Publicado el 1 de noviembre de 2003 | http://doi.org/10.5867/medwave.2003.10.2336
Linfoma MALT: aspectos terapéuticos
MALT lymphoma: therapeutic aspects
Resumen
La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y la Sección de Gastroenterología del Hospital Clínico Universidad de Chile.
Introducción
El linfoma MALT es un linfoma No Hodgkin extranodal de estirpe B en la mayor parte de los casos. Son CD5-, CD10-, pero CD21+ y CD35+. Su principal ubicación es en el estómago. Es necesario definir si se trata de un linfoma de alto o bajo grado histológico, ya que ambas entidades tienen un comportamiento distinto.
Linfoma de bajo grado
Se caracteriza por la presencia de un infiltrado difuso de linfocitos pequeños a medianos, que producen la característica lesión linfoepitelial en que las glándulas o fovéolas son destruidas por el infiltrado linfocitario. Clínicamente su comportamiento es más benigno, tiende a presentarse en fases precoces, a ser localizado y mantenerse así por años y en general tiene buen pronóstico.
Su relación con la infección por Helicobacter pylori es muy estrecha y dependiente ya que en teoría, la estimulación antigénica generada por la infección crónica por helicobacter es la causante de la aparición de tejido linfático en la mucosa gástrica, donde normalmente no existe. El paso siguiente es la estimulación mantenida de los linfocitos B a través de la estimulación por linfocitos T y citokinas. En algún momento se generan mutaciones y aparición o aumento del porcentaje de células monoclonales, llevando a la formación de un linfoma de bajo grado. Hasta aquí el proceso es altamente dependiente de la estimulación mantenida por la infección, lo que queda demostrado por la alta tasa de remisión observada con el tratamiento de erradicación.
Linfoma de alto grado
En el caso del linfoma de alto grado, que es más frecuente que el anterior, el infiltrado presenta grandes blastos de aspecto linfoide, así como centroblastos y plasmoblastos. En esta etapa es muy infrecuente encontrar la imagen linfoepitelial. Clínicamente su comportamiento es mucho más agresivo, tendiendo a dar lesiones macroscópicamente de mayor envergadura, como ya se discutirá. Su pronóstico es menos favorable. A estas alturas de la evolución de la enfermedad, se considera que ésta ha tomado un curso independiente de la infección por helicobacter, lo que queda de manifiesto por la regresión anecdótica de algunos casos con tratamiento de erradicación.
La presencia de focos de alto y bajo grado en forma concomitante en algunos pacientes, sugiere la evolución desde el linfoma de bajo grado, hacia el de alto grado, sin embargo esto no está claramente definido y probablemente algunos pacientes inician su enfermedad con un linfoma de alto grado.
Hecha esta diferenciación que es la primera a considerar, lo que sigue es etapificar la enfermedad. Para ello se utiliza actualmente la clasificación de Ann Arbor de 1994, modificada por Musshoff. En ella se elimina la división entre estadio III y IV, por considerarse ambas etapas como enfermedad diseminada.
Etapificación
Estadío I
La enfermedad está limitada al estómago. Se subdivide en el tipo I1, en que la infiltración sólo llega a la submucosa y el I2, que puede infiltrar hasta la serosa.
Estadío II
Aparece compromiso de los ganglios, ya sean locales (perigástricos) o distantes, pero siempre dentro del abdomen (mesentéricos, paraaórticos, paracava, pélvicos e inguinales). Hay una subdivisión, en la que el linfoma A ha infiltrado la serosa y puede comprometer órganos adyacentes, como páncreas, colon o la pared abdominal.
Estadío III
Están comprometidos los ganglios linfáticos sobre el diafragma.
Estadío IV
Hay enfermedad diseminada. Se refiere a la presencia de ganglios al otro lado del diafragma, que correspondía al estadío III, pero que, en la actualidad, en la clasificación de Ann Arbor modificada, se considera un estadío diseminado, por lo que se incluye en el estadío IV, en el que hay compromiso de la médula ósea, hígado u otros órganos.
Métodos para la etapificación
Endosonografía
Respecto a los métodos de etapificación actualmente se considera que el método de elección es la exploración por endosonografía. Este examen es capaz de definir la profundidad de la invasión dentro de las distintas capas de la pared gástrica, encontrándose varios patrones de infiltración. El primer patrón es el superficial en que hay un engrosamiento de la segunda y tercera capa, pero con respeto de todas las capas. El segundo tipo corresponde al patrón infiltrante difuso en que hay un compromiso transmural hipoecogénico, el tercero es aquel en que hay una masa hipoecogénica y en el cuarto o mixto se encuentra infiltración difusa y masa tumoral. En un estudio en 33 pacientes los hallazgos más frecuentes fueron el tipo superficial (30%) y el infiltrante difuso (48%). La otra gran ventaja de la endosonografia es su capacidad de detectar el compromiso de linfonodos regionales, lo cual tiene implicancias pronósticas. En este mismo grupo de pacientes, 48% presentaba compromiso ganglionar, siendo más frecuente en los pacientes con formación de masa tumoral y compromiso infiltrante difuso de la pared que en aquellos
con compromiso superficial. Además el método tiene valor pronóstico, puesto que se ha observado que los pacientes con infiltrados hasta la submucosa, sin compromiso de los ganglios linfáticos regionales, tienen un pronóstico mucho mejor y una alta tasa de remisión al erradicar el H. pylori.
Endoscopía
Desde el punto de vista endoscópico, cabe señalar que en la mayor parte de estos tumores se presentan como lesiones únicas (89%), ulceradas (69%), polipoideas (35%) y de morfología infiltrante difusa en 15%, pudiendo presentar un aspecto nodular. Es importante señalar que se sugiere que se tome el mayor número de biopsias posible y de la mayor profundidad, tomando alrededor de 10 muestras que incluyan las regiones sospechosas y aquellas aparentemente sanas. La localización más frecuente es en el cuerpo (79%) y luego en antro (64%). Menos frecuentemente se ha descrito en fondo, duodeno y esófago. La endoscopía juega su mayor rol en el diagnóstico más que en la etapificación, sin embargo es interesante señalar que en el caso de los linfomas de bajo grado, las lesiones tienden a ser interpretadas como benignas a diferencia de los linfomas de alto grado en que la primera sospecha en general es de adenocarcinoma. El tamaño de la lesión no parece tener un rol en el pronóstico.
Radiografía de estómago, esófago, duodeno
El estudio radiológico contrastado con bario es a su vez bastante sensible, pero relativamente inespecífico. No obstante en una revisión de 57 pacientes portadores de linfoma MALT se encontró que en aquellos con linfoma de bajo grado los hallazgos más frecuentes fueron: lesiones ulceradas superficiales o profundas en 39% de los casos y patrón nodular en 30%, mientras que en los de alto grado se encontró 38% de lesiones polipoideas y 31% de lesiones infiltrativas, en general difusas. Prácticamente ningún paciente tuvo un examen normal. La tomografía computada no es el examen de elección para evaluar el engrosamiento de la pared a pesar de que hay una correlación entre el grado histológico y el grosor de la pared gástrica (0,8 cm en bajo grado y 2,5 cm en alto grado). Su mayor utilidad es para detectar compromiso nodal y de órganos a distancia.
Cintigrama con galio 67
Finalmente hay que mencionar que el cintigrama con Galio 67 también es capaz de diferenciar aquellos linfomas de alto grado de los de bajo, siendo mayor la captación del radiofármaco en los de alto grado y permitiendo además un mapeo de órganos a distancia. Probablemente su mayor valor a futuro sea en el seguimiento.
En la etapificación debe también considerarse la ralización de una tomografía computada de tórax y de la evaluación por otorrinolaringología para descartar compromiso a distancia.
Tratamiento y control
No hay consenso acerca de cuál tratamiento elegir, salvo en el caso de los pacientes con linfoma de bajo grado localizado.
Linfoma de bajo grado
El tratamiento de elección para los pacientes con linfoma MALT de bajo grado, en etapa EI1, es la erradicación exclusiva de la infección por H Pylori. Numerosos estudios avalan esta conducta, con porcentaje de remisión de la enfermedad, en promedio de 70%. La mayor experiencia corresponde a la de un estudio alemán en 120 pacientes con linfoma MALT de bajo grado. Se alcanzó un porcentaje de remisión de 79% en un promedio de 4,5 meses. La remisión se definió como dos controles controles negativos por endoscopías y biopsias, separados por cuatro semanas. Otras series, con menos casos muestran resultados similares. En caso de recaída y reinfección se debe volver a tratar el helicobacter y en caso de fracaso se sugiere la cirugía. También se han comunicado casos de remisión completa con radioterapia exclusiva en dos pacientes que rehusaron la cirugía luego del fracaso del tratamiento de erradicación . Ambos se encuentran aún en remisión completa a las 28 semanas de seguimiento. Lo mismo ocurre con algunas quimioterapias, las que en ciertos casos pueden ser monoquimioterapias, con agentes alquilantes como ciclofosfamida o clorambucil, que también tienen un muy buen efecto y sobrevida a largo plazo. En la actualidad se prefiere considerar la quimioterapia y la radioterapia antes de la cirugía, para conservar el estómago del enfermo. Sin embargo, esto aún no está claro, aunque se sabe que, en etapas más avanzadas, la cirugía tiene un papel paliativo.
En etapa EI2 el éxito alcanzado con terapia exclusiva de erradicación es menor y se aconsejan otras terapias. La cirugía en etapa localizada tiene un alto porcentaje de curación con sobrevida a 2 años cercana al 100% y a 5 años de 85%, que en estadio III disminuye a 93 y 67% respectivamente. La adición de quimio o radioterapia no agrega mucho al pronóstico. En estadio IV , ya no se aconseja la cirugía, más que como tratamiento paliativo y de complicaciones y la sugerencia es una combinación de quimio y radioterapia. En todos los casos, siempre que se encuentre helicobacter, éste debe erradicarse, para evitar la recurrencia.
Linfomas de alto grado
Se indica la terapia de erradicación en los pacientes que son H pylori positivos, con el objeto de controlar eventuales focos de bajo grado que pudieran existir y evitar las recurrencias. Lo más aceptado es una combinación de terapias, como poliquimioterapia, con los esquemas clásicos para linfoma (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona); puede asociarse con radioterapia y cirugía, en las fases más precoces, no en las avanzadas.
En la actualidad hay algunos estudios en curso, con el anticuerpo monoclonal rituximab, que es anti CD20, en pacientes en quienes ha recurrido la enfermedad.
Los pacientes en quienes no se encuentra el H pylori deben ir a terapias oncológicas (quimioterapia, radioterapia).
Control
Se debe hacer controles mensuales, hasta confirmar que se ha erradicado la enfermedad y la infección. Toda vez que la infección recurre, el enfermo debe someterse otra vez a erradicación, puesto que la recurrencia de la infección se asocia con la recurrencia del tumor. Una vez erradicados ambos, se debe controlar cada 6 meses con endoscopía y biopsias durante dos años y luego anualmente. En la actualidad, la endosonografía no cumple un papel aquí, ya que algunos estudios demuestran que con este método a veces no se detecta a enfermos que han recurrido o que no han erradicado la enfermedad.
Factores Pronósticos
Edad: los menores de 55 años tienen un mejor pronóstico.
Profundidad de la invasión: es mucho mejor si sólo llega a la submucosa. Es importante señalar que el tamaño macroscópico, a lo largo de la lesión, no sería un factor relevante.
El compromiso de los ganglios linfáticos perigástricos empeora el pronóstico.
El porcentaje de células positivas para CD19 y CD20, en más de 50%, es un factor de mal pronóstico.
Presencia de la traslocación 11,18: los linfomas MALT tienen anomalías genéticas como trisomías (la 3, 7 y 12 son características de este linfoma) y algunas traslocaciones, entre las cuales la mencionada se considera factor de mal pronóstico.
