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← vista completaPublicado el 1 de diciembre de 2002 | http://doi.org/10.5867/medwave.2002.11.1666
Calcitonina: presente y futuro
Calcitonin: present and future
Resumen
Simposio Calcitonina "Presente y Futuro" organizado por Novartis y llevado a cabo durante el X Congreso de Osteología, en agosto de 2002.
Voy a referirme al uso terapéutico de calcitonina y no me limitaré al uso en osteoporosis. Quiero resaltar el uso de la calcitonina en el ejercicio clínico diario, porque, como sabemos, se necesitan buenos ensayos clínicos, pero, cuando se pasa de los ensayos clínicos a la vida real, es necesario tener en cuenta muchas cosas. Comenzaremos por la calcitonina en terapias actuales y en el futuro, porque aún no hemos explorado lo suficiente el potencial de este fármaco, ni su uso después de la historia controvertida de la terapia de reemplazo hormonal (TRH). No estoy juzgando la TRH, sólo digo que necesitamos contar con muchos fármacos disponibles para decidir entre todos ellos cuál es la mejor terapia para cada paciente en particular. La calcitonina es, probablemente, una herramienta entre varias.
Primero que todo, quiero recalcar algo de gran importancia científica. Hablaré de calcitonina, y esto quiere decir calcitonina de salmón y eso significa Miacalcic. No es un problema de marketing o publicidad, el Miacalcic tiene una formulación específica y no se puede extrapolar los resultados obtenidos con esta formulación, a menos que la otra formulación sea idéntica.
Calcitonina en terapia actual
La calcitonina y la osteoporosis
La historia de la osteoporosis señala que es una enfermedad muy dolorosa conocida desde la Edad de Bronce y puede ser la enfermedad más antigua que se conoce. En la prevención de enfermedades como ésta es necesario recordar que las mujeres de cincuenta años tienen, probablemente, unos treinta años de vida por delante y la calidad de esta vida se debe mejorar con fármacos como la calcitonina. Yo les digo a mis alumnos: “señores, cuando vayan a casarse, elijan a una mujer más alta que ustedes porque con el tiempo va a ser más baja que ustedes”.
La calcitonina, en primer lugar, es un compuesto natural del cual dijo Solomon Sobel, de la FDA que tiene buen efecto y seguridad en el largo plazo. Tiene actividad fisiológica en hueso por medio de un receptor específico y actúa sobre los osteoclastos. Se ha demostrado que reduce la tasa de fractura osteoporótica.
Está demostrado que la calcitonina tiene un alto grado de seguridad y, además, tiene efecto analgésico; no digo que haya que recetar calcitonina sólo por su actividad analgésica, pero si produce efecto en el hueso y además calma el dolor, está muy bien, especialmente en osteoporosis establecida.
Mecanismo de acción en el hueso
El hueso se renueva continuamente, hay formación por los osteoblastos y resorción por los osteoclastos, más bien podríamos decir que hay resorción por los osteoclastos y relleno de las microcavidades por los osteoblastos. En el adulto normal, la formación iguala la resorción; pero en osteoporosis los osteoclastos resorben demasiado, forman microporos y así el hueso se vuelve más frágil. Osteoporosis significa hueso poroso. Cuando existen muchas cavidades se habla de “alta frecuencia de activación”, y si la cavidad es muy profunda, vamos a tener más hueso más quebradizo.
El problema no está en fabricar mucho hueso, sino en reparar y prevenir una mayor pérdida de hueso por los osteoclastos. Hay receptores de calcitonina en los osteoclastos y la calcitonina, en lo que se llama actividad fisiológica, va a actuar sobre estos osteoclastos y normalizar el exceso de actividad. Así habrá menos microcavidades y menor frecuencia de activación, la que se normaliza. No se puede congelar esta actividad, porque se tendría el hueso congelado y esto conduce a más fracturas.
Reducción de la tasa de fracturas
No voy a referirme a todos los principales estudios sobre reducción en la tasa de fracturas osteoporóticas. Sólo mencionaré un resultado de Chesnut, relacionado con el ensayo PROOF. Los resultados del estudio son discutibles, podemos estar o no de acuerdo, pero resumiré lo más importante.
En primer lugar, el estudio se diseñó en 1990. Fue el primer estudio con 1255 pacientes y entonces fue único. Hoy en día hablamos de cincuenta mil y más pacientes en algunos estudios, como en el de la TRH, con 60.000, pero para la época, el ensayo PROOF fue excelente. Se utilizaron 200 unidades diarias durante cinco años, además, como algo nuevo, se comparó con placebo, y se demostró una reducción de la tasa de fracturas estadísticamente significativa: reducción de 36% en fracturas vertebrales sobre fracturas previas y 33% en fracturas vertebrales nuevas. Como un aspecto interesante se observó que, al estratificar por edad, la reducción fue de 53% en pacientes mayores de 70 años y 62 % en mayores de 75 años. Esto es muy importante, ya que los pacientes mayores toman muchos medicamentos y si se puede dar un medicamento que sea seguro, tanto mejor. Pero esto no significa que se deba dar calcitonina a todos. Se trata de una herramienta más y, en el caso de las fracturas vertebrales, el spray nasal de calcitonina puede ayudar.
El estudio no tenía fuerza estadística para la evaluación del efecto de la calcitonina en fracturas de cadera. Sin embargo, con 200 unidades por día, hubo una tendencia a la reducción de 38% en fractura de cadera, lo que no fue estadísticamente significativo. Juntamos las dosis comercializadas, de 200 y 100 unidades, y encontramos significación estadística, con una reducción de 68% en fracturas de cadera. Estos análisis tienen limitaciones, por supuesto. Ante todo, es un análisis post hoc, sólo se analizaron las dosis comercializadas y aún no se ha presentado para publicación. Me gustaría informar sobre fracturas de caderas con cautela, con limitaciones. Hay estudios de Kanis JA (BMJ 1992, 305:1124-8), estudios retrospectivos que demuestran un efecto estadísticamente significativo de calcitonina en caderas.
Esto es lo que quería comunicar sobre el estudio PROOF, con todas las limitaciones que conozco; algunos están de acuerdo, otros no, y así es como podemos progresar. También hay otra cuestión: todos se decepcionaron porque en el estudio PROOF hubo un 1,2% de aumento en la masa ósea luego del tratamiento con calcitonina, y dijeron que se necesita un incremento mayor en masa ósea para obtener un efecto. En el American Journal of Medicine, Steve Cummings dijo que a la mejoría en la densidad mineral de la columna vertebral, durante el tratamiento con fármacos antirresortivos, corresponde una fracción predecible, pero pequeña, de la reducción de riesgo de fractura vertebral observada. Esta es una afirmación muy buena, que demuestra que debemos aprender más y abre una puerta para grandes progresos.
Al parecer, la cantidad de hueso no sería suficiente para explicar la reducción de fracturas, porque si pensamos en la resistencia mecánica del hueso, es el resultado de dos cosas: la cantidad, que está dada por la densidad ósea (no podemos ignorarla, es necesaria pero no es suficiente) y la calidad del hueso (composición, geometría ósea, arquitectura microscópica, porosidad, pequeños huecos, y grietas microscópicas). Con el envejecimiento, el número de microgrietas aumenta y el hueso se vuelve más frágil. Pensamos que la calcitonina funciona sobre la calidad ósea, como el raloxifeno por ejemplo, más que sobre la cantidad de hueso. Una cosa no excluye la otra; la cantidad de hueso es necesaria pero no suficiente. No se puede evaluar calidad ósea por densidad ósea y esto se está convirtiendo en un problema. Las microgrietas no se ven con densitometría, pero pueden mostrar una buena consolidación. La calcitonina mejora o acelera la consolidación, pero necesitamos más estudios para decidir qué vamos a hacer.
Actividad analgésica
En este punto quiero repetir algo que proviene de la observación de un clínico que usa calcitonina. La calcitonina tiene actividad analgésica. Muchos pacientes, no todos, consultan porque necesitan ayuda para aliviar el dolor de una osteoporosis establecida. Si la calcitonina tiene un efecto en el hueso y además tiene un efecto analgésico, eso es excelente. Hay muchos estudios, pero me referiré a uno publicado en el JBMR, sobre dolor en posición de pie, que demuestra que, en pacientes osteoporóticos con fracturas vertebrales recientes, hay un claro efecto analgésico, además de una reducción en el consumo de medicamentos analgésicos. Este es un ensayo versus placebo en pacientes que sienten dolor en posición de pie.
¿Cómo funciona?
Hicimos muchos estudios y con seguridad hay muchos parámetros, pero creo que, probablemente, el principal es el efecto central directo de la calcitonina sobre el receptor específico que está en el área de percepción del dolor en el cerebro. Hemos comprobado, por ejemplo, que al administrar calcitonina intranasal se ha encontrado calcitonina inmunorreactiva en el LCR.
Es un hecho que necesitamos más documentación para fortalecer este resultado.
A los franceses especialmente, les gusta usar calcitonina en el manejo de algodistrofia, en formas inyectables o spray nasal, siempre que se administre en una etapa temprana de la enfermedad. Encontré 96 nombres para esta enfermedad, ahora se llama síndrome complejo regional de dolor tipo 1. En el estudio de Pierre Burnie se comprueba el alivio del dolor cuando se administran 50 unidades subcutáneas dos veces por día, durante dos semanas. Él observó alivio del dolor en 64% de los pacientes; el alivio del dolor con placebo fue de 25%, pero además hubo prevención de pérdida de hueso. Los datos de Burnie son de 1981; actualmente hay más estudios en algodistrofia. Por ejemplo, en los Estados Unidos, no se conoce esta enfermedad, pero la calcitonina administrada en forma temprana funciona muy bien en algodistrofia. También hay otras indicaciones, por ejemplo en estenosis de canal.
Tolerancia y seguridad
Los efectos colaterales son pocos y reversibles, y no hay grandes reacciones de hipersensibilidad con la forma inyectable. Con respecto a la seguridad, no hay preocupación por la seguridad a largo plazo, ya que tiene una vida media de eliminación corta y una duración relativamente larga del efecto. La calcitonina tiene un tiempo limitado de residencia en el hueso, sin acumulación y sin interacción con otros fármacos ni alimentos. Pensando especialmente en el adulto mayor; no tiene toxicidad esofágica, gastrointestinal ni renal, ni tiene restricción de horario de dosificación. Así es que, en síntesis, existe buena tolerancia y seguridad, especialmente con la forma nasal. Para dar un ejemplo, hicimos un estudio post marketing, desde 1974 hasta 2002. La droga está aprobada hoy, probablemente, en unos 90 países, incluso más. Más de tres millones de pacientes/año de exposición han producido pocas comunicaciones de efectos secundarios o colaterales menores debidos a su acción farmacológica. Pero quisiera recalcar, por razones éticas, que debemos recordar las reacciones de hipersensibilidad, especialmente con la forma inyectable. No vimos muchos casos con el spray nasal, creo que encontramos entre uno y seis casos. Así, pues, la calcitonina tiene un gran potencial y estamos investigando mucho para documentar científicamente el valor de este preparado, que es uno entre muchos medicamentos para el manejo de las enfermedades óseas.
El futuro
Debemos pensar en perspectivas médicas para el spray nasal de calcitonina, porque está disponible. Hay cuatro áreas en las que se necesita documentación suplementaria, y las estamos estudiando con las autoridades de salud europeas y del FDA.
Primero, el mecanismo de acción de la actividad analgésica, ¿cómo funciona? Probablemente por un efecto central, pero es necesario comprobarlo, una y otra vez. En segundo lugar, algo que es muy interesante, se refiere a los efectos sobre calidad ósea versus cantidad ósea, para explicar por qué, con un incremento de 1-3% en DMO, hay una reducción significativa de fracturas. En tercer lugar, queremos evaluar su efecto en la consolidación de la fractura distal de antebrazo, que siempre es un problema. Por último, la calidad de vida; existen por lo menos diez artículos sobre muchos pacientes que toman calcitonina y mejoran su calidad de vida. Además, debemos agregar y documentar más cómo la calcitonina reduce las fracturas extravertebrales.
Esto nos lleva a cuatro grupos de estudio, el estudio de analgesia, que está en fase IV; el estudio QUEST, de calidad ósea frente a cantidad; el estudio de consolidación de fractura de antebrazo; y el estudio SPEAR.
Analgesia
Se han identificado los siguientes estudios como necesarios antes de utilizar imagenología por PET en seres humanos. Estudios de radiolabelling para unir flúor18 a calcitonina de salmón, que ya está hecho. Mostrar que la calcitonina de salmón marcada con flúor 18 es biológicamente activa, se esta llevando a cabo. Estudio PET en ratas, con identificación de los receptores de calcitonina en el cerebro, presentes en el área de la percepción del dolor; y estudios PET, en monos, con identificación del sitio de acción para el efecto analgésico de calcitonina de salmón. Al mismo tiempo, para optimizar el trabajo, con Stuart Silverman hicimos estudios mecanicistas en mujeres voluntarias normales, utilizando modelos de dolor por presión y por isquemia, para determinar cuál es el mejor modelo para los estudios con PET.
Calidad versus cantidad
El estudio QUEST, encabezado por el Profesor Chesnut, es para evaluar el efecto cualitativo del tratamiento con calcitonina de salmón. Recordemos que probablemente la calcitonina funciona más en aspectos de calidad que de cantidad. Es un estudio aleatorio, doble ciego, de dos años de duración, con 90 mujeres postmenopáusicas, seleccionadas al azar para recibir 200 unidades de spray nasal de calcitonina (porque así se vende), más 500 mg de calcio, o spray nasal de placebo más 500 mg. de calcio. En estos estudios se objetivaron muchos parámetros para evaluar el efecto de 200 unidades de spray nasal de calcitonina en la calidad del hueso especialmente, y además en la cantidad de hueso, fracturas y recambio óseo.
Los resultados son muy preliminares y tengo la autorización de Charles Chesnut para decir una palabra sobre los resultados con resonancia nuclear magnética. Son muy impresionantes, pero se debe ser cauteloso, este es sólo un parámetro. En el radio distal, cadera y en otras zonas se encontró preservación, mejoría de la estructura trabecular, menos espacios y aumento del numero de trabéculas. Si se confirman los resultados, esta tecnología con resonancia nos abrirá la puerta para mostrar no sólo el efecto cualitativo de la calcitonina, sino cómo funcionan los medicamentos, incluida la calcitonina. Estos datos se presentarán en el congreso de ASBMR en septiembre del 2002.
Consolidación de fractura de antebrazo y calidad de vida
Este estudio ya está iniciado, son seis meses de estudio doble ciego, ensayo controlado con placebo, 300 mujeres mayores de 60 años con fractura aguda de antebrazo. La meta fue buscar otro mecanismo de acción, tal vez hay más, por ejemplo, puede haber algunos efectos neuromusculares, porque tenemos muchos informes de pacientes que se levantan de la cama, caminan y psicológicamente están bien, y además tienen menos pérdida ósea. El objetivo del estudio es evaluar el efecto que tienen 200 unidades de calcitonina en spray nasal para mejorar la rehabilitación y calidad de vida después de una fractura distal de antebrazo. Además queremos aprovechar la ocasión para demostrar el efecto analgésico del spray nasal de calcitonina.
Estudio SPEAR
Significa protección esquelética de adultos mayores en situación de riesgo. Es un estudio multinacional diseñado para tres a cinco años, doble ciego con grupo control con placebo. Con respecto a placebo, habrá una reunión con la FDA porque algunos expertos no aceptan el uso de placebo y en este estudio administraremos calcio y vitamina D. En los estudios de Meunier en Lyon se mostró una reducción de fracturas sólo con la administración de calcio y vitamina D, de 40-45% en residentes de hogares de ancianos. Aproximadamente seis mil mujeres mayores de 70 años, que han tenido fracturas osteoporóticas previas, se seleccionaron en asilos u hogares. El objeto del estudio es demostrar el efecto de 200 unidades de spray nasal de calcitonina en la reducción de fracturas extravertebrales, incluso fracturas de cadera, en el adulto mayor.
Seguridad
La calcitonina tiene potencial, especialmente después de la triste historia de la TRH; la seguridad a largo plazo es un problema, debemos pensar en más fármacos y fármacos más seguros. Después de diez años de estudios hemos logrado obtener una nueva forma que complementará el spray nasal: logramos hacer péptidos que se absorben hacia la sangre y el primero fue la calcitonina. Hemos realizado alrededor de diez estudios.
Con respecto al efecto de la calcitonina oral en el CTX (telopéptido-C) sérico versus tiempo, hay una supresión transitoria, dosis dependiente, del hueso, con una reducción del CTX sérico hasta de 95%. Realmente es asombroso y algunos expertos ya están diciendo que el fármaco es demasiado fuerte. Ahora estamos en fase IIA, la meta es la evaluación de los efectos de biomarcadores. Es un tratamiento de tres meses sobre la tolerabilidad, la que es muy importante. Comenzamos en febrero de 2002 con 279 casos y creo que 70 o 75 terminaron los tres meses de tratamiento. En septiembre tendremos nuestra primera evaluación y a fin de año haremos una evaluación completa.
La calcitonina oral no es sólo calcitonina oral sino que es un modelo para la formulación de la forma oral de fármacos que tienen mala absorción oral. Se puede pensar en muchos otros tipos de fármacos; yo estoy pensando en los formadores óseos, porque en el futuro no se van a necesitar sólo antirresortivos, sino, probablemente, formadores óseos combinados con antirresortivos.
Estos preparados de calcitonina oral no se crearon sólo para osteoporosis, porque ya tenemos un spray nasal, pero queremos explorar nuevas indicaciones. Primero, voy a contarles algo sobre los estudios que demuestran el efecto condroprotector de la calcitonina, que difiere del efecto de los inhibidores de COX-2, todos experimentos que se realizan in vitro e in vivo. Tardé mucho tiempo en convencer a la compañía, pero finalmente se inició el estudio del efecto de la calcitonina oral en pacientes con osteoartritis. Espero que para inicios del próximo año veamos resultados. Se han comunicado unos pocos casos con el spray nasal, pero no podemos atenernos a algunos casos, necesitamos estudios buenos y potentes. Porque la osteoartritis es una enfermedad que todos comenzaremos a tener desde los sesenta años de edad y se relaciona con la calidad de vida. Y si tenemos un fármaco seguro, que realmente funciona, será un gran adelanto. Con todo, debemos ser muy éticos: hasta el momento todo está bien, recordemos siempre que se debe comprobar la seguridad de la calcitonina oral, porque es un parámetro muy importante.
Conclusiones
Primero, la actividad fisiológica de la calcitonina en el hueso es mediada por un receptor especifico, es algo fisiológico. Además, la propiedad de aliviar el dolor en el hueso la convierte en una herramienta útil en el manejo de osteoporosis y algodistrofia, y, probablemente, en estenosis de canal y reducción de la tasa de fracturas en osteoporosis. Segundo, debemos agregar estudios, documentar y reforzar. Por supuesto que la discusión prosigue, pero tenemos otro estudio iniciado con la forma nasal, sobre todo en cuanto a analgesia y reducción de fracturas extra-vertebrales. El último punto, que es muy prometedor, es que se está evaluando la calcitonina para una nueva indicación, usando la forma oral recientemente desarrollada, por ejemplo en osteoartritis. Aún no puedo decir si esta forma oral trae otros beneficios para el paciente; es probable que así sea, pero no está totalmente comprobado.
El último mensaje, que es muy importante: con todo fármaco para enfermedades óseas se debe tomar en cuenta la efectividad, no solo la eficacia, porque hay fármacos más fuertes que la calcitonina, pero se debe tener en mente eficacia, seguridad y cumplimiento. Si no hay buen cumplimiento no hay posibilidad de obtener un efecto, por tanto son tres parámetros que es preciso tomar en cuenta. Espero que haya un mejor futuro para la mujer de cincuenta años de que hablamos antes, porque tiene 30 o 40 años por adelante y es necesario preservar y mejorar su calidad de vida. Cuando al ir por la calle vemos mujeres con niños y no sabemos si es la madre o la abuela, eso significa que se debe mantener una buena calidad de vida en las personas y en toda la familia.
