de decisión por los autores de este resumen. En general coinciden con los utilizados por las revisiones identificadas.
• Respecto a los efectos adversos, pese a que sólo un ensayo [8] presentó datos para generar una medida de efecto, los otros siete ensayos [6],[7],[9],[10],[12],[13] estuvieron en concordancia con el primero, reportando que el folato fue en general bien tolerado, siendo los síntomas gastrointestinales (constipación, malestar estomacal y diarrea) los más comúnmente reportados.
• Solo un ensayo reportó la tasa de hospitalizaciones con un único evento en el grupo placebo.

• Respecto al uso de folato, se trata de una intervención que probablemente no tiene beneficios, pero que probablemente tampoco presenta diferencias en efectos adversos.
• No obstante, una revisión sistemática [3] enfatiza que podrían existir efectos adversos al utilizarse en altas dosis, periodos de tiempo prolongado o en combinación con ciertos medicamentos, entre los cuales destaca un eventual efecto cancerígeno, neurológico y hematológico.
• Además, se ha implicado al ácido fólico en una progresión más rápida del deterioro cognitivo por la edad y en una reducción del efecto de ciertas drogas antifolato tales como inmunosupresores [3].
• Debe tenerse en consideración que en el contexto de un déficit de B12, la adición de folato puede tener consecuencias dañinas a nivel neurológico y hematológico [2].

• El folato es una intervención de bajo costo, por lo que probablemente su costo no es una limitante importante.

• La utilización de nutracéuticos en psiquiatría corresponde a un campo relativamente emergente, en particular en las dos últimas décadas, de la mano de tanto estudios experimentales como epidemiológicos [2]. La influencia de los factores nutricionales ha experimentado una creciente atención de la comunidad científica.
• Por otro lado, los pacientes buscan cada vez más tratamientos alternativos a la medicina tradicional, pagan más por ellos y pudiesen tener más efecto placebo [14],[15],[16]. Por ello es de gran relevancia el conocimiento basado en evidencia de parte de los tratantes.
• Respecto del folato, frente a la evidencia presentada, la mayoría de los pacientes y tratantes debiera inclinarse en contra de la intervención.

• En dos revisiones sistemáticas [1],[4], se concluye que la evidencia disponible sugiere que el folato podría tener un rol en la potenciación, pero sin ser claro si es el caso para personas con niveles de folato normales o deficientes. Además, hacen el alcance de que la aparición de uno o dos ensayos relativamente pequeños, pero con resultados neutrales o negativos podrían tener un impacto substancial en la estimación. 
• En las revisiones sistemáticas más actuales [2],[3], que incluyen más estudios y más recientes, concuerdan en que existe una diferencia no significativa entre ácido fólico y placebo. En relación al metilfolato en particular, estiman que existe muy poca evidencia como para llegar a conclusiones firmes aún. Mencionan que podría ser recomendado tentativamente, pero destacan en relación a los estudios, que si bien la metodología utilizada fue rigurosa, podría existir un potencial sesgo hacia resultados positivos dado su patrocinio comercial.
• Respecto a las principales guías clínicas, tanto la Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder del 2010 de la American Psychiatric Association (APA) [17] como la 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder de la Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) [18] concuerdan en la recomendación de uso de folato. Por un lado la APA considera que existe evidencia modesta para recomendar la adición de folato como una intervención de bajo riesgo con beneficios generales para la salud. Por otro lado la CANMAT recomienda la potenciación con folato como una alternativa de tercera línea para trastorno depresivo mayor leve a moderado. Destaca además que en la guía Depression in adults: recognition and management del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) [19] no se menciona el folato ni otros nutracéuticos como alternativas de potenciación, mencionando como posibilidades el uso de litio, antipsicóticos como quetiapina, u otros antidepresivos como la mirtazapina.

• La probabilidad de que la información entregada por este resumen cambie con futura evidencia es baja, ya que la investigación entrega una buena indicación del efecto probable.
• Se requiere más evidencia para concluir respecto a los efectos en personas con déficit de folato, y también en el caso particular del metilfolato.
• Identificamos al menos una revisión sistemática en curso [20] en PROSPERO y al menos cinco ensayos en curso [21],[22],[23],[24],[25] en la International Clinical Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud, que pudiesen entregar información relevante en el futuro.