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Actas de Reuniones Clínicas
Medwave 2006 Ene;6(1):e2316 doi: 10.5867/medwave.2006.01.2316
Avances en feocromocitoma (I): fisiopatología
Advances in pheochromocytoma (I): Pathophysiology
Rodrigo Tagle
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Resumen

La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y la Sociedad Chilena de Nefrología.


  Introducción

En el estudio realizado por Anderson, publicado en Journal of Hypertension en 1994 sobre prevalencia de hipertensión arterial secundaria, se encontró una frecuencia de un 10,3% en un total de 4.429 pacientes derivados en forma consecutiva por sospecha de hipertensión arterial secundaria, detectándose las siguientes causas:

  • Renovascular: 3,1%
  • Hipotiroidismo: 3,0%
  • Insuficiencia renal: 1,8%
  • Hiperaldosteronismo: 1,4%
  • Cushing: 0,5%
  • Feocromocitoma: 0,3%.

Manger y Gifford, en 1997, señalaron la necesidad de tener un axioma de trabajo ante la sospecha clínica de un feocromocitoma (FEO), que consiste en confirmarlo, encontrarlo y eliminarlo en forma quirúrgica.

En el estudio realizado por Ross de las manifestaciones clínicas en 324 pacientes con FEO, los síntomas más frecuentes fueron cefalea (83%), sudoración excesiva (68%) y taquicardia (60%). Menos frecuentes fueron la angustia (45%), dolor abdominal y torácico (40%), náuseas y vómitos (37%) y disnea (18%); los trastornos visuales y neurológicos fueron escasos.

En la actualidad, siempre se debe sospechar la presencia de FEO ante la presencia de hipertensión arterial de tipo autonómica y/o ante un nódulo suprarrenal.

Hipertensión arterial de tipo autonómica y FEO

La hipertensión arterial de tipo autonómica puede manifestarse con las siguientes características:

  • hipertensión arterial supina con hipotensión ortostática
  • hipertensión arterial con taquicardia paroxística ortostática con prueba de inclinación (tilt test) positiva
  • hipertensión arterial asociada con taquicardia (por alteración en barorreceptores y sistema autonómico)
  • hipertensión arterial con respuesta paradójica a la administración de beta bloqueadores, antidepresivos tricíclicos, metoclopramida, hidralazina y anestésicos.

En este tipo de hipertensión arterial se habla de la “fisiopatología de la paradoja”, porque se produce una activación del sistema autonómico simpático a pesar de una secreción catecolaminérgica tumoral, y por otro lado, hay una respuesta disminuida a los agonistas adrenérgicos.

Sistema Nervioso Autonómico

El sistema nervioso autónomo es, sin lugar a dudas, uno de los sistemas importantes de la regulación de la presión arterial, particularmente en el control frente a cambios que ocurren en segundos o minutos, modulando la frecuencia cardíaca y el tono vascular periférico arteriolar y venoso. En el gráfico (Fig. 1) se muestra las respuestas de los diferentes sistemas reguladores de la presión arterial, frente a cambios de ésta; se pueden distinguir sistemas de mayor latencia (largo plazo), que sólo comienzan a responder después de varias horas o varios días, y sistemas de menor latencia (corto plazo), que regulan los cambios súbitos de presión arterial en algunos segundos o minutos. El complejo de los barorreceptores es el sistema regulador de presión arterial más rápido; responde a cambios en la presión arterial en forma instantánea, en sólo segundos, como aquellos que ocurren al ponernos de pie.

Figura 1. Control de la presión arterial. Guyton, Textbook of Medical Physiology, 1980 (1).

Niveles de Catecolaminas plasmáticas

En cuanto a la relación entre niveles de catecolaminas y presión arterial, Bravo y colaboradores demuestran en el año 2003, en un artículo de revisión, que no hay una relación evidente de tipo temporal entre las cifras de presión arterial y la concentración de catecolaminas plasmáticas en los episodios hipertensivos en un paciente con FEO (2). Pero, sí en los pacientes con FEO, cuando mayor eran los niveles de catecolaminas en reposo, mayor era la tendencia a tener cifras elevadas de presión arterial; los pacientes con catecolaminas en reposo normales no eran hipertensos (Fig. 2).

Figura 2. Relación entre presión arterial y catecolaminas en pacientes con feocromocitoma.

En 1978, Silverberg publicó en 1978 que la infusión de norepinefrina se asociaba con cambios en la hemodinamia, causaba hipertensión sistólica y diastólica. Es interesante que con concentraciones plasmáticas superiores a 1000 pg/ml de norepinefrina, la presión arterial empezaba a subir. Este hecho se correlaciona con la clínica, ya que casi todos los sujetos con FEO que presentaban hipertensión, tenían niveles de norepinefrina mayores de 1000 pg/ml (3). El primer indicio de que esta paradoja corresponde a la relación entre los niveles de catecolaminas y la presión arterial en el FEO, es que los niveles de catecolaminas siguen elevados en pacientes que están en el postoperatorio inmediato; pero estos pacientes son más bien hipotensos, por lo que no hay correlación clara entre los niveles de catecolaminas y la presión arterial (4).

Desensibilización autonómica periférica

En cuanto a la fisiopatología de esta paradoja, Streeten y Anderson investigaron la respuesta frente a agonistas adrenérgicos; infundieron norepinefrina intravenosa a sujetos que tenían FEO y a sujetos normales. Observaron un aumento similar de los niveles de norepinefrina plasmática, pero con menores incrementos en la presión sistólica y diastólica en los pacientes con FEO, comparados con los normales. Asimismo, se necesitaron mayores incrementos en la concentración de norepinefrina plasmática para elevar la presión arterial sistólica en 15 mmHg y la presión arterial diastólica en 7 mmHg, en los pacientes con FEO, que en los sujetos normales. Los autores también midieron la respuesta contráctil venosa a la norepinefrina; comprobaron que estaba reducida en los pacientes con FEO, en comparación con los normales. Ellos plantearon que esta paradoja podría deberse a un fenómeno de down regulation de los receptores alfa adrenérgicos, secundaria a un aumento persistente de los agonistas noradrenérgicos en los sujetos con FEO (5).

Activación del sistema autonómico simpático

Un segundo elemento importante en la fisiopatología de la paradoja es la activación del sistema autonómico simpático, que parece ser lo de mayor impacto en el control de la presión arterial en los sujetos con FEO. Este aspecto fue inicialmente investigado por Bravo en 1982, comparando la respuesta de sujetos con FEO y de sujetos con hipertensión arterial esencial en un test de clonidina. Verificó que la administración de clonidina disminuía la presión arterial, pero sin que bajaran significativamente los niveles de catecolaminas plasmáticas. Se planteó que este descenso podría deberse a una alteración del sistema renina-angiotensina (Fig. 3), pero, aunque efectivamente este sistema está activado, la administración de clonidina no originó un cambio significativo en la concentración de renina plasmática, lo que demostró que la activación del sistema renina-angiotensina no era la causa del descenso de la presión arterial observado en los pacientes con FEO, en respuesta a la clonidina. (Fig. 4).

Figura 3. Test de clonidina en pacientes con feocromocitoma y en hipertensos esenciales.

Figura 4. Papel del sistema renina angiotensina en el feocromocitoma.

En relación a lo expuesto, se puede extraer las siguientes conclusiones acerca de la hipertensión arterial en el FEO:

  • La elevación de las catecolaminas plasmáticas es un fenómeno necesario, pero no suficiente para aumentar la presión arterial.
  • No hay correlación estricta entre los niveles plasmáticos de norepinefrina y presión arterial.
  • Hay menor sensibilidad a las catecolaminas en presencia de un estado con exceso de ellas.
  • El sistema renina angiotensina está activado, pero no explica completamente la hipertensión arterial en estos sujetos.

Estudiando un modelo de FEO en ratas, Prokocimer observó que los animales con FEO desarrollaban hipertensión y niveles elevados de catecolaminas, pero al administrarles clonidina, la presión arterial bajaba y los niveles de norepinefrina se mantenían. Al utilizar chlorisondamine, otro bloqueador central, se producía una respuesta similar, no podía atribuirse a una propiedad de la droga. Pero, al pretratarlas con naloxona, la presión arterial se mantenía elevada, a pesar de la administración de clonidina. Para investigar lo que sucede al infundir norepinefrina en presencia de un bloqueo simpático central en estos modelos experimentales, se infundió norepinefrina, estando la rata con clonidina, y se observó que la presión arterial aumentaba; en cambio, si se utilizaba un bloqueador alfa periférico (prazosina), la presión arterial descendía. Los autores concluyeron que tanto el sistema nervioso autonómico simpático como los niveles circulantes de catecolaminas son importantes en la mantención de la hipertensión arterial en el FEO (6).

En cuanto a la paradoja de por qué el sistema nervioso simpático central está activado en estos sujetos con niveles elevados de catecolaminas, la respuesta se conoció hace poco tiempo gracias a los estudios del grupo de Johnson, que demostró la presencia de una elevación de la actividad simpática durante la infusión crónica de norepinefrina en ratas. Cuando se administran catecolaminas en forma aguda se produce descenso de la descarga simpática y aumento de la presión arterial, pero la infusión crónica de norepinefrina produce un aumento de la descarga simpática central, lo que genera un aumento progresivo de la presión arterial. Johnson postuló que la elevación paradójica de la actividad simpática durante la infusión de catecolaminas en ratas se debería a: que los terminales simpáticos están sobrecargados de catecolaminas, al aumento de la frecuencia del impulso nervioso y a una desensibilización de los receptores alfa adrenérgicos tipo 2 presinápticos, lo que podría facilitar una descarga masiva de catecolaminas durante la estimulación (7). Además, en modelos experimentales también se ha demostrado que al infundir catecolaminas se produce una disfunción endotelial.

En resumen, en la hipertensión arterial del FEO, el sistema nervioso simpático tiene un rol muy importante, probablemente mucho mayor que la secreción de catecolaminas de origen tumoral y que la acción del sistema renina angiotensina.

Nódulo suprarrenal: ¿cuándo sospechar un FEO?

El tejido cromafin deriva de la cresta neural, lo que explica las posibles ubicaciones de un FEO (Fig. 5).

Figura 5. Localización del Feocromocitoma.

El FEO (Fig. 6) es un tumor de células cromafines, siendo una de sus características el hecho de ser muy vascularizado, a diferencia de los adenomas que no lo son. Puede necrosarse en su centro debido a su crecimiento y esta necrosis puede posteriormente transformarse en material líquido, y así originar una lesión quística. Por otro lado, en el FEO no se ven células espumosas con lípidos, como en el adenoma. Además, su contenido de agua es muy abundante por su vasculatura, también diferente a los adenomas.

Figura 6. Histología del Feocromocitoma.

En consecuencia, el nódulo suprarrenal que corresponde a un FEO presenta las siguientes características:

  • Bajo contenido lipídico y entonces, las unidades Hounsfield, que determinan la densidad de un tumor adrenal, están elevadas por el escaso contenido lipídico.
  • Debido a la vascularización, puede tener refuerzo con el medio de contraste.
  • Puede presentar un halo hipercaptante debido a su vasculatura y su centro hipocaptante debido a la necrosis y/o transformación quística.

Por lo tanto, las características imagenológicas de un FEO son: las unidades Hounsfield elevadas por el bajo contenido lipídico, aumento con el medio de contraste en el escáner, por la irrigación sanguínea, y una hiperintensidad en la señal T2 en la resonancia nuclear magnética, por el abundante contenido de agua. Por ejemplo, en el típico adenoma, las unidades de Hounsfield son de 10 UH, en cambio en el FEO las unidades de Hounsfield son habitualmente mayores de 30 UH (Fig. 7).

Figura 7. Nódulo suprarrenal y feocromocitoma.

En cuanto al diagnóstico, según el tamaño tumoral, en una serie de la Clínica Mayo realizada entre 1983 y 1996, el rango de tamaño de los tumores operados fluctuó entre 1,6 y 25 cm. En esta misma serie se demostró que todos los pacientes sintomáticos con formas esporádicas tenían tumores mayores de 1 cm. Esto permite pensar que en un paciente con un FEO esporádico es poco habitual que sea muy sintomático cuando son tumores muy pequeños, que no se pueden detectar con las técnicas actuales de imágenes (8).

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La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y la Sociedad Chilena de Nefrología.

Expositor: Rodrigo Tagle[1]

Filiación:
[1] Departamento de Nefrología, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile

Citación: Tagle R. Advances in pheochromocytoma (I): Pathophysiology. Medwave 2006 Ene;6(1):e2316 doi: 10.5867/medwave.2006.01.2316

Fecha de publicación: 1/1/2006

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