Resúmenes Epistemonikos
Medwave 2021;21(04):e8168 doi: 10.5867/medwave.2021.04.8168

Antipsicóticos atípicos para el tratamiento de delirium en pacientes hospitalizados

Atypical antipsychotics for delirium in hospitalized patients

Daniza Belén Bilicic Ubierna, Nicolás Cattarinich Schiffrin, Daniela Coronel Cárdenas, Rubén Soto Munizaga, José Miguel Bernucci Piedra

Resumen

Introducción
Para el tratamiento farmacológico de delirium en pacientes adultos mayores hospitalizados se plantea el uso de antipsicóticos atípicos. Actualmente, existe poca evidencia sobre la efectividad y los resultados de estos fármacos en pacientes adultos hospitalizados en unidades de baja complejidad.

Métodos
Realizamos una búsqueda en Epistemonikos, la mayor base de datos de revisiones sistemáticas en salud, la cual es mantenida mediante el tamizaje de múltiples fuentes de información, incluyendo MEDLINE/PubMed, EMBASE y Cochrane. Extrajimos los datos desde las revisiones sistemáticas identificadas, analizamos los datos de los estudios primarios, realizamos un metanálisis y preparamos una tabla de resumen de los resultados utilizando el método GRADE.

Resultados y conclusiones
Identificamos 13 revisiones sistemáticas que en conjunto incluyeron tres estudios primarios, de los cuales todos corresponden a ensayos aleatorizados. Concluimos que el uso de antipsicóticos atípicos en pacientes hospitalizados probablemente aumenta el riesgo de mortalidad en comparación con el placebo, y podría disminuir la tasa de respuesta asociado a disminuir el riesgo de efectos adversos. Además, probablemente resulta en poca o nula diferencia en la severidad del delirium.


 
Problema

El síndrome confusional agudo o delirium es uno de los desórdenes mentales más frecuentemente encontrados en pacientes adultos mayores hospitalizados, donde la prevalencia varía entre 10 y 40% [1]. Su reconocimiento y adecuado tratamiento son fundamentales, por cuanto esta condición se asocia a mayor mortalidad y morbilidad, mayor estadía hospitalaria, aumento de riesgo de institucionalización al alta y mayores costos de salud asociados.

El tratamiento para el delirium en pacientes hospitalizados se sustenta en el manejo no farmacológico, el que se basa principalmente en medidas ambientales tales como reorientar al paciente en tiempo/espacio de forma frecuente, uso de apoyos sensoriales, estimulación kinésica, asegurar sueño reparador, asegurar adecuado control del dolor e hidratación, acceso a luz natural, evitar constipación, entre otros [1].

El tratamiento farmacológico, actualmente está indicado sólo para la agitación psicomotora severa asociada a delirium. Esta se define como aquella que pone en riesgo la integridad del paciente o de terceros, siendo el haloperidol, antipsicótico típico, uno de los fármacos más utilizado con este fin [1]

En el último tiempo se han desarrollado nuevos fármacos llamados antipsicóticos atípicos o de segunda generación [1], que podrían ser más beneficiosos en el tratamiento de delirium en comparación al tratamiento convencional, pero aún existe incertidumbre sobre el tema.

Métodos

Realizamos una búsqueda en Epistemonikos, la mayor base de datos de revisiones sistemáticas en salud, la cual es mantenida mediante búsquedas en múltiples fuentes de información, incluyendo MEDLINE/PubMed, EMBASE, Cochrane, entre otras. Extrajimos los datos desde las revisiones identificadas y analizamos los datos de los estudios primarios. Con esta información, generamos un resumen estructurado denominado FRISBEE (Friendly Summaries of Body of Evidence using Epistemonikos), siguiendo un formato preestablecido, que incluye mensajes clave, un resumen del conjunto de evidencia (presentado como matriz de evidencia en Epistemonikos), metanálisis del total de los estudios cuando sea posible, una tabla de resumen de resultados con el método GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) y una sección de otras consideraciones para la toma de decisión.

Mensajes clave

  • El uso de antipsicóticos atípicos en pacientes hospitalizados probablemente aumenta el riesgo de mortalidad en comparación con el placebo.
  • El uso de antipsicóticos atípicos probablemente resulta en poca o nula diferencia con respecto a la severidad del delirium en comparación con el placebo.
  • El uso de antipsicóticos atípicos podría disminuir la tasa de respuesta clínica asociado a disminuir el riesgo de efectos adversos (certeza de la evidencia bajo).
Acerca del conjunto de evidencia para esta pregunta

Cuál es la evidencia
Véase matriz de evidencia en Epistemonikos más abajo.

Identificamos 13 revisiones sistemáticas [2],[3],[4],[5],[6],[7],[8],[9],[10],[11],[12],[13],[14] que incluyeron tres ensayos primarios en cuatro referencias [15],[16],[17],[18] los cuales todos corresponden a ensayos aleatorizados.

Qué tipo de pacientes incluyeron los estudios*

Todos los ensayos [15],[16],[17] incluyeron pacientes adultos hospitalizados mayores de 65 años con diagnóstico de delirium por distintos criterios (DSM IV [15],[16], MDAS [15] y NuDESC [15]). Del total de 464 pacientes de los tres ensayos, 285 eran hombres entre 64 a 92 años, mientras 179 eran mujeres dentro del mismo rango de edad. Fueron tratados con antipsicóticos 330 pacientes, de los cuales 204 eran hombres y 126 eran mujeres. De los 177 tratados con antipsicóticos atípicos 108 eran hombres y 69 mujeres. Los pacientes tratados con antipsicóticos típicos, 96 fueron hombres y 57 mujeres. Recibieron placebo 134 pacientes, de los cuales 81 eran hombres y 53 mujeres. Un trabajo incluyó pacientes paliativos con enfermedades terminales no en estado crítico [15].

Se excluyeron trabajos que incorporaron pacientes en unidad de paciente crítico, hospitalizados por patologías quirúrgicas y pacientes en estado terminal, ya que sus resultados no eran comparables a los pacientes hospitalizados y se escapan de los objetivos de este trabajo.

También fueron excluidos pacientes con alteraciones de deglución, pacientes con delirium por deprivación de sustancias, alteraciones cognitivas preexistentes o enfermedades mentales, antecedentes de síndrome neuroléptico maligno y de uso de ansiolíticos [15].

Qué tipo de intervenciones incluyeron los estudios*

 

Se incluyeron 464 pacientes en tres ensayos [15],[16],[17], de los cuales 330 fueron medicados con antipsicóticos. Solo 177 de ellos fueron tratados con antipsicóticos atípicos, 82 pacientes con risperidona [15], 21 pacientes con quetiapina [16] y 74 con olanzapina [17]. Fueron tratados con antipsicóticos típicos, haloperidol [15],[17], 153 pacientes que no fueron contabilizados en este trabajo para sacar conclusiones. Del total de pacientes, 134 fueron asignados a placebo.

Tres ensayos evaluaron el uso de antipsicóticos atípicos (olanzapina, risperidona y quetiapina) comparado contra placebo [15],[16],[17].

En un ensayo se utilizó la quetiapina con dosis de 25 miligramos al día con un máximo de 175 miligramos al día, según respuesta clínica en 10 días de tratamiento [16]. Otro ensayo administró olanzapina de 2,5 miligramos al día con un máximo de 20 miligramos al día según escala CGI-SI en siete días de tratamiento [17]. Finalmente, otro ensayo utilizó risperidona que se usaron en dosis de 0,5 miligramos al día con dosis máxima de 4 miligramos al día, según respuesta de acuerdo con la escala NuDESC en tres días de tratamiento [15]. Todos los tratamientos fueron administrados vía oral.

Todos los pacientes control recibieron tratamiento estándar no farmacológico de base, asociado a placebo.

Qué tipo de desenlaces midieron

Los ensayos reportaron múltiples desenlaces en relación con el uso de antipsicóticos atípicos, los cuales fueron los siguientes:

  • Mortalidad
  • Duración del delirium
  • Días de hospitalización
  • Severidad del delirium (escala DRS-R-98)
  • Efectos adversos
  • Tasa de respuesta
  • Síntomas neurológicos

El seguimiento promedio de los ensayos fue de 13 días con un rango que fluctúa entre tres y 30 días.

* La información sobre los estudios primarios es extraída desde las revisiones sistemáticas identificadas, no directamente desde los estudios, a menos que se especifique lo contrario.
DMIS-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV.
MDAS: Memorial Delirium Assessment Scale.
NuDESC: Nursing Delirium Screening Scale.
CGI-SI: Clinical Global Impression Severity of Illness.
DRS-R-98: Delirium Rating Scale-Revised-98.

Resumen de los resultados

La información sobre los efectos de los antipsicóticos atípicos en delirium está basada en dos ensayos aleatorizados [15],[16] que incluyeron 289 pacientes, de los cuales 81 fueron tratados con antipsicóticos típicos, 103 con antipsicóticos atípicos y 105 con placebo. Se excluyeron del análisis a los pacientes tratados con antipsicóticos típicos.  

Se excluyó un ensayo de los resultados, ya que no reportaba resultados aislados de antipsicóticos atípicos solos, sino que los agrupaba con antipsicóticos típicos. Esto motiva que se prescinda del análisis de resultados al diferir las intervenciones [17]

En cuanto a mortalidad, esta fue reportada por dos ensayos (208 pacientes) [15],[16]. Severidad del delirium, efectos adversos neurológicos y tasa de respuesta fueron reportados por un solo ensayo (42 pacientes) [16]

Para los outcomes días de hospitalización, duración del delirium y efectos adversos graves no neurológicos, ninguna revisión reportó resultados que permitieran la extracción de datos de manera que pudieran ser incorporados a un metanálisis, por lo que la información de dicho desenlace se presenta como síntesis narrativa.

El resumen de los resultados es el siguiente

  • El uso de antipsicóticos atípicos probablemente aumenta el riesgo de mortalidad.
  • El uso de antipsicóticos atípicos probablemente resulta en poca o nula diferencia en la severidad del delirium.
  • El uso de antipsicóticos atípicos podría disminuir el riesgo de efectos adversos neurológicos (certeza de la evidencia baja).
  • El uso de antipsicóticos atípicos podría disminuir la tasa de respuesta (certeza de la evidencia baja).
  • No se encontraron ensayos que evaluaran efectos en los días de hospitalización. 
  • No se encontraron ensayos que evaluaran la duración del delirium
  • No se encontraron ensayos que evaluaran efectos adversos graves no neurológicos.

Siga el enlace para acceder a la versión interactiva de esta tabla (Interactive Summary of Findings - iSoF)

Otras consideraciones para la toma de decisión
A quién se aplica y a quién no se aplica esta evidencia
  • Las conclusiones de este artículo se aplican a pacientes adultos hospitalizados en sala de baja complejidad con diagnóstico de delirium.
  • Es razonable extrapolar esta evidencia a pacientes con tratamiento paliativo, pero que no se encuentran en estado crítico o grave. Se debe tener cautela con este grupo de pacientes ya que su estado puede influir de manera relevante al estado mental y generar una respuesta incierta frente al tratamiento. 
  • La evidencia presentada en este resumen no es extrapolable a pacientes en unidades de paciente crítico, dado que en estas circunstancias el estado mental puede verse afectado por muchas causas. La complejidad de estos pacientes es alta y requerirán de ese mismo modo otro tipo de tratamientos. Por esta misma razón, se excluyen pacientes en estado crítico o terminal. Por último, se excluyen pacientes quirúrgicos ya que tienen mucha variabilidad en outcomes por lo que pueden tener alto riesgo de sesgo.
Sobre los desenlaces incluidos en este resumen
  • Los desenlaces seleccionados son los que se consideran críticos para la toma de decisiones sobre el uso o no de antipsicóticos atípicos para el manejo del delirium en pacientes hospitalizados según el criterio de los autores de este resumen.
  • Estos desenlaces concuerdan parcialmente con los presentados por las revisiones identificadas ya que los desenlaces tasa de respuesta, días hospitalización, duración del delirium y efectos adversos graves no neurológicos; fueron considerados relevantes. Sin embargo, estos no fueron medidos por las revisiones sistemáticas.
Balance daño/beneficio y certeza de la evidencia
  • La evidencia presentada no muestra beneficios en cuanto a mortalidad ni la severidad del delirium.
  • Por otro lado, dado que la certeza de la evidencia para los desenlaces tasa de respuesta y efectos adversos neurológicos es baja, no es posible realizar un correcto análisis del balance daño/beneficio.
Consideraciones de recursos
  • El tratamiento convencional no farmacológico del delirium significa un bajo costo debido a que consta principalmente de medidas ambientales que pueden ser aplicadas en cualquier centro de salud y resultan ser altamente costo efectivas. El tratamiento farmacológico con antipsicóticos atípicos no suponen una gran diferencia ya que suelen ser de bajo costo. 
  • Por otro lado, un aspecto a considerar en los recursos son los días de hospitalización asociados. Por lo que se requieren más estudios que evalúen este desenlace. 
  • Es razonable llevar a cabo una evaluación económica formal en los escenarios en los que se esté considerando incorporar esta intervención.
Qué piensan los pacientes y sus tratantes
  • Considerando los resultados expuestos en este resumen, podría haber variabilidad en la toma de decisiones debido a la baja evidencia y desenlaces discordantes. Actualmente, la opinión de los médicos es controvertida en cuanto al uso de antipsicóticos atípicos. Por un lado, existe la creencia de que los antipsicóticos son fármacos necesarios para el tratamiento del delirium y muchos profesionales los consideran esenciales para el manejo en pacientes agitados; mientras que otros solo los consideran como terapia de rescate cuando el tratamiento convencional no es suficiente. En estos casos se prefiere básicamente el manejo ambiental y medidas no farmacológicas sobre el uso de estas drogas, ya que logran estabilizar de forma más rápida evitando el daño del paciente y de terceros con menor incidencia de efectos adversos
Diferencias entre este resumen y otras fuentes
  • Las conclusiones de este resumen, en su mayoría, no concuerdan con las expuestas por las revisiones sistemáticas. Esto se explica principalmente porque las revisiones realizan conclusiones incluyendo el uso de antipsicóticos típicos.
  • En la literatura no se recomienda el uso de antipsicóticos (tanto típicos como atípicos) para el manejo de primera línea del delirium, sino que se prefiere el manejo ambiental. Los antipsicóticos, tanto típicos como atípicos, no son el pilar del tratamiento del delirium. Este se basa en el manejo ambiental y corrección de factores desencadenantes, reservándose su uso sólo ante agitación psicomotora severa que ponga en riesgo la integridad del paciente o de un tercero. No obstante, como primera línea de tratamiento farmacológico, se utilizan los antipsicóticos típicos, principalmente el haloperidol. Los antipsicóticos atípicos son tratamiento de segunda línea, pero aún faltan estudios para evaluar el efecto de estos contra placebo [19].
¿Puede que cambie esta información en el futuro?
  • La probabilidad de que las conclusiones presentadas en cuanto al desenlace de mortalidad y severidad del delirium cambien en el futuro son moderadas, ya que si bien son los desenlaces que presentan mayor nivel de evidencia (dado los pocos ensayos que tocan este tema y el poco nivel de evidencia), es altamente probable que estas conclusiones cambian a medida que se hagan más trabajos y de mejor calidad.
  • En cuanto a la tasa de respuesta y efectos adversos neurológicos, la probabilidad de que cambie la información en el futuro es alta, debido a la incertidumbre existente por la escasa cantidad de ensayos clínicos realizados en relación a este tema. 
  • No encontramos ensayos publicados sobre este tema que no estuviesen incluidos en las revisiones identificadas, ni estudios en curso que evalúen esta pregunta en la International Clinical Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud.
Cómo realizamos este resumen

Mediante métodos automatizados y colaborativos, recopilamos toda la evidencia relevante para la pregunta de interés y la presentamos en una matriz de evidencia.

Siga el enlace para acceder a la versión interactiva: Antipsicóticos atípicos para el manejo de delirium en pacientes hospitalizados.

Notas

Si con posterioridad a la publicación de este resumen se publican nuevas revisiones sistemáticas sobre este tema, en la parte superior de la matriz se mostrará un aviso de “nueva evidencia”. Si bien el proyecto contempla la actualización periódica de estos resúmenes, los usuarios están invitados a comentar en la página web de Medwave o contactar a los autores mediante correo electrónico si creen que hay evidencia que motive una actualización más precoz.

Luego de crear una cuenta en Epistemonikos, al guardar las matrices recibirá notificaciones automáticas cada vez que exista nueva evidencia que potencialmente responda a esta pregunta.

Este artículo es parte del proyecto síntesis de evidencia de Epistemonikos. Se elabora con una metodología preestablecida, siguiendo rigurosos estándares metodológicos y proceso de revisión por pares interno. Cada uno de estos artículos corresponde a un resumen, denominado FRISBEE (Friendly Summary of Body of Evidence using Epistemonikos), cuyo principal objetivo es sintetizar el conjunto de evidencia de una pregunta específica, en un formato amigable a los profesionales clínicos. Sus principales recursos se basan en la matriz de evidencia de Epistemonikos y análisis de resultados usando metodología GRADE. Mayores detalles de los métodos para elaborar este FRISBEE están descritos aquí (http://dx.doi.org/10.5867/medwave.2014.06.5997)

La Fundación Epistemonikos es una organización que busca acercar la información a quienes toman decisiones en salud, mediante el uso de tecnologías. Su principal desarrollo es la base de datos Epistemonikos.

Roles de contribución
DBBU, NCS, DCC: conceptualización, metodología, análisis formal, investigación, recursos, redacción borrador original, revisión y edición, visualización. RSM, JMBPconceptualización, metodología, supervisión, administración del proyecto. 

Declaración sobre aspectos éticos
Este trabajo no presenta conflictos éticos ya que no trabaja directamente con individuos, sino que con trabajos ya publicados y la evidencia que estos han generado. Siendo este trabajo un estudio con fuentes secundarias.

Agradecimientos
Queremos agradecer a la fundación Epistemonikos por permitirnos generar esta nueva evidencia y a la universidad Finis Terrae por permitirnos trabajar con Epistemonikos.

Declaración de conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses con la materia de este artículo. 

Financiamiento
Los autores declaran que, para la realización de este trabajo, no se recibió ningún aporte ni ninguna forma de financiamiento. 

Referencias
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