Introducción

Entre los avances de la medicina de los últimos años, destacan los logros en el campo de la neonatología, con manejo específico que ha permitido la sobrevida de un gran número de niños prematuros y/o de bajo peso de nacimiento. En esta presentación revisaremos algunos tópicos que nos muestran el impacto del bajo peso de nacimiento en la vida postnatal, desde el punto de vista endocrinológico.

Función gonadal

Varios estudios han demostrado que el bajo peso de nacimiento se relaciona con alteraciones de la función gonadal en la vida posterior. En un estudio en el que se hizo un análisis retrospectivo de peso de nacimiento, oligozoospermia y azoospermia, se observó que a menor peso de nacimiento, los individuos tenían menor función de las células de Sertoli, expresada por una oligozoospermia.

El grupo de Ibáñez, de Cataluña, que es uno de los grupos que más ha aportado en el estudio de la función gonadal, analizó niños de alrededor de 4 meses de vida y detectó en ellos una hipersecreción de FSH, que se interpretó como cierto grado de resistencia a la acción de la FSH en sus gónadas. Las niñas del mismo grupo tenían útero y ovarios de menor tamaño en la adolescencia, además de una hipersecreción de FSH. Este es el único grupo que ha estudiado la función gonadal, aunque se debe recordar que son niñas de Cataluña, pequeñas para la edad gestacional (PEG) y adecuadas para la edad gestacional (AEG), pero que consultaron por algún motivo, sea por talla baja, hirsutismo u otro.

Eje somatotrófico

Los niños que nacen de bajo peso presentan un fenómeno de crecimiento compensatorio, con una velocidad de crecimiento acelerada durante los primeros dos años de vida, lo que permite que a los 6 meses de vida la mayor parte de estos niños se haya recuperado. Los niños de término compensan con mayor rapidez, de hecho, al año la mayoría de ellos ya está compensado y a los dos años, entre 85 a 90% han obtenido una estatura adecuada. Los niños de pretérmino presentan un patrón similar, pero más lento.

Antes se pensaba que los niños que después de los dos años no presentaban crecimiento compensatorio, probablemente ya no iban a alcanzar la estatura que les habría correspondido por su potencial genético, por lo que se informaba de esto a los padres y no se hacía ninguna intervención; sin embargo, hace alrededor de 10 años un grupo de investigadores europeos planteó que la administración de hormona de crecimiento podría mejorar esta situación, ya que esta hormona había mostrado beneficios en varias patologías, no sólo deficitarias, sino también en el síndrome de Turner, la insuficiencia renal, etc. De hecho, los primeros protocolos de administración de hormona de crecimiento a niños PEG fueron los protocolos europeos.

En un estudio multicéntrico europeo realizado en Holanda, Bélgica, Alemania y Suecia, el grupo control se mantuvo sólo por dos años, porque se consideró que no era ético no ofrecerles la hormona de crecimiento, dada la excelente respuesta observada en los pacientes tratados, de manera que las comparaciones se hicieron con los controles históricos. Se utilizó hormona de crecimiento en dos dosis, una similar a la utilizada en pacientes deficitarios de esta hormona y otra que doblaba la dosis habitual. La respuesta al tratamiento con la dosis "normal" fue similar a la respuesta observada en niños deficitarios, es decir, fue una excelente respuesta; estos niños alcanzaron una estatura cercana a la de su potencial de crecimiento.

También se observó un aumento de peso y se demostró que el peso ganado no era grasa, ya que la leptina, una hormona que se produce en el tejido graso, más bien disminuyó después de iniciar el tratamiento con hormona de crecimiento y además, la determinación de la composición corporal por DEXA y resonancia nuclear magnética demostró un aumento de la masa muscular y ósea, pero no necesariamente del tejido graso. Esto se consideró muy beneficioso desde el punto de vista metabólico, porque estos niños tienen más riesgo metabólico que sus pares.

En el estudio realizado en Holanda con Norditropin, un tipo de hormona de crecimiento, se encontró que 85% de los niños PEG que iniciaron tratamiento con este compuesto alcanzaron una estatura dentro del rango normal, es decir, más/menos 2 desviaciones estándar, y 98% alcanzaron una estatura dentro de su potencial genético, lo cual no hubiera sucedido sin la administración del tratamiento. Cuando los niños ingresaron al estudio tenían alrededor de menos 3 desviaciones estándar y terminaron en menos 1,1 y menos 0,9 desviaciones, con la dosis habitual y el doble de la dosis, respectivamente. Este es un dato importante: con el doble de la dosis, lo que implica el doble del costo, no se lograron beneficios significativos. De hecho, se ha visto que administrar el doble de la dosis ayuda sólo durante los dos o tres primeros años, porque después disminuye el efecto y no se obtienen resultados tan importantes.

Seguridad de la terapia con hormona de crecimiento en niños PEG

• En la literatura disponible no se ha descrito pubertad precoz, adelanto en el período puberal o en la maduración ósea ni mayor frecuencia de intolerancia a la glucosa.
• Se ha observado que las alteraciones del perfil lipídico tienden a disminuir, de hecho aumenta el nivel de HDL.
• La presión sanguínea tiende a bajar y el tamaño cardíaco no presenta diferencias con otras poblaciones.
• No se ha descrito mayor frecuencia de neoplasias, hasta el período de observación actual.
• No hay alteración de los exámenes urinarios ni de la función renal.
• El crecimiento metafisiario y la maduración dental mejoran, porque estos niños tienen una cara más bien inmadura y con el tratamiento tienden a mejorar sus proporciones.

En 2001 se realizó una reunión en Montreal, a raíz del congreso mundial de endocrinología infantil, en la que se establecieron las características que debían reunir los candidatos a recibir hormona de crecimiento, la que se publicó en Pediatrics en el año 2003:

• Niños con talla o peso de recién nacido menor a dos desviaciones estándar, lo que corresponde al percentil 3.
• Edad mayor de 3 años, para asegurarse de que ya no presentaron crecimiento compensatorio en forma espontánea.
• Talla actual menor de -2,5 desviaciones estándar.
• Diferencia mayor de 1 desviación estándar con la estatura media parental, para descartar que corresponda a una talla baja familiar.
• Velocidad de crecimiento menor que lo normal.

Sensibilidad a la insulina

A fines de la década del 80 y a comienzos de la del 90 comenzaron a ser publicados los primeros trabajos epidemiológicos de grupos ingleses, realizados en adultos de 60 a 70 años de edad, en los que analizaron en forma retrospectiva el peso de nacimiento y observaron que los individuos de 64 años, con antecedente de bajo peso al nacer tenían mayores índices de resistencia a la insulina, con el mismo IMC actual, que los individuos que habían tenido peso de nacimiento normal.

Los primeros trabajos epidemiológicos en niños fueron efectuados por el grupo indio de Jaipur, que es una zona grande de India. En un estudio publicado en Diabetes, se incluyeron 484 niños de 8 años de edad que provenían de la calle, con registros de peso al nacer y actuales. El peso al nacer se clasificó en terciles, siendo el tercil 1 el de más bajo peso, el tercil 2, de peso promedio y el tercil 3, el de mayor peso al nacer; el peso actual se clasificó de la misma forma. Se observó que la resistencia a insulina era mayor en aquellos de menor peso al nacer y mayor peso actual, al igual que la presión arterial sistólica, los pliegues subescapulares y tricipitales, y el colesterol total; esto, nuevamente, demostró una interacción entre el peso de nacimiento y el crecimiento postnatal.

Función suprarrenal

En este aspecto, los primeros trabajos también provienen del grupo de Ibáñez, de Cataluña, y fueron efectuados en niñas de su propia clínica. En las niñas con peso dentro del rango normal no se encontraba nada, mientras que en los grupos con menor índice ponderal o desviaciones estándar de peso al nacer, había mayor frecuencia de pubarquia precoz, es decir, vello púbico o vello axilar antes de los 8 años, y al disminuir el peso de nacimiento se agregaba hiperandrogenismo ovárico e hiperinsulinismo, como una interacción cada vez mayor con la restricción de crecimiento prenatal.

Desde el punto de vista de la adrenarquia exagerada, también se observó lo mismo en varones, ya que analizando los terciles de peso a los 8 años de edad, aquellos niños con menor peso al nacer y mayor peso a los 8 años tenían mayores niveles de dehidroepiandrosterona sulfato, como marcador de adrenarquia exagerada o de función suprarrenal intensa (Insulin sensitivity and secretion are related to catch-up growth in small-for-gestational-age infants at age 1 year: results from a prospective cohort. Clin Endocrinol Metab 2003 Aug; 88(8):3645-50.)

Impacto del bajo peso de nacimiento en la niñez

Basado en estos estudios, nuestro grupo propuso que la resistencia a la insulina es ocasionada, en parte, por el ambiente prenatal, pero también por la interacción con el crecimiento postnatal, y quisimos determinar en qué momento de la vida se producía la alteración de la sensibilidad a la insulina. Para investigar esto, estudiamos a niños de muy bajo peso, reclutados en las maternidades del Hospital San Borja Arriarán y del Hospital Sótero del Río, durante el período de la infancia, el cual no había sido abordado por otros autores.

Estos niños fueron sometidos a una primera evaluación a las 48 horas de vida y luego se realizó un seguimiento durante tres años, con antropometría completa, test de tolerancia a la glucosa endovenosa y composición corporal.

En la evaluación efectuada en las primeras 48 horas se realizó:

• historia y examen físico completos;
• obtención del consentimiento de la madre;
• toma de muestra sanguínea para glicemia, insulina, leptina, cortisol e IGFBP-1, una proteína transportadora de un tipo de IGF que tiene relación inversa con la sensibilidad a insulina, al igual que las proteína transportadora de hormonas sexuales (SHBG), que también fue medida;
• determinación de ácidos grasos libres y betahidroxibutirato, como índice de lipolisis.

Como era de esperar, los niños PEG tenían menor peso y talla que su contraparte adecuada para la edad gestacional, pero lo interesante es que sus madres y padres tenían una antropometría similar, es decir, estos niños no eran más pequeños porque sus padres lo fueran, sino como resultado de una restricción.

Desde el punto de vista de los datos de laboratorio, los niños PEG tenían una insulinemia menor y menores valores del índice de sensibilidad de insulina, que es el inverso del HOMA. El péptido C, un índice de secreción de insulina, era menor, al igual que la leptina, lo cual indicaba que probablemente tenían menor tejido graso y que estaban con un metabolismo de ayuno, como lo demuestra el aumento de los cuerpos cetónicos y los ácidos grasos libres. Estos niños, probablemente, tenían un metabolismo de ayuno prolongado y su sensibilidad a la insulina era mejor al nacer, en comparación con los niños con peso adecuado, por lo tanto, in utero al menos, no tenían ningún problema aparente.

Al año de vida, los niños PEG habían recuperado parte de su peso, ya que habían nacido con alrededor de menos 2 desviaciones estándar y al año su peso estaba en - 0,8 desviaciones estándar; sin embargo, seguían siendo más delgados y de menor talla que su contraparte adecuada para la edad gestacional y la relación peso talla seguía siendo menor en los PEG, comparados con los AEG. Desde el punto de vista de los parámetros de laboratorio no se encontraron diferencias.

Para determinar si había alguna diferencia respecto a la interacción con el crecimiento postnatal, los niños fueron estratificados, en primer lugar, por crecimiento compensatorio de peso entre recién nacidos y al año; alrededor de 66% hicieron crecimiento compensatorio y este grupo tenía menor peso al nacer, en comparación con los que no lo hicieron, pero la leptina era levemente mayor y la insulinemia en ayuno era significativamente mayor, tanto en los AEG como en aquellos que no presentaron crecimiento compensatorio. O sea, el bajo peso per se, en los niños que presentaron crecimiento rápido, condicionó una mayor insulinemia basal, durante el primer año de vida.

Luego los niños fueron estratificados por estatura y se observó que los individuos que hicieron un crecimiento compensatorio en talla no sólo tenían mayor insulinemia basal, sino que también mayor área bajo la curva de insulina, al año de vida.

Al analizar la situación a los 3 años de edad, se encontró que el grupo AEG terminó estabilizándose alrededor de la antropometría parental, tanto en peso como en talla, mientras que los PEG estabilizaban su talla a los 2 años, es decir, el crecimiento compensatorio en talla ocurría hasta los dos años, pero el peso seguía subiendo en forma mantenida.

Existen datos de cohortes epidemiológicas que han sido seguidas hasta los 8 años en Inglaterra, según los cuales, los niños con menor peso al nacer presentaron curvas de crecimiento muy similares a los de mayor peso. Como la sensibilidad a la insulina tuvo mucha relación con el crecimiento postnatal, quisimos ver si el factor de crecimiento insulina símil 1, el IGF-1, estaba involucrado, ya que es muy importante como factor de crecimiento longitudinal y en la maduración de la célula beta, observando los niños que aumentaron su talla, los que hicieron crecimiento compensatorio, los que no lo hicieron y los AEG. Nuevamente se observó que tanto la insulinemia en ayuno como el área bajo la curva era mayor en aquellos niños con crecimiento longitudinal, y a su vez el IGF-1 era significativamente mayor en los niños que habían presentado crecimiento compensatorio en talla, los que, por lo tanto, tenían mayor insulinemia en ayunas y mayor área bajo la curva.

La mayoría de los niños que no presentan crecimiento compensatorio corresponden al típico niño que nació bajo de peso y siguió inapetente durante todo el primer año. En ellos se planteó la necesidad de estudiar el péptido grelina, que está involucrado en el apetito y se secreta en el fondo gástrico, en forma intermitente, elevándose en el momento preprandial y suprimiéndose al comer, de modo que tiene una curva muy relacionada con las comidas.

Se sabía que en los adultos, los niveles de grelina estaban aumentados en estados de anorexia y disminuidos en casos de obesidad, y se suponía que las personas operadas de cirugía bariátrica no se recuperan, probablemente porque tienen este péptido bastante bajo.

En nuestro estudio, los niveles basales de grelina tenían una gran dispersión, lo cual está descrito: los niveles individuales son muy variables, por lo tanto, no tiene sentido calcular promedios, porque la dispersión es muy grande. Finalmente se hizo un delta, en cada niño, entre el nivel basal de grelina y el nivel postsupresión de glucosa; así, se encontró que los AEG suprimían rápidamente la grelina y que los niños que no hacían catch up tenían un gran grado de supresión, por lo tanto, este péptido podría estar involucrado en el mecanismo orexígeno de estos niños, que suprimen tanto la grelina frente a un mismo nivel de glucosa, que les queda poco apetito para seguir comiendo (Determinants of insulin sensitivity and secretion in very-low-birth-weight children The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 89, No. 3 1267-1272).

Importancia del estrés prenatal en los prematuros

Otra pregunta que planteamos fue si el ambiente prenatal era tan importante, cuál sería el período más importante, porque los niños prematuros viven un período postnatal bastante crítico, durante el cual reciben varias agresiones. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que en los niños prematuros que nacían de muy bajo peso, con varios problemas durante el período perinatal, tal vez era más importante el ambiente adverso in utero y no el ambiente postnatal de estrés.

Para verificar esto estudiamos 60 niños de muy bajo peso que fueron atendidos en el policlínico de seguimiento del Hospital Sótero del Río, con controles antropométricos cada tres meses durante los primeros tres años de vida y cada 6 meses en los años siguientes; 20 de estos niños eran AEG y 40 eran PEG. Dada la importancia que tenía en la determinación de la sensibilidad a la insulina la evaluación del crecimiento postnatal, evaluamos su cambio en el crecimiento (peso y talla), en desviaciones estándar. Como la sensibilidad a la insulina depende del crecimiento postnatal, no se podía utilizar esta medida, porque lógicamente iba a ser diferente, por lo tanto, se calculó la velocidad de crecimiento instantáneo, a través del cálculo del delta de gramos de peso, después de las dos semanas de vida y hasta el año de vida. Esta curva fue completamente igual en ambos grupos (AEG y PEG); al calcular con esta velocidad de crecimiento, no eran diferentes los AEG y los PEG.

Por otra parte, en los niños que habían nacido de muy bajo peso (menos de 1.500 g), la insulinemia basal a los 7 años, la insulinemia en ayunas y el área bajo la curva eran mayores en los PEG, es decir, probablemente el período crítico se ubicaba antes de las 33 semanas, que constituyó el máximo de edad gestacional en este grupo. A pesar de vivir un período postnatal poco satisfactorio y similar, la determinación de la sensibilidad a la insulina fue mayor in utero.

Para determinar las variables de las cuales dependía la sensibilidad a insulina a los 7 años, se hicieron correlaciones con una serie de variables: sexo, peso de nacimiento, IMC actual, edad gestacional, hipertensión materna, uso de corticoides y días de soporte con oxígeno, y se observó que sólo se correlacionaba con el peso de nacimiento y el IMC actual.

La velocidad de crecimiento instantánea se correlacionaba tanto con la primera fase de secreción, el área bajo la curva, como también con la insulinemia basal; o sea, tanto el peso de nacimiento como la velocidad de crecimiento postnatal, desde el punto de vista del peso, eran muy importantes.

Conclusiones

Según nuestros estudios prospectivos, efectuados en niños PEG y AEG de término, con un seguimiento desde el período de recién nacido hasta los tres años de edad, la sensibilidad a la insulina y su secreción parecen estar afectadas por el peso de nacimiento y los patrones de crecimiento connatal, postnatal y los niveles de IGF-1.

Encontramos menor reducción de los niveles circulantes de grelina después de una infusión de glucosa en los PEG que mostraron mayor crecimiento compensatorio o mayor ganancia de peso postnatal, lo que sugiere que este estímulo orexigénico sostenido podría contribuir al crecimiento postnatal.

En el grupo de muy bajo peso, el retraso del crecimiento intrauterino, más que el bajo peso per se, se asoció a una baja sensibilidad a la insulina. Nuestros datos sugieren que la asociación entre restricción del crecimiento prenatal y la sensibilidad a la insulina en la vida postnatal estaría presente al año de vida, y que un crecimiento acelerado postnatal favorecería el desarrollo de una composición corporal desventajosa, independiente del peso de nacimiento.

En la actualidad aún seguimos a esta cohorte, que ahora tiene 5 años, midiendo periódicamente la composición corporal y factores metabólicos, porque existen algunas publicaciones, por lo menos en modelos animales, que demuestran que la composición corporal que se adquiere en el crecimiento compensatorio es diferente. Trabajos publicados recientemente en Diabetes sugieren que en el crecimiento compensatorio la termogénesis está disminuida y la lipogénesis, aumentada.

Al parecer, la ganancia de peso in utero sería diferente, desde el punto de vista de la composición corporal, a la ganancia que se produce durante el período postnatal, en cuyo caso sería predominante en grasa, en relación al resto de los componentes.

Por último, es importante recordar que los PEG son niños de riesgo en cuanto a su futuro metabólico y endocrinológico, por lo cual se debe enfatizar en ellos el seguir una vida sana, tanto desde el punto de vista dietario como de actividad física.