Actas de Reuniones Clínicas
Medwave 2003 Ene;3(1):e2484 doi: 10.5867/medwave.2003.01.2484

Clostridium difficile

Clostridium difficile

Claudia Defilippi

Resumen

La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y el Departamento de Medicina del Hospital Clínico Universidad de Chile.


 
Introducción

Es un tema de suma importancia, transversal en la medicina. Esta exposición se centrará en algunos aspectos novedosos acerca de la patogenia del Clostridium difficile y fundamentalmente en el manejo de los enfermos con esta patología.

Microbiología

El Clostridium difficile es un bacilo anaeróbico, grampositivo, que tiene la capacidad de formar esporas y que fue aislado por primera vez en 1935, a partir de la flora fecal de recién nacidos sanos. Este bacilo vive normalmente en la flora fecal de los lactantes y puede vivir, normalmente, hasta en 3% de los adultos sanos. En 1978 se conoció por primera vez la asociación entre citotoxinas liberadas por el organismo y la colitis pseudomembranosa asociada con antibióticos.

Su importancia radica en que es la causa de 25% de las diarreas relacionadas con antibióticos; ellas corresponden, por lo general, a diarreas nosocomiales, las que pueden dar complicaciones y comprometer la vida del enfermo. Además, generalmente producen prolongación de las hospitalizaciones, con los costos económicos que esto significa.

Patogenia

Para que se produzca la colonización con clostridium, debe haber una alteración o una perturbación de la microflora colónica normal, que por lo común es resistente e impide la colonización; esto se produce fundamentalmente por el uso de terapia antibiótica, pero en ocasiones se ha visto asociado con el uso de antineoplásicos o algunos inmunosupresores que tienen efectos antibacterianos in vitro. La colonización se produce por vía oral, es decir, ingerimos las esporas, las que pasan fácilmente por la barrera gástrica y germinan en el colon. La exposición se debe al ambiente, especialmente el ambiente hospitalario, donde entre 15% y 25% de los enfermos hospitalizados se coloniza con el clostridium.

El Clostridium difficile produce toxinas y, según la respuesta inmune del huésped, pueden derivar en dos cuadros clínicos: la portación asintomática o un cuadro de diarrea y colitis.

Antibióticos asociados con diarrea y colitis por C. Difficile

Diversos metaanálisis han demostrado que los antibióticos asociados con mayor frecuencia son la ampicilina y la amoxicilina, junto con sus respectivos derivados. También las cefalosporinas y la clindamicina. Raras veces se ha visto asociado con tetraciclinas, sulfas, macrólidos, eritromicina, cloramfenicol y quinolonas. Muy rara vez o nunca, pero hay casos descritos, se ha asociado con aminoglucósidos i.v., metronidazol, bacitracina y vancomicina, algunos de los cuales se usan para el tratamiento.

Toxinas

El Clostridium provoca una enfermedad producida por toxinas. Existen dos toxinas: la toxina A, de 308 kilodaltons, y la toxina B, de 270 kilodaltons, ambas patogénicas en el hombre, a diferencia de los animales, en los que sólo es patogénica la toxina A. La toxina puede unirse a receptores específicos que se encuentran ubicados en el ribete en cepillo de las células intestinales, donde van a alterar específicamente un grupo de proteínas, denominadas proteínas Rho, que tienen relación con la función y estructura del citoesqueleto; estas proteínas producen, por lo tanto, desagregación del citoesqueleto, apertura de las tight junctions, balonamiento y muerte celular. A su vez, ambas toxinas pueden liberar mediadores proinflamatorios y citoquinas, activar el sistema nervioso entérico y, secundariamente, producir quimiotaxis de neutrófilos y secreción de fluidos que van a producir el cuadro clínico.

Respuesta inmune frente a C. Difficile

Una aspecto bastante importante, que se ha estudiado en el último tiempo, es por qué, frente a la colonización, algunos sujetos presentan la enfermedad y otros quedan como portadores asintomáticos. La capacidad del huésped para montar una respuesta de anticuerpos antitoxinas cumpliría un papel fundamental en determinar la evolución del cuadro clínico. Algunos autores, como Kyne y cols. (N Engl J Med 1994), han demostrado que sólo en 50% de los pacientes que se colonizan se desarrolla la enfermedad. El otro 50% se mantiene asintomático. Se ha visto que en los adultos y en los niños mayores, sobre 60% tienen anticuerpos antitoxina de Clostridium en el suero. Esto ocurriría, aparentemente, porque se producen exposiciones transitorias a Clostridium toxigénico, pero no llevan a enfermedad porque el ser humano posee una flora fecal normal que le permite montar una respuesta inmune.

En un trabajo publicado en el New England Journal of Medicine de 2000, Kyne y cols, que se han dedicado al estudio del Clostridium, quisieron ver qué pasaba con este tipo de respuesta inmune en dos grupos de pacientes: unos que se hacían portadores luego de la exposición y otros que presentaban el cuadro clínico de diarrea. Midieron a nivel sérico anticuerpos IgG contra la toxina A y pudieron observar que, en los pacientes que presentan un cuadro de portación asintomática, los valores de estos anticuerpos son tres veces más altos que en los pacientes que presentan diarrea. Es decir que, probablemente, si el paciente es capaz de montar una respuesta inmune, sobre la base de este tipo de anticuerpos, va a ser portador o va a presentar una diarrea leve. En cambio, los enfermos que presentan diarreas recurrentes y graves son pacientes que no son capaces de montar respuestas inmunes de este tipo. Este efecto protector se ha demostrado solamente con anticuerpos antitoxina A y no con anticuerpos antitoxina B.

Otros factores de riesgo

Otros factores de riesgo, además de la respuesta inmune son:

  • la edad avanzada, la mayoría de los enfermos son mayores de 65 años;
  • la patología subyacente grave, los pacientes críticos son hasta ocho veces más propensos a adquirir el Clostridium.

Hay una serie de otros factores de importancia variable, dependiendo de los estudios, como los siguientes:

  • la presencia de sonda nasogástrica,
  • procedimientos gastrointestinales,
  • fármacos antisecretores,
  • estadías en unidades de cuidados intensivos, y
  • duración de la estadía en el hospital.
Cuadro clínico

En el cuadro clínico se tiene un espectro que va desde la portación asintomática hasta la colitis pseudomembranosa que puede ser grave, como una colitis fulminante; sin embargo la gran mayoría de los enfermos presentan cuadros de diarrea leve a moderada.

Diarrea leve a moderada
Este cuadro se caracteriza por la presencia de deposiciones líquidas frecuentes, a veces con mucus o con sangre oculta; muy rara vez se presenta sangre evidente en las deposiciones. Algunos enfermos pueden presentar fiebre y leucocitosis, y generalmente hay dolor abdominal cólico. Estos pacientes también pueden tener manifestaciones extraintestinales, entre las cuales la más importante es una artropatía oligoarticular reactiva, como la que se observa en otros tipos de colitis, pero también se ha descrito artritis séptica, bacteremia o abscesos esplénicos.

Diarrea grave
En el otro extremo está el cuadro grave el cual puede presentar o no diarrea. Los pacientes que tienen una colitis exclusivamente en el colon derecho, no presentan diarrea y los pacientes muy enfermos, que pueden presentar un íleo o megacolon tóxico, también pueden no tener diarrea; en estos casos, se debe sospechar el diagnóstico frente a fiebre alta, leucocitosis y dolor abdominal bajo o difuso, asociado con signos peritoneales. Muchos de estos enfermos presentan distensión abdominal y pueden llegar hasta la complicación más grave que es el megacolon tóxico, en el cual el colon se dilata, con diámetros superiores a 7 cm.

Las complicaciones más frecuentes son deshidratación, hipoalbuminemia, alteraciones hidroelectrolíticas, perforación y la muerte del enfermo.

Diagnóstico

Las imágenes pueden ayudar al diagnóstico, pero no son específicas. Las radiografías de abdomen simple pueden ayudar a sospechar un megacolon tóxico (Figura 1), con un colon muy dilatado e incluso con dilatación del intestino delgado.

El escáner también puede ayudar y en estos casos se puede observar un engrosamiento de la mucosa colónica, a veces edema de la mucosa, y una imagen de impresión digital que se llama thumb printing, que es indicativa, pero no patognomónica (Figura 2).



Figura 1. Radiografía de abdomen simple.


Figura 2. Escáner de paciente con colitis pseudomembranosa grave.

Existen pruebas diagnósticas específicas para confirmar el diagnóstico de Clostridium difficile. El padrón de oro es un test del que se dispone en muy pocos lugares, denominado ensayo de citotoxicidad, que puede detectar solamente la toxina B: se realiza en un cultivo celular que se coloca en contacto con un centrifugado de deposiciones del enfermo, se debe observar si se producen cambios de balonamiento o de muerte celular entre las 24 y 48 hrs. Este centrifugado también se pone en contacto en cultivos con anticuerpos neutralizantes y por eso es un test muy específico. La sensibilidad de estas pruebas fluctúa entre 94% y 100%, y la especificidad es de 99%. El problema es su disponibilidad, que exige cultivos celulares y tarda cierto tiempo.

Los tests que habitualmente se solicitan y que se realizan en el Hospital Clínico U. de Chile, son los de ELISA o de enzimoinmunoensayo, que detectan toxina A y B, y tienen la ventaja de ser rápidos, fáciles de realizar, no tan sensibles como el test de citotoxiciodad, pero cuya especificidad va de 92% a 94%.

Otro ensayo es la aglutinación con látex, que detecta una enzima bacteriana; es poco sensible y específico, y prácticamente ya no se usa. El cultivo no sirve mucho, porque detecta cepas toxigénicas y no toxigénicas.

La reacción en cadena a la polimerasa (PCR) es una técnica muy sensible y específica, pero tiene el inconveniente de que es una técnica molecular que se usa poco. En resumen, seguimos usando los tests de ELISA y, probablemente, la industria irá desarrollando cada vez mejores equipos de prueba.

Tratamiento

Manejo de la diarrea leve a moderada
Si el cuadro es leve a moderado, siempre se debe tratar de suspender el antibiótico precipitante, si es posible. Se sabe que se pueden resolver entre 15% y 25% de las diarreas sin tratamiento específico. Desgraciadamente, muchas veces no se puede suprimir el antibiótico y en ese caso hay que tratar de cambiarlo por un agente que exacerbe menos la diarrea. Siempre se debe tratar de evitar agentes antiperistálticos y analgésicos narcóticos, porque pueden producir íleo y dilatación tóxica.

Por último, para el tratamiento específico se utilizan dos antibióticos: el metronidazol y la vancomicina oral.

El metronidazol es el tratamiento de primera línea. En la literatura, las dosis que se utilizan están en rango de 250 a 500 mg, cada seis o cada ocho horas, por plazos de 10 a 14 días, y se puede usar, idealmente, por vía oral, pero también por vía i.v., ya que se logran concentraciones aceptables a nivel intestinal. Su tasa de respuesta, según la literatura, es alrededor de 96%. Tiene la ventaja de ser de bajo costo y produce efectos colaterales, que no son mayores, solamente en 1% de los enfermos.

La vancomicina, a su vez, es un tratamiento de segunda línea. La dosis habitual es de 125 mg cada seis horas, pero se pueden usar dosis mayores en pacientes gravemente enfermos. También se administra por períodos de 10 a 14 días, y solamente se puede dar por vía oral; por vía i.v. no sirve, porque no se excreta a nivel intestinal y por lo tanto no cumple ninguna función; además, la vancomicina oral tiene la ventaja de que no se absorbe y se elimina prácticamente intacta. Su tasa de respuesta es similar a la del metronidazol, no es mejor, y tiene como inconvenientes su alto costo y el hecho de que favorece el crecimiento de bacterias resistentes a la vancomicina. Por eso se utiliza en segunda línea, pero en ciertos pacientes se usa en primera línea, como en el caso de los pacientes intolerantes o que no responden al metronidazol; en las embarazadas y en las mujeres que amamantan, para quienes el metronidazol no se considera seguro hasta ahora; en los menores de 10 años y en los pacientes con colitis grave.

Se han utilizado otras terapias, como bacitracina, teicoplenina, ácido fusídico, colestipol, pero ninguna de ellas es mejor que los tratamientos normales, incluso son agentes difíciles de conseguir; por tanto, todavía hay que seguir usando metronidazol o vancomicina.

Manejo de la colitis pseudomembranosa grave
Son pocos casos, representan entre 3% y 5% de las diarreas por Clostridium. Su letalidad es alta, aproximadamente 65%. Es necesario suspender el antibiótico, si es posible, e iniciar terapia específica. En estos casos se utiliza vancomicina de primera línea, debido a estudios de observación en pacientes en UTI que demuestran mejores resultados, aunque no hay ningún estudio aleatorio, controlado, que avale esta hipótesis. Si el paciente no tolera medicación oral, se puede utilizar perfectamente metronidazol i.v. y, en algunos pacientes críticamente enfermos, se puede hacer combinación de antibióticos por distintas vías, como metronidazol por vía i.v., vancomicina por sonda nasogástrica y enemas de vancomicina.

Dadas las nuevas evidencias de que los anticuerpos antitoxina A cumplirían un papel protector, se ha usado también, en grupos pequeños de pacientes, inmunización pasiva; es decir, se administra a los enfermos inmunoglobulina humana o gammaglobulina hiperinmune, que se sabe que tiene tasas importantes de anticuerpos antitoxina. Hay algunos resultados prometedores, pero todavía son pocos los pacientes tratados para recomendar el tratamiento en forma general.

Por último, en los pacientes que llegan a presentar megacolon tóxico, muchas veces se debe realizar una colectomía para salvar la vida del enfermo.

Diarrea recurrente
Esta es la principal consulta con respecto a Clostridium. Un tercio de los pacientes, a pesar de haber sido bien tratados, recaen. Y estas recaídas se deben a que el enfermo vuelve a infectarse con otra cepa de Clostridium o a que quedan aún esporas en el colon, a pesar de un buen tratamiento antibiótico, las que días después germinan y producen un nuevo cuadro clínico. Siempre que se pueda, y si la diarrea es leve, se debe intentar un manejo conservador, sin antibióticos, para no alterar nuevamente la flora colónica normal. Si no se puede, se debe volver a tratar, siempre con el mismo antibiótico que se usó en el episodio anterior, es decir, metronidazol o vancomicina por 10 a 14 días.

Algunos autores expertos en el tema han propuesto que, en la segunda recaída, se debe utilizar este esquema, que es de vancomicina oral, por un periodo de cinco semanas, en dosis decrecientes, para evitar que queden esporas latentes que vayan germinando; así se da tiempo para que estas esporas germinen y se eliminen:

A partir de la tercera recaída en adelante, hay distintos tratamientos recomendados en la literatura; puede ser vancomicina en dosis decrecientes más colestiramina, vancomicina más rifampicina, Saccharomyces boulardii más metronidazol o vancomicina, e incluso se ha planteado el uso de inmunoglobulina i.v.

Bioterapia
Es el uso de microorganismos vivos para restaurar la colonización de la flora colónica normal. McFarland publicó en JAMA de 1994 (McFarland et al. JAMA 1994; 271: 1913–1918), un estudio aleatorio, controlado, doble ciego, y demostró que, efectivamente, el Saccharomyces boulardii, en dosis de 500 mg dos veces al día, por cuatro semanas, en combinación con metronidazol o vancomicina, es capaz de reducir la recurrencia, comparado con placebo, en pacientes que han presentado múltiples episodios de diarrea por Clostridium difficile, con tasas de recurrencia de 35% versus 65% con placebo, valores estadísticamente significativos. Este efecto no se observa en los episodios iniciales, por tanto no se debe usar al comienzo de la diarrea, pero sí en las recaídas.

Prevención
Por último, es preciso recordar un punto fundamental, que es la prevención:

 

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ISSN 0717-6384