La pregunta que queda por responder es si esta enzima, la COMT, ubicada dentro de los gránulos, podría explicar la presencia de metanefrina en ellos. Eisenhofer (9) demostró que la COMT soluble está unida a la membrana del gránulo y que hay una reacción positiva para los pacientes que presentan FEO (Fig. 2). Si se realiza una tinción para COMT, resulta positiva en el tejido con FEO y la tinción para el transportador de las monoaminas de las vesículas también es positiva, lo cual implica que la COMT está realmente presente en los gránulos cromafines (Fig. 3).


Actas de Reuniones Clínicas
Medwave 2006 Ene;6(1):e2317 doi: 10.5867/medwave.2006.01.2317

Avances en feocromocitoma (II): diagnóstico

Advances in pheochromocytoma (II): Diagnosis

Rodrigo Tagle

Resumen

La publicación de estas Actas Científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y la Sociedad Chilena de Nefrología.


  Los problemas del diagnóstico

  • Uno de los principales problemas de diagnóstico del FEO consiste en que presenta dos condiciones, ser una entidad poco frecuente y que comparte síntomas con entidades de alta prevalencia, lo que conlleva a un alto riesgo de falsos positivos.
  • Por otra parte, los falsos negativos pueden afectar notoriamente el pronóstico vital de los pacientes, debido a que es una entidad que puede causar la muerte.
  • Hasta la fecha no hay un examen que se haya establecido claramente en la literatura como el patrón de referencia o “gold standard” para ser aplicado en poblaciones de riesgo, excepto el seguimiento por años, que sigue siendo lo mejor.
  • La presencia de estos tumores en pacientes asintomáticos, es un hecho aceptado en la literatura. Más aún, los tumores asintomáticos que se presentan en síndromes familiares o como metástasis, tienden a ser diagnosticados por imágenes y no bioquímicamente.
  • Además, los síntomas no presentan correlación lineal con la concentración de catecolaminas o metanefrinas, ni con otros marcadores de actividad tumoral.
Bases del diagnóstico bioquímico del FEO

Es necesario conocer el contenido de los gránulos cromafines, el metabolismo de estas sustancias y los factores relacionados con la liberación de su contenido, para la comprensión de los estudios bioquímicos.

Las sustancias principales de los gránulos cromafines son las siguientes:

  • Catecolaminas (adrenalina, noradrenalina, dopamina).
  • Neuropéptido Y: en la década de los 80 se descubrió que podían contener una proteína transportadora, el neuropéptido Y, cuya liberación podría explicar algunas crisis hipertensivas que los alfa bloqueadores no evitan y que se ven principalmente en pacientes que presentan este neuropéptido elevado.
  • Cromogranina A: se utilizó como marcador de FEO, pero ya que se elimina por vía renal disminuyó sus utilidad diagnóstica al elevarse en el plasma cuando la filtración glomerular disminuye a menos de 60 ml/min.
  • COMT: se ha demostrado que dentro de los gránulos hay una enzima que degrada las catecolaminas, la Catecol – Orto – Metil - Transferasa (COMT), que transforma las catecolaminas en las metanefrinas dentro del mismo gránulo cromafin.

Se sabe que la mayor parte de las catecolaminas se degradan a nivel tisular a través de la MAO, pero, la COMT degrada la norepinefrina hacia normetanefrina y ésta se conjuga a nivel hepático a normetanefrina sulfato; al mismo tiempo, la misma enzima degrada la epinefrina a metanefrina, la cual también puede ser conjugada. La normetanefrina y la metanefrina se excretan por la orina tanto en sus formas libres como en sus formas conjugadas. Sólo una pequeña fracción se excreta en forma de metanefrinas libres. Las nuevas técnicas cromatográficas, como la HPLC (cromatografía líquida de alta resolución), cuantifican metanefrinas totales en orina y plasma.



Figura 1. Metabolismo de las catecolaminas.


Figura 2. Presencia de COMT en gránulos y soluble en tejidos con feocromocitoma.



Figura 3. Presencia de COMT en feocromocitoma.

Al comparar las concentraciones de metanefrina en el tejido versus el plasma, se verificó que estaban notoriamente elevadas en el tejido. Esto es interesante, ya que probablemente, la única sustancia que se correlaciona bien con el tamaño tumoral del FEO es la concentración plasmática de metanefrina, no así las catecolaminas.

Existen varias diferencias entre metanefrinas y catecolaminas:

Exámenes bioquímicos y su rendimiento

En un trabajo sobre FEO que realizó el grupo de la Clínica Mayo en 1984, se determinó metanefrina urinaria, catecolaminas plasmáticas y ácido vainillilmandélico, y se encontró gran dispersión de los valores.

En la actualidad hay dos estudios al respecto: el estudio de la Clínica Mayo y el estudio del NIH.

Estudio Clínica Mayo

Realizado entre los años 1999 y 2000, en el que se comparó las metanefrinas plasmáticas y urinarias con las catecolaminas urinarias (no se analizó las catecolaminas plasmáticas) en 349 pacientes ambulatorios, de los cuales 33 tuvieron diagnóstico histológico de FEO; 24 fueron del tipo esporádicos (72,7%).

Criterios de Ingreso: En este estudio, las sospechas diagnósticas de feocromocitoma se basaron en la presencia de hipertensión paroxística, refractaria, de reciente aparición o de difícil control; paroxismos de cefalea, palpitaciones, sudoración, flushing o lipotimias; presencia de tumor adrenal; pacientes con síndromes familiares de Von Hippel-Lindau o neurofibromatosis de Von Recklinghausen; o antecedentes de FEO.

Laboratorio: Los valores positivos establecidos para las metanefrinas plasmáticas fueron de 0,5 nmol/L o más de metanefrina; 0,9 nmol/L o más de normetanefrina; y 1,3 mg/24 hrs o más de metanefrinas urinarias totales.

Resultados: Las metanefrinas plasmáticas tuvieron 95% de sensibilidad y 85% de especificidad; la combinación de metanefrinas urinarias y catecolaminas urinarias tuvo 90% de sensibilidad y 98% de especificidad. Al realizar un análisis estadístico, no hubo diferencias significativas en cuanto a sensibilidad, pero sí las hubo en cuanto a especificidad; fue mejor la combinación que las metanefrinas plasmáticas.

Si se analizan las curvas ROC entre los exámenes urinarios, fue mejor con metanefrina que epinefrina y norepinefrina urinaria. Pero, si se analiza todos los exámenes, se ve que las metanefrinas plasmáticas por separado, las metanefrinas urinarias totales y las norepinefrinas urinarias fueron los tres mejores exámenes (Fig. 4). Si se analiza lo que pasó con la combinación, los resultados son prácticamente iguales, pero esto depende de que se quiera mayor sensibilidad o especificidad; prácticamente no hubo diferencias significativas entre ellos (Fig. 5).



Figura 4. Mayo Clinic 2003. Eficacia de todos los test diagnósticos.



Figura 5. Mayo Clinic 2003. Eficacia de los test diagnósticos. Metanefrinas plasmáticas versus combinación metanefrinas urinarias más catecolaminas.

Al revisar los subgrupos:

Estudio NIH

Paralelamente, en el estudio colaborativo del NIH también se trató de determinar cuál es el mejor examen para FEO. En los Estados Unidos, los únicos centros que pueden hacer metanefrina plasmática son la Clínica Mayo y el NIH. Los criterios de sospecha diagnóstica fueron prácticamente los mismos que los de la Clínica Mayo, pero, además, hubo criterios de exclusión (ausencia de tumor en la resonancia o el scanner, histología negativa y ausencia de FEO durante dos o más años de seguimiento, aunque hubiera sospecha clínica). El número de sujetos fue mucho mayor, con 1003 pacientes estudiados, de quienes 214 presentaron FEO confirmado histológicamente y en 644 pacientes se descartó. En este estudio se analizó metanefrina plasmática, metanefrina urinaria, catecolaminas plasmáticas y catecolaminas urinarias.

En el estudio del NIH 2002:

Análisis de las curvas ROC: Este análisis demostró que las metanefrinas plasmáticas tuvieron la mejor área bajo la curva, seguidas por las metanefrinas urinarias fraccionadas y, luego las metanefrinas urinarias totales. Comparando las metanefrinas plasmáticas con las catecolaminas urinarias y el ácido vainillilmandélico, la diferencia fue más significativa, por lo que el examen de metanefrina plasmática resultó ser mucho mejor. Si se compara el área bajo la curva ROC de metanefrina plasmática versus ácido vainillilmandélico, metanefrinas urinarias totales, catecolaminas plasmáticas y catecolaminas urinarias (Tabla I), se puede ver que hay una diferencia estadísticamente significativa, pero cuando se compara metanefrina plasmática versus metanefrinas urinarias fraccionadas, el p fue igual a 0,01 y queda en duda si se puede considerar o no significativo en este estudio (11).



Tabla I. NIH 2002. Resumen de curvas ROC.

En la Clínica Mayo, la combinación de los exámenes resultó ser mejor que las metanefrinas plasmáticas; en el NIH, el examen de metanefrinas plasmáticas fue mejor que la combinación de los exámenes urinarios. Esto depende de que lo se esté analizando ya sean FEO hereditarios o esporádicos. Por otra parte, la sensibilidad de las catecolaminas urinarias no es mala en los casos esporádicos; sí es menor en los FEO hereditarios; la sensibilidad de las catecolaminas plasmáticas es buena (92%) en los casos esporádicos y baja en los casos hereditarios.

En cuanto a la especificidad de estos exámenes, para las metanefrinas plasmáticas es buena en los casos de FEO hereditario, pero baja en los esporádicos; en las metanefrinas urinarias totales, que es lo que está disponible, la especificidad es muy buena en los casos hereditarios y de sólo 90% en los casos esporádicos. En las catecolaminas urinarias, la especificidad es baja (75%) en los casos esporádicos y muy alta en los hereditarios, pero, como ya se dijo, la sensibilidad es baja. Al analizar la prevalencia según los exámenes utilizados se observa que, cuando la prevalencia es alta y por ende, la probabilidad de encontrar FEO es alta, la metanefrina plasmática es mejor que los otros exámenes, pero cuando la probabilidad es muy baja, la diferencia entre los distintos exámenes es prácticamente nula.

Conclusiones sobre los exámenes diagnósticos

Por lo tanto, en el estudio de los exámenes diagnósticos de la Clínica Mayo y del NIH, se puede concluir lo siguiente:

Los falsos positivos, en especial en el grupo del NIH, se observaron en pacientes que habían consumido ácido cafeico, que está en el café (con o sin cafeína), cafeína propiamente tal o nicotina. Para realizar la medición de metanefrinas se necesita ayuno y cuesta mucho que los pacientes ayunen 12 horas antes de los exámenes. También se ha demostrado que algunas drogas producen falsos positivos y no se deben consumir antes de los exámenes. Las drogas que pueden causar falsos positivos son: acetaminofeno, antidepresivos tricíclicos, alfa bloqueadores.

Diagnóstico localizatorio

Tomografía Axial Computada: El grupo de la Clínica Mayo demostró, en 1995, que menos de 10% de los tumores de FEO se ubican fuera del abdomen, en consecuencia, el scanner abdominopelviano detectará al 90% de los FEO (Fig. 6). Por otra parte, el estudio colaborativo italiano de FEO demostró que el scanner tiene una sensibilidad de 99% para FEO adrenales, cifra que baja a 90% cuando son FEO extra adrenales (12).



Figura 6. Diagnóstico localizatorio. Más de 90% de los feocromocitomas son intraabdominales.

Resonancia Nuclear Magnética: En el caso de la resonancia nuclear magnética, se tiende a pensar que todos los FEO tienen señal positiva en T2; sin embargo, un estudio de Varghese publicado en 1997, demostró que sólo 65% de estos tumores tienen T2 positivo y que en 35% de los casos no existe señal positiva en T2; por lo tanto, la sensibilidad de T2 es de 64% y la especificidad, de 88% (Tabla II).



Tabla II. Resonancia nuclear magnética. Señal T2 y feocromocitoma.

Cintigrama: La sensibilidad del cintigrama con metaiodobencilguanidina (MIBG) fluctúa entre un 77 y 90%, pero su especificidad alcanza a 98-100%. El rendimiento depende de la dosis de MIBG; si se utiliza MIBG en dosis terapéuticas, se marcan muchos más sitios que cuando se realiza con dosis diagnósticas. Además, recientemente el grupo del NIH ha demostrado que también depende del tipo de marcador y que el Indio 131 tiene un rendimiento mayor que el Indio 123. La ventaja del MIBG es que permite escanear todo el cuerpo humano. Aquellos tumores MIBG negativos tenían octeotride positivo, lo que generó al comienzo mucho interés, pero su rendimiento es bastante limitado, ya que no más de 70% de los FEO presentan cintigrama octeotride positivo.

Tomografía de Emisión de Positrones (PET): Esta técnica, que se ha incorporado recientemente al diagnóstico del FEO, es un cintigrama con una nueva modalidad, que ofrece menor irradiación, mejor resolución espacial, sin captación de la tiroides, es de muy rápida ejecución y, hasta ahora, tiene mayor sensibilidad. Inicialmente se utilizó como radiotrazador la fluordeoxiglucosa (FDG) y luego se utilizaron F-DOPA y flúor dihidroxi fenilalanina. Recientemente se ha demostrado que es mucho mejor utilizar fluordopamina (F-DA).

El rendimiento de este examen depende del sistema de recaptación de norepinefrina, donde es captada la F-DA; el rendimiento será mayor a mayor afinidad por el sistema de recaptación de norepinefrina. En la Figura 7 se muestra un PET con F-DA en un EFO metastático con múltiples lesiones.



Figura 7. PET en feocromocitoma metastásico. Lesiones vertebrales múltiples.

En un estudio reciente del grupo del NIH se demostró la superioridad del PET, en comparación con el cintigrama, en la localización del FEO metastásico; en esa serie, la sensibilidad del PET fue prácticamente de 100%, mientras que la del MIBG fue sólo de 56% (13).

En una publicación relativamente reciente, Ilias y Pacak desarrollaron un algoritmo para el diagnóstico localizatorio, dentro del cual recomiendan efectuar el PET cuando sea difícil identificar un FEO, antes que un sondeo venoso en busca de metanefrina y catecolaminas (14).

Diagnóstico de malignidad

Respecto al diagnóstico de malignidad, su frecuencia depende fundamentalmente del tipo de FEO y de su localización. En relación a la localización primaria: 10% a 15% de los FEO adrenales y hasta 30% de los extra adrenales son malignos. Para el tipo de FEO: si es esporádico, sólo 10% son malignos; en cambio, en los asociados con Von Hippel-Lindau, la cifra puede llegar hasta 25%. Entre las neoplasias endocrinas múltiples, la malignidad es muy poco frecuente (5%) y entre las neurofibromatosis y los paragangliomas familiares, es extremadamente rara.

Sheps, en 1974, señaló que en la escisión quirúrgica de un tumor aparentemente benigno, el diagnóstico de malignidad puede aparecer hasta 15 años después. No hay manera de predecir esto, pero algunos factores se asocian con un curso maligno, lo que, lamentablemente, no se puede aplicar a casos particulares. En todo caso, se han investigado múltiples parámetros, desde el tipo de catecolamina secretado hasta las características nucleares. Los factores que se mencionan con más frecuencia son los siguientes:

En cuanto al tratamiento, no hay estudios clínicos controlados con placebo y doble ciego, los que serían muy difíciles de efectuar por su bajísima frecuencia. El único parámetro de comparación son los datos históricos disponibles. Aunque sin tratamiento, la tasa de sobrevida a 5 años es menor del 50%; pero algunos pacientes con feocromocitomas malignos pueden progresar lentamente, pueden tener mínima morbilidad y sobrevivir hasta 20 años. En el pasado, 17% de los pacientes han sobrevivido más de 20 años.

Por último, hay nuevas terapias con radioisótopos. El protocolo UCSF I-131 MIBG se refiere a pacientes en tratamiento, con FEO metastásico o recurrente, a los cuales se les administra MIBG (metaiodobenzylguanadine). El I-131 MIBG se puede administrar a estos pacientes en dosis altas (15, 16, 17). En general, en el paciente sintomático no controlado se utiliza MIBG en dosis altas. En los casos de tumor localizado, se realiza cirugía y, si el paciente es asintomático y sin criterios de riesgo de rápida progresión tales como paciente joven, focos múltiples y aminas en ascenso, se hace sólo seguimiento.

Referencias
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