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Actas de Reuniones Clínicas
Medwave 2005 Oct;5(9):e2528 doi: 10.5867/medwave.2005.09.2528
Enfermedad inflamatoria intestinal: tratamiento
Inflammatory bowel disease: treatment
Rodrigo Quera
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Resumen

La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y el Departamento de Medicina del Hospital Clínico Universidad de Chile.


 
Errores en el manejo de las EII

Uno de errores en el manejo de los pacientes con EII es subvalorar el diagnóstico de Síndrome Intestino Irritable (SII), cuya prevalencia alcanza hasta un 15% en la población general. En este grupo de pacientes, las crisis de SII pueden ocurrir de manera independiente de la gravedad de la inflamación de la mucosa. La presencia de síntomas como diarrea o dolor abdominal, por sí solos, no indican que se deba modificar el tratamiento de la EII, aumentando la dosis de 5-ASA o agregando tratamiento esteroidal, o inmunosupresores. Es necesario evaluar la situación clínica, incluso con estudio colonoscópico, antes de tomar estas medidas, las cuales pueden ser innecesarias, con un costo económico importante y el riesgo de aumentar la probabilidad de eventos adversos a los diferentes fármacos. Es indudable que si el paciente tiene diarrea, dolor abdominal o diarrea con sangre, está cursando una crisis, pero si la diarrea es sin sangre y predomina el meteorismo, hay que descartar una patología asociada, evaluar el costo-beneficio, en términos de episodios adversos de estas drogas y, ante la duda, solicitar colonoscopía o rectoscopía.

Dos de los pacientes controlados en el HCUCH habían sido tratados anteriormente por médicos del extrasistema, quienes les indicaron cirugía para resecar el colon. La colonoscopía (Figura 1) mostró que uno de ellos tenía el colon totalmente normal, por lo que, probablemente, el paciente tenía un Síndrome de Intestino Irritable o la presencia de Sobrecrecimiento Bacteriano Intestinal asociado con su EII. El otro paciente sólo tenía en la colonoscopía un aumento de la vasculatura de la submucosa, lo que fue confirmado con la biopsias escalonadas, sin duda estas alteraciones no explicaban los cambios en la sintomatología de estos pacientes.

Figura 1. Casos clínicos.

Tratamiento de las EII

Los principales objetivos en el tratamiento de las EII son lograr la remisión de la enfermedad y mantenerla inactiva en el tiempo, y así mejorar la calidad de vida de los pacientes. La elección del mejor tratamiento es difícil, porque no hay una definición clara del control de la actividad de la enfermedad, debido a la pobre correlación que existen entre los síntomas y los hallazgos endoscópicos e histológicos, además del costo económico elevado. La terapia dependerá del diagnóstico (CU o EC), gravedad, localización etapa de la enfermedad (inducción de remisión o mantención de la remisión).

En cuanto a los aminosalicilatos, se debe elegir dosis y vías de administración adecuadas, teniendo en cuenta el área comprometida.

  • En un paciente con EC, con compromiso aislado del intestino delgado, la sulfasalazina no cumple ningún papel; este fármaco, para actuar, requiere la presencia de bacterias colónicas para su metabolismo.
  • En colitis distal, proctitis o rectosigmoiditis, la inducción y la mantención de la remisión se puede obtener de manera satisfactoria con mesalamina por vía local (enemas o supositorios), los que han demostrado ser más eficaces que los 5-ASA por vía oral. En caso necesario, se puede asociar la vía oral con el tratamiento local para obtener un mejor beneficio. Estudios han demostrado que con terapia local en días alternos se logra 70% a 80% de remisión a 1 año.
  • En cuanto a la dosis, la posibilidad de lograr la inducción y mantención de la remisión es dosis dependiente.
  • La sulfasalazina tiene el inconveniente de que dosis superiores a 3 - 4 mg/día poseen un mayor riesgo de efectos adversos, pero los metaanálisis han demostrado escaso beneficio si las dosis son inferiores a 2 mg/día, y muchos pacientes se mantienen con 1 mg/día o menos.

En cuanto a la elección entre sulfasalazina y 5-ASA derivados, no hay estudios que hayan demostrado que los 5-ASA derivados sean mejores que la sulfasalazina. De hecho, no son ni más baratos ni más efectivos; su única ventaja es que permiten aumentar las dosis sin aumentar el riesgo de efectos adversos asociados a la sulfapiridina. En caso de usar sulfasalazina, no se debe olvidar el suplemento de ácido fólico, por el riesgo de anemia megaloblástica y porque se ha demostrado que el ácido fólico podría tener un efecto protector en el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal asociado con EII.

El costo del tratamiento local es muy alto, lo que explica por qué muchos pacientes con proctitis o rectosigmoiditis se mantengan por largo tiempo con tratamiento oral, incluso con dosis subóptimas; en el caso de los enemas, el costo es mayor. El costo del tratamiento por vía oral con 2 g/día, que es la dosis mínima para mantener la remisión, es tan alto que se hace insostenible para los pacientes que se atienden en el HCUCH, lo que podría explicar la mayor prevalencia de EII más extensa, severa y mayor necesidad de cirugía comparado con los pacientes atendidos en la CLC. A continuación se detalla el costo actual de estos tratamientos.

Costo del tratamiento local:

  • supositorios Pentasa 1 gr (x 28): $ 63.980 / mes
  • supositorios Salofalk 500 mg (x 10): $ 17.647
  • supositorios Salofalk 500 mg (x 30): $ 53.627 ($ 106.582)
  • enemas Salofalk (x 7dosis): $ 59.052.

Costo del tratamiento por vía oral:

  • Pentasa 500 mg (50 comp): $ 29.990, con 2 gr/día: $ 71.880
  • Salofalk 500 mg (50 comp): $ 26.022, con 2 gr/día: $ 62.400
  • Salofalk 500 mg (100 comp): $ 49899, con 2 gr/día: $ 59.879
  • Azulfidine 500 mg (30 comp): $ 12.414, con 2 gr/día: $ 49.656
  • Azulfidine 500 mg (100 comp): $ 32.277, con 2 gr/día: $ 38.732
  • Acido Fólico 1 mg (30 comp): $ 17.980.

Los corticoides no son ni eficaces ni seguros en las siguientes situaciones:

  • uso repetido en episodios frecuentes de recaídas: aunque pueden sacar al enfermo de las recaídas, se agregan todos los efectos adversos de los esteroides;
  • esquemas prolongados de retiro de esteroides;
  • dosis homeopáticas de 2,5 a 5 miligramos al día para mantener la remisión.

La budesonida ha demostrado beneficio sólo cuando hay compromiso de íleon o colon ascendente, ya que es la zona en que se absorbe, pero no tiene utilidad para mantener la remisión por un período prolongado. Además, no se debe utilizar en pacientes que no responden al tratamiento habitual (Greenberg GR. Gastroenterology 2000; 119: 895-902).

Cuando se usa esteroides, no hay que olvidar aportar calcio, vitamina D y bifosfonato, por el riesgo de osteoporosis. También se debe recordar que el tratamiento esteroidal se inicia con una dosis de 40 - 60 mg/día y que, cuando la evolución es favorable, la dosis se disminuye de manera progresiva según esquema, requiriendo un período de a lo menos 12 semanas.

En relación con la etapa de remisión, el objetivo es prolongarla tanto como sea posible, para lo cual se debe usar dosis mayor o igual a 2 gr/día de sulfasalazina o 5-ASA derivados. Si el paciente no evoluciona bien y recae, se pueden utilizar antimetabolitos (azatioprina o 6-mercaptopurina); antibióticos (metronidazol o ciprofloxacino) por un tiempo corto, especialmente el metronidazol, porque causa compromiso neurológico; anticuerpos monoclonales (anti-TNF, de los cuales el único aprobado es infliximab, pues los demás se encuentran en fase dos o fase tres); y cirugía, que es el tratamiento final.

Respecto a los antimetabolitos, el riesgo de efectos adversos no significa prescindir de ellos ni esperar mucho tiempo para indicarlos; con frecuencia se administran sólo después de varias crisis.

En el caso de azatioprina y 6-mercaptopurina, son errores frecuentes:

  • indicar dosis mantenidas sin evaluar el grado de actividad de la enfermedad inflamatoria;
  • no utilizar las dosis óptimas: se pueden alcanzar hasta los 2,5 a 3 mg/Kg/día con azatioprina y 1,5 mg/Kg/día con 6-mercaptopurina; en la mayoría de los casos, los pacientes están con menos de 1 mg/Kg/día.
  • olvidar que se deben suspender después de cinco años, aunque la enfermedad se mantenga inactiva. En el caso de EC y embarazo, estos fármacos tampoco deben suspenderse por el riesgo de una reactivación durante el embarazo con los riesgos para la madre y el feto. (Francella A. Gastroenterology 2003; 124: 9-17).

El metotrexato tendría beneficios para inducir y mantener la remisión en pacientes con EC (Feagan BG. N Engl J Med 2000; 342: 1627-32). Sin embargo, en nuestro estudio no hay pacientes con metrotexato.

Es importante no olvidar el control regular del hemograma, cada 2-3 meses, y recordar que los antimetabolitos potencian el efecto de infliximab (Sandborn WJ. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2962-72). En cuanto a infliximab, se está estudiando si se requiere una monodosis o un tratamiento de mantención cada seis o doce semanas. En Chile, los anticuerpos monoclonales cuestan sobre $500.000 y en su utilización suelen cometerse errores, como los siguientes:

  • usarlo en pacientes que no los necesitan; no es raro que se indique a pacientes a quienes se podría haber tratado primero con otra estrategia;
  • usarlo en pacientes que no se van a beneficiar, como es el caso de pacientes con fenotipo obstructivo. En estos pacientes, se puede incurrir en un mayor riesgo si se usan anticuerpos monoclonales, porque el cuadro puede aumentar y llegar incluso a la cirugía, o los casos de fístulas internas complicadas, porque estos pacientes requieren tratamiento quirúrgico asociado;
  • disminuir sus beneficios cuando están indicados, por ejemplo, asociando antimetabolitos; estos disminuyen las reacciones post-infusión y la formación de anticuerpos, con lo que se puede conseguir una remisión más prolongada (Baert F. N Engl J Med 2003; 348: 601-8).

La ciclosporina es subutilizada, a pesar de que sus indicaciones son claras:

  • compromiso intestinal, como fístulas por EC o CU refractaria a corticoides, en que es posible hacer un puente con esquemas de antisupresión avanzados, como la azatioprina o 6-mercaptopurina;
  • compromiso extraintestinal, como pioderma gangrenoso.

En casos de CU severa refractaria a tratamiento esteroidal o CU fulminante la ciclosporina puede tener un rol, sin embargo siempre su uso debe ser evaluado por un equipo multidisciplinario integrado por gastroenterólogo, cirujano y radiólogo, ya que siempre existe la posibilidad de una cirugía. Otras complicaciones como hemorragia grave, perforación, absceso, megacolon tóxico, tienen indicación quirúrgica y contraindican el uso de ciclosporina. Es necesario evaluar las posibilidades de cada paciente a futuro, por lo que la ciclosporina se debe tomar como un puente al tratamiento definitivo y no como un tratamiento a largo plazo.

Experiencia en tratamiento de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn

En el estudio descrito, el uso de terapia esteroidal fue más frecuente en el HCUCH que en la CLC, probablemente porque los pacientes eran más graves y tenían mayor extensión de sus lesiones. En el tratamiento de mantención, llama la atención el número de pacientes con este esquema, que no tiene ningún papel, y, por otra parte, el escaso número de pacientes que usa sulfasalazina o 5-ASA (Figura 2).

Figura 2. Tratamiento de la colitis ulcerosa (experiencia nacional).

En relación con EC, ocurre lo mismo durante la crisis: el número de pacientes que necesita corticoides en el Hospital es mucho menor y llama la atención que en la CLC se traten con 5-ASA, cuando se sabe que los pacientes con EC responden menos que los pacientes con CU. Una posible explicación para esto es que los pacientes con EC atendidos en la CLC tengan una enfermedad más leve. A la inversa, en el Hospital Clínico, el tratamiento con esteroides de mantención es alto, a pesar de que no cumplen ningún papel (Figura 3).

Figura 3. Tratamiento de la enfermedad de Crohn (experiencia nacional).

Del estudio se puede concluir lo siguiente:

  • las características observadas son similares a lo que se describe en otros estudios;
  • después de1995, el diagnóstico ha aumentado en forma notable;
  • hay limitaciones, por ser un estudio retrospectivo;
  • en Chile hay una diferencia importante en el manejo de los pacientes con EII, según su nivel socioeconómico.

Nuevas terapias

Las terapias biológicas con anticuerpos monoclonales han sido motivo de intensa investigación en los últimos años y se ha logrado desarrollar en está área. Sin embargo, hasta ahora el infliximab es el único fármaco que ha sido aprobado por la FDA, estudios recientes han demostrado incluso su uso en pacientes con CU. El infliximab se caracteriza por poseer un 75% de estructura humana.

Otros fármacos de este tipo son el CDP571, que tiene 95% de características humanas. Pese a ser más humanizado, estudios han demostrado resultados inferiores que con infliximab. El adalimumab, anticuerpo monoclonal 100% humano se ha probado en estudios fase dos y tres, con buenos resultados, especialmente en pacientes con resistencia a infliximab, siendo posible que en el futuro pueda ser agregado dentro de las estrategias terapéuticas de las EII.

El infliximab (nombre comercial Remicade) ofrece las siguientes características:

  • es un anticuerpo monoclonal quimérico IgG1, 75% humano;
  • tiene alta afinidad por los receptores TNF solubles y transmembrana;.
  • está aprobado para su uso en pacientes con artritis reumatoídea y EC;
  • aunque en un principio no está aprobado en pacientes con CU, estudios recientes han demostrado que podrían ser una estrategia en este grupo de pacientes, sobre todo si tienen una evolución que no es favorable con la terapia habitual.
  • es muy inmunogénico y genera gran cantidad de anticuerpos anti-infliximab, por lo que se deben asociar inmunosupresores;
  • causa reacciones alérgicas graves y pérdida de respuesta;
  • lo anterior se puede evitar con el uso de terapia inmunosupresora concomitante;
  • está demostrado que la terapia de mantención es mejor que la episódica, pero con un alto costo económico.

Los anticuerpos anti IL-12, de desarrollo reciente, actúan contra esta interleuquina, la que cumple un papel en la cascada inmunológica de la EC. En un estudio doble ciego, aleatorio, publicado en New Eng J Med, se demostró que el uso de estos anticuerpos era mejor que el placebo para inducir remisión, pero son estudios experimentales en fase dos que requieren de estudios que confirmen los resultados.

El trasplante de células troncales en pacientes refractarios, incluso a los anticuerpos monoclonales, podría ser eficaz. Un estudio reciente demostró que pacientes con EII podrían responder de manera favorable a esta estrategia, sin embargo sólo 12 pacientes fueron incluidos por lo que se requieren nuevos estudios para confirmar sus resultados (Gastroenterology 2005, 128:552-563).

Los probióticos, dado su mecanismo de acción sobre la flora bacteriana, podrían desempeñar algún papel en el tratamiento de las EII. Ellos actúan en la cascada inmunológica a partir de la competencia con las bacterias a nivel entérico y estimulación del epitelio intestinal y su actividad antimicrobiana. Algunos estudios han evaluado la respuesta en distintos fenotipos con resultados variables según la población incluida o el probiótico utilizado. En una revisión realizada por nuestro servicio se concluyó que no existe una cepa ideal, ya que pueden tener diferentes mecanismos de acción; que al asociar cepas se produce antagonismo y que los resultados no son claros en la selección de la cepa, dosis, vía de administración y monitorización (Probióticos en Gastroenterología. Rev Gastroenterología Latinoam 2005). Si bien estos compuestos son una potencial estrategia terapéutica, todavía no se dan las condiciones para validar su uso de manera generalizada.

Sobre el uso de ciertos parásitos, existen varios artículos recientes en los cuales se han utilizado helmintos (Trichuris) para producir un estímulo de tipo TH2 que es capaz de frenar la respuesta TH1, generadora de enfermedades autoinmunes como la EC y CU (Gut 2005; 54: 87-90 y Gastroenterology 2005; 128:85-832). Faltan estudios en distintas poblaciones de pacientes con EII para poder confirmar y validar el uso de parásitos en el tratamiento de las EII.

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La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y el Departamento de Medicina del Hospital Clínico Universidad de Chile.

Expositor: Rodrigo Quera[1]

Filiación:
[1] Sección de Gastroenterología, Departamento de Medicina, Hospital Clínico de la Universidad de Chile; Sección de Gastroenterología Clínica Las Condes, Santiago, Chile

Citación: Quera R. Inflammatory bowel disease: treatment. Medwave 2005 Oct;5(9):e2528 doi: 10.5867/medwave.2005.09.2528

Fecha de publicación: 1/10/2005

Comentarios (1)

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Nombre/name: Carolina Vargas
Fecha/date: 2019-11-28 05:10:23
Comentario/comment:
Los tratamientos para esta enfermedad son muy caros. Hay algún contacto para adquirir en Chile salofalk más barato?


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