Análisis
Medwave 2021;21(5):e8206 doi: 10.5867/medwave.2021.05.8206

Características de la enfermedad por coronavirus 2019: una revisión de literatura emergente

Characteristics of the coronavirus disease 2019: A review of emerging literature

Rocío Fuentes-Aspe, Sayén Huaiquilaf-Jorquera, María-José Oliveros, Álvaro Soto

Resumen

Antecedentes
El brote de la enfermedad por coronavirus 2019 o COVID-19 se expandió rápidamente por todo el mundo. El alcance y efecto final aún no es claro, ya que es una pandemia en curso y constante evolución.

Objetivos
Recopilar la literatura y sintetizar en idioma español-latinoamericano la información internacional disponible que describa los aspectos etiológicos, fisiopatológicos, epidemiológicos y manejo de COVID-19.

Método
Revisión narrativa. Se utilizaron apartados específicos creados en las bases de datos. Los criterios para seleccionar estudios dependieron del ámbito específico tratado: aspectos etiológicos, fisiopatológicos, epidemiológicos, alternativas de tratamiento, entre otras. Se incluyeron trabajos en idioma inglés y español.

Resultados
La Organización Mundial de la Salud informó que COVID-19 es una enfermedad de origen zoonótico que se transmitió a un huésped humano. Se identificaron los primeros casos a fines de 2019 y enero de 2020, en la ciudad de Wuhan, China. Esta enfermedad se catalogó como altamente contagiosa y transmisible entre los humanos, características estructurales particulares que se atribuyen a este nuevo coronavirus. La presentación clínica es variable e inespecífica, al igual que su gravedad. Los casos más severos pueden desarrollar neumonía, insuficiencia respiratoria, falla multiorgánica y, con esto, la muerte, presentando un claro tropismo por el sistema respiratorio. Se presenta en todas las edades, con un menor porcentaje en menores de 19 años (2,4%). La mortalidad varía entre países y regiones (entre 1,5 y 9,3% del total casos reportados). Los factores de riesgo asociados son la presencia de comorbilidades, edad avanzada e inmunodepresión.

Conclusiones
A la fecha de redacción de este trabajo, han surgido miles de artículos científicos que intentan explicar el inicio, progresión, posibles tratamientos e impacto mundial de la enfermedad. Aún no hay certeza del nivel o calidad de esta evidencia. Es imprescindible generar documentos sintetizados y traducidos al español, u otros idiomas, que puedan llevar esta información a todos los lugares y países que están siendo impactados producto de esta enfermedad.


 

Ideas clave

  • El brote de la enfermedad por síndrome respiratorio severo agudo por coronavirus (SARS-CoV-2) se expandió rápidamente por todo el mundo debido a su altísima contagiosidad.
  • Su rápida propagación, posiblemente se deba a las características estructurales particulares de este nuevo coronavirus de origen zoonótico.
  • La pandemia de COVID-19 es un suceso de gran magnitud que no tiene precisión de su alcance y efecto final, hasta la fecha de elaboración de este trabajo.
  • Esta revisión de literatura facilitará a los usuarios de habla hispana y latinoamericana el conocimiento sobre esta enfermedad y pandemia.
Introducción

Durante el trabajo de esta revisión (abril a diciembre de 2020), las publicaciones relacionadas con la enfermedad producida por el nuevo coronavirus, llamado virus síndrome respiratorio severo agudo por coronavirus (SARS-CoV-2), aumentaron de 20 000 a más de 50 000[1]. Esto demuestra el impacto que ha causado en la salud mundial y en la comunidad científica, la que ha intentado controlar esta pandemia en curso.

El virus responsable de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) fue reconocido el 5 de enero de 2020 con la publicación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) del primer parte sobre brote epidémico por un nuevo virus[2]. El 30 de enero la OMS publicó un informe de situación, con un total de 7 818 casos confirmados en el mundo, la mayoría en China, y 82 en otros 18 países[3],[4].

La OMS estableció las definiciones para la nueva infección y desarrolló una guía para el diagnóstico de laboratorio, el manejo clínico, la prevención y control en los centros de salud[4]. A partir de esa fecha, la OMS realizó reportes semanales con la evolución de la pandemia producto de este coronavirus. Además, publicó guías técnicas y material de uso público para los medios de difusión[5]. Gran parte de esta información se encuentra principalmente en idioma inglés.

El objetivo de esta revisión es recopilar, sintetizar y reportar la información en idioma español sobre la enfermedad COVID-19, sus orígenes, causas, fisiopatología, presentación clínica y tratamiento hasta la fecha en que se realizó esta revisión. Ello facilitará a los usuarios de Latinoamérica y de habla castellana, el acceso al conocimiento e información sobre esta enfermedad y actual pandemia.

Todo lo aquí expuesto, demuestra la gran magnitud de este suceso, del cual aún no se tiene precisión de su alcance y efecto final. Se estima que es la pandemia más grande de los últimos 100 años, a pesar de no tener datos fidedignos de las últimas pandemias ocurridas en el orbe.

Método

El diseño del presente artículo corresponde a una revisión narrativa de la literatura. Se realizó una búsqueda de la literatura entre el 13 de abril y el 27 de julio de 2020. Se utilizaron los apartados específicos creados para COVID-19 de MEDLINE/PubMed y de la Biblioteca Cochrane, colecciones especiales de editoriales y revistas científicas como ELSEVIER, JAMA Network y BMJ Best Practice. Adicionalmente, se utilizaron los reportes de las páginas web oficiales de instituciones internacionales de salud y gubernamentales como: OMS, Johns Hopkins University of Medicine (Coronavirus Resource Center) y del Ministerio de Salud de Chile. En la búsqueda se utilizaron términos libres, tales como: COVID 19, SARS-CoV-2, Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus, etiology, physiopathology, epidemiology, pathogenesis, treatment. Se incluyeron series y reportes de casos, revisiones de diversos tipos, reportes epidemiológicos que abordaban los aspectos etiológicos, fisiopatológicos y epidemiológicos de COVID-19; y alternativas de tratamiento a la fecha de la búsqueda. Se incorporaron publicaciones en idioma inglés y español.

Resultados

Definición de la enfermedad por COVID-19

COVID-19 es una enfermedad causada por el virus SARS-CoV-2, denominación que proviene del inglés Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2. Se tratada de un virus que no se había detectado en humanos y que pertenece a la familia de los coronavirus (CoV). En las últimas décadas se han generado otros dos brotes por coronavirus, síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) y síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV), en los años 2002 y 2012 respectivamente[6]. Sin embargo, lo que destacó de este nuevo tipo de coronavirus fue su rápida propagación y su alta contagiosidad.

El SARS-CoV-2 no es un descendiente del síndrome respiratorio severo agudo por coronavirus. El nombre que se eligió fue sobre la base de la práctica establecida por el Comité Internacional sobre la Taxonomía de los Virus (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses), para nombrar a los virus de esta especie. El SARS-CoV-2 tiene una relación relativamente distante con el prototipo de síndrome respiratorio severo agudo por coronavirus[7]. El 11 de febrero de 2020 la OMS nombró oficialmente al virus como SARS-CoV-2 y COVID-19 por sus siglas en inglés Coronavirus Disease 2019, a la enfermedad producida por este agente[8].

Propagación inicial de la enfermedad

El 31 de diciembre de 2019, la OMS en China informó sobre casos de neumonía de etiología desconocida detectados en la ciudad de Wuhan, ubicada en la provincia de Hubei. Posteriormente, se identificó que los casos de esta enfermedad estaban asociados a la exposición a un mercado de alimentos en la misma ciudad. El virus responsable fue identificado el 7 de enero de 2020[4]. La OMS nombró oficialmente al virus y a la enfermedad que causa el 11 de febrero[8]. Previamente, el 30 de enero, había declarado que el brote de COVID-19 constituía una “emergencia de salud pública de importancia internacional” (ESPII)[9]. El 11 de marzo se declaró como pandemia global, dada la alta propagación del virus a nivel mundial[10].

Características epidemiológicas

El virus se identificó como la causa de un brote con 44 casos de neumonía de etiología microbiana desconocida, asociados a la ciudad de Wuhan. La OMS anunció que se había detectado un nuevo coronavirus en muestras tomadas de estos pacientes, descartando otros coronavirus conocidos, como el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) derivados de murciélagos (de 2002 a 2003), o síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS)-CoV (2012), la influenza, la influenza aviar y otros patógenos respiratorios comunes[11],[12],[13].

Estudios epidemiológicos, hasta la fecha de esta revisión, reportaban que el SARS-CoV-2 tiene un período de incubación de 4 a 6 días; con 1,9 a 6,5 casos secundarios generados por un paciente infectado, en un lapso de 5 a 8 días entre infecciones sucesivas. Además, se produce una duplicación de la epidemia cada 3 a 7 días (Figura 1). La edad, el sexo y la raza no afectan la susceptibilidad de una persona al virus, ni a la probabilidad de transmisión tras el contacto con un paciente con COVID-19. Los niños desarrollan síntomas más leves, con mejor pronóstico. Sin embargo, hay casos que posteriormente pueden cursar con síndrome inflamatorio multisistémico (o Pediatric Inflamatory Multisistemic Syndrome, PIMS)[12],[14].

El riesgo de mortalidad de los casos notificados por COVID-19 es de 2 a 15%, más elevado en los pacientes de grupos de edad más avanzada y en los que tenían afecciones preexistentes. El índice de letalidad estimado a nivel mundial es de 0,3 a 1,4%. El 17,9% de los casos infectados son asintomáticos. Según las estadísticas más recientes, el 20% de los casos son graves o críticos, con una tasa bruta de letalidad clínica actualmente superior al 3%, que aumenta en los grupos de edad más avanzada y en los que presentan ciertas condiciones subyacentes[15].


<b>Figura 1.</b> Periodos de incubación e inicio de presentación de síntomas por COVID-19.
Figura 1. Periodos de incubación e inicio de presentación de síntomas por COVID-19.

Etiología y fisiopatología

El agente causal del síndrome respiratorio agudo grave es el SARS-CoV-2, de origen zoonótico. Es decir, de un huésped animal que se transmitió a un huésped humano. El virus se aisló y su secuencia genética se transcribió a partir de un enfermo humano. El genoma del virus está compuesto por una sola cadena de ácido ribonucleico (ARN) en sentido positivo, lo que lo clasifica como un virus monocatenario positivo. Es un virus esférico, de 125 nanómetros de diámetro aproximadamente, envuelto en su superficie con una especie de púas que le da la apariencia de una corona solar. El genoma coronaviral contiene cuatro proteínas estructurales principales: la llamada spike proteins (proteína S), la de la membrana (M), la de la envoltura (E) y la de la nucleocápside (N)[16].

Si bien la fisiopatología específica de esta afección es incierta, los análisis de la estructura del virus sugieren que es capaz de unirse al receptor de la enzima convertidora de angiotensina-2 de los seres humanos. De esta forma, produce una patogénesis similar a la del síndrome respiratorio agudo severo. Sin embargo, tiene una característica especial: la entrada del coronavirus está mediada por la proteína S. Esta es una glicoproteína que se encuentra en la envoltura del virus y tiene una gran afinidad con el receptor de la enzima convertidora de angiotensina-2 humana, que la utiliza como entrada para invadir las células objetivo. Como la glicoproteína S del coronavirus está expuesta en la superficie y media la entrada en las células huéspedes, es el principal objetivo de los anticuerpos neutralizantes al momento de la infección. Allí es donde se han enfocado las investigaciones para el diseño de una vacuna. La proteína M es la más abundante y define la forma de la envoltura viral. La proteína E es la más pequeña de las proteínas estructurales, y participa en el ensamblaje y la germinación del virus. La proteína N es la que se une al ácido ribonucleico, que también participa en la reproducción del virus[17].

Tras la unión del receptor, el virus entra en el citosol de la célula huésped, por la división de la proteína S por una enzima proteasa, seguida por la fusión de la membrana viral con la membrana celular. Luego, a partir del ácido ribonucleico genómico del virus, se produce la traducción y ensamblaje de los complejos de la replicasa viral. Tras ello, ocurre la síntesis del ácido ribonucleico subgenómico y su encapsulamiento. Con esto surge la formación del virus maduro, transportado en vesículas, que finalmente será liberado por exocitosis[18],[19],[20].

Los coronavirus humanos (HCoV por su sigla en inglés) han sido reconocidos como importantes patógenos que infectan las vías respiratorias e intestinales, causando variedad de síntomas. La infección del tracto respiratorio puede causar una neumonía grave, que en ocasiones causa daños en el pulmón, lesión pulmonar aguda y el síndrome de estrés respiratorio agudo, que puede ser mortal.

Se cree que las citoquinas jugarían un papel importante en la inmunopatología durante la infección viral. Una respuesta inmunológica innata rápida y bien coordinada es la primera línea de defensa contra la infección viral. Las células inmunes eliminan los patógenos, llevan a la reparación del tejido y a la restauración de la homeostasis. Respuestas inmunitarias desreguladas y excesivamente severas, pueden causar daños inmunológicos en el cuerpo humano. Pruebas anteriores de pacientes gravemente enfermos con coronavirus humanos como en el síndrome respiratorio agudo severo y síndrome respiratorio del Medio Oriente sugieren que las respuestas pro inflamatorias desempeñan un papel en la patogénesis de los coronavirus humanos[21].

El SARS-CoV-2 puede inducir respuestas excesivas y prolongadas de citoquinas/quimiocinas en algunos individuos infectados, lo que se conoce como “la tormenta de citoquinas”, que causa el síndrome de estrés respiratorio agudo o la disfunción de múltiples órganos. Ello conduce al deterioro fisiológico y a la muerte. El control oportuno de la tormenta de citoquinas en su etapa inicial por medios como los inmunomoduladores y los antagonistas de las citoquinas, así como la reducción de la infiltración de células inflamatorias pulmonares, sería la clave para mejorar la tasa de éxito del tratamiento y reducir la tasa de mortalidad de los pacientes con COVID-19[22].

En la transmisión de humano a humano, el modo principal es a través de un individuo infectado sintomático por contacto cercano o por medio de gotas respiratorias. También puede ocurrir por contacto con objetos y superficies contaminadas. En el caso de los individuos asintomáticos, el número de copias de ácido ribonucleico del virus son comparables al del resto de los casos sintomáticos, inclusive existen casos de transmisión de sujetos asintomáticos. Por lo tanto, se puede suponer que la transmisión de COVID-19 puede ocurrir con la aparición de la enfermedad, e incluso con síntomas leves o sin síntomas.

La excreción del virus por el tracto respiratorio es mayor los primeros tres días de inicio de los síntomas. Sin embargo, también existen reportes de casos positivos que transmitieron la enfermedad de 1 a 3 días antes de que se volvieran sintomáticos[21].

Historia y presentación clínica

Actualmente, toda enfermedad que involucre las vías respiratorias bajas puede ser sospecha de COVID-19. Es importante recabar en la anamnesis información referida a si un sujeto tuvo contacto estrecho con un caso confirmado o probable de COVID-19 en los 14 a 19 días previos a la aparición de los síntomas; o si ha estado expuesto en lugares públicos con alta concurrencia de personas. La presentación clínica se asemeja a una neumonía viral, y su gravedad varía de leve a grave. Es importante destacar que las características clínicas de COVID-19 son inespecíficas y no se distinguen fácilmente de otras causas de neumonía grave adquirida en la comunidad[23].

La primera serie de casos de 552 hospitales en China, comunicada por Guan y colaboradores, incluyó 1099 pacientes confirmados por reacción en cadena de la polimerasa, PCR. Los síntomas más frecuentes fueron fiebre (43,8% al ingreso y 88,7% durante la hospitalización) y tos (67,8%)[24].

Según las series de casos publicadas, cerca del 90% de los pacientes presenta más de un síntoma y 15% se presenta con tos, disnea y fiebre. Los pacientes pueden presentar náuseas o diarrea 1 o 2 días antes de la aparición de la fiebre, y dificultades respiratorias. La Tabla 1 representa los síntomas reportados en los informes epidemiológicos del Ministerio de Salud de Chile[25], en contraste con los reportes de OMS China[26].

A diferencia de los adultos, la mayoría de los niños presentan síntomas leves, sin fiebre o neumonía. Sin embargo, pueden presentar signos de neumonía en las imágenes del tórax, a pesar de tener síntomas mínimos o ninguno. Los reportes indican que 2,4% del total de casos notificados, corresponden a personas menores de 19 años[11].

Una revisión realizada por la OMS China a poco más de dos meses del primer caso registró 55 924 pacientes confirmados en este país. Aproximadamente el 80% de estos, desarrollaron una enfermedad leve a moderada, con y sin casos de neumonía. El 13,8% tuvo una enfermedad grave, dentro de cuya sintomatología se reportó disnea, frecuencia respiratoria igual o superior a 30 por minuto, saturación de oxígeno en la sangre igual o inferior a 93%, relación entre la presión arterial de oxígeno y la fracción inspirada de oxígeno menor a 300, y/o infiltraciones pulmonares mayores a 50% del campo pulmonar en un plazo de 24 a 48 horas. El 6,1% de los pacientes estuvo en estado crítico. La mortalidad en este grupo de pacientes que fueron conectados a ventilación mecánica fue del 49%; el 53% debido a la falla respiratoria, y el resto por shock, miocarditis fulminante y otros mecanismos inciertos. La mortalidad fue asociada con mayor edad (mayores a 60 años), diabetes, hipertensión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades crónicas respiratorias y cáncer. El tiempo medio entre la aparición de los síntomas y desarrollo de la neumonía fue de 5 días, y el tiempo medio entre la aparición de los síntomas hasta la hipoxemia grave e ingreso a unidad de cuidados intensivos fue de 7 a 12 días aproximadamente[26].


<b>Tabla 1.</b> Reporte por síntomas en COVID-19.
Tabla 1. Reporte por síntomas en COVID-19.

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en pruebas de PCR con transcripción reversa (RT-PCR) para el SARS-CoV-2. La OMS recomienda que la muestra sea tomada del tracto respiratorio inferior, como sería el esputo y aspiraciones endotraqueales. Si el test diera negativo, y se sospecha fuertemente la presencia de la enfermedad, se debe repetir el test en diversas mucosas del tracto respiratorio. La mayoría de los pacientes reportan como hallazgos en las radiografías de tórax infiltrados pulmonares bilaterales (75%) e infiltrados pulmonares unilaterales (25%). En el scanner de tórax también se describen áreas de consolidación, opacidades, discretos nódulos pulmonares, entre otros. La presencia de la prueba de RT-PCR positiva es la clave en el diagnóstico diferencial de otras patologías con similares presentaciones clínicas[27].

Tratamiento

Hasta el momento, ningún fármaco ha sido totalmente demostrado como efectivo para tratar COVID-19. El remdesivir es el único antiviral de efecto directo aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de COVID-19 en pacientes hospitalizados que requieren aporte de oxígeno[28]. Por otra parte, se recomienda la dexametasona intravenosa u oral en dosis de 6 miligramos al día por 10 días o hasta el alta, en pacientes que requieren aporte de oxígeno que no se encuentran en ventilación mecánica[28]. El plasma convaleciente obtenido de pacientes que se han recuperado de COVID-19 y que contiene anticuerpos contra el SARS-CoV-2, puede proporcionar inmunidad pasiva de corto plazo contra el virus. Teóricamente este tipo de inmunidad puede prevenir o contribuir a la recuperación de la infección; posiblemente mediante la neutralización viral u otros mecanismos. Sin embargo, la eficacia y seguridad del plasma convaleciente para el tratamiento de COVID-19 no ha sido establecido (American Society of Health-System Pharmacists)[28]. Por lo tanto, el uso de esta terapia sólo debe ser considerado en el contexto de un ensayo clínico.

En la Tabla 2 se resume el tratamiento farmacológico propuesto en guías clínicas de COVID-19, según la severidad de la enfermedad (2020 COVID-19 Treatment Guidelines NIH), publicado el 3 de diciembre de 2020[29]. Este documento está disponible para consultar su actualización en el enlace: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/


<b>Tabla 2.</b> Tratamiento farmacológico de pacientes con COVID-19 basado en la severidad de la enfermedad.
Tabla 2. Tratamiento farmacológico de pacientes con COVID-19 basado en la severidad de la enfermedad.

Debido a lo dinámico de la evidencia respecto al tratamiento de COVID-19, sugerimos consultar los siguientes sitios, los que se actualizan constantemente: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/ (Guías de tratamiento del Instituto de Salud de Estados Unidos) y https://www.ashp.org/-/media/assets/pharmacy-practice/resource-centers/Coronavirus/docs/ASHP-COVID-19-Evidence-Table.ashx (Tablas de Evidencia de la Sociedad Americana de Farmacéuticos del Sistema de Salud).

COVID-19 en Chile

A más de 9 meses del inicio de la pandemia, se registran más de 70 millones de casos confirmados a nivel mundial. El número de fallecidos en el mundo alcanza 1 578 008, según datos al 10 diciembre de 2020. Sugerimos revisar las actualizaciones en https://coronavirus.jhu.edu/[30].

El primer caso de COVID-19 en Chile se registró el 3 de marzo de 2020[31]. En diciembre del mismo año se registraban 625 483 casos acumulados, con 20 902 fallecidos, con una tasa de letalidad del 3,3%, y tasa de incidencia acumulada de 3286,5[25]. La actualización de datos en Chile puede revisarse en https://www.gob.cl/coronavirus/cifrasoficiales/#resumen.

De los casos notificados, la tasa de incidencia de casos confirmados y probables por COVID-19 según edad es: 6,6% corresponden a menores de 15 años, 24,5% a personas de 15 a 29 años, 29,4% a personas de 30 a 44 años, 28,6% a personas de 45 a 64 años, mientras que 10,9% restante a adultos de 65 y más años.

En relación a la presentación clínica que se ha identificado, en los pacientes que no requieren hospitalización, se encuentran: cefalea (55,2%), mialgia (49,9%), tos (48,5%), odinofagia (31,2%), fiebre (29,8%). En los casos confirmados que requieren hospitalización, los síntomas y signos más frecuentes son: tos (58,5%), fiebre (43,2%), mialgia (42,6%), disnea (38,2%) y cefalea (35,2%)[25]. Las informaciones de carácter epidemiológicas para Chile se encuentran disponibles diariamente en la página del Ministerio de Salud de Chile[32]. Las presentadas aquí, corresponden al Informe Epidemiológico número 75[25]. En la Tabla 1 presentada anteriormente, se encuentra la descripción completa de los porcentajes de los signos y síntomas más frecuentes según reportes del Ministerio de Salud de Chile comparados con un reporte de la OMS China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019[26].

Conclusión

COVID-19 es una enfermedad causada por el virus SARS-CoV-2, un nuevo coronavirus que no se había detectado en humanos. Si bien no es un virus con alta mortalidad, del 2 al 15% según grupo etario o afecciones preexistentes, los análisis de la estructura del virus sugieren su alta capacidad de contagio.

Hasta la fecha de redacción de este trabajo, pocos estudios de modelización han examinado el riesgo de letalidad. Esto, principalmente porque el brote aún no se encuentra controlado y en algunos países incluso han comenzado nuevos brotes. En consecuencia, existe una considerable incertidumbre en cuanto a la tasa de determinación y la tasa asintomática, pues no ha sido claro el reporte de los países.

La predicción de la enfermedad continúa incierta, así como las herramientas de pronóstico y biomarcadores. La mayoría de los investigadores insisten en su urgencia.

Si bien hasta el momento no existen tratamientos demostrados para reducir la morbimortalidad por COVID-19, el manejo actual de los pacientes es de soporte, incluyendo la ventilación mecánica invasiva. Se espera que pueda generarse evidencia nueva y de buena calidad, derivada de los diversos estudios clínicos en curso. 

Notas

Roles de autoría y contribuciones de cada autor
RF-A: conceptualización, metodología, validación, investigación, recursos, preparación de artículo original, revisión y edición, administración del proyecto y adquisición de fondos. SH-J, M-JO: conceptualización, metodología, validación, preparación de artículo original, revisión y edición. ASV: conceptualización, metodología, validación, investigación, recursos, preparación de artículo original, revisión y edición y administración del proyecto.

Conflictos de interés
Los autores completaron la declaración de conflictos de interés de ICMJE y declararon que no recibieron fondos por la realización de este artículo; no tienen relaciones financieras con organizaciones que puedan tener interés en el artículo publicado en los últimos tres años y no tienen otras relaciones o actividades que puedan influenciar en la publicación del artículo. Los formularios se pueden solicitar contactando al autor responsable o al Comité Editorial de la Revista.

Financiamiento y agradecimientos
El presente trabajo no recibió financiamiento para la elaboración del manuscrito. En cambio, sí recibió aportes para su publicación en la presente Revista, por lo que los autores agradecen a la Universidad de La Frontera, Temuco, Chile; en particular a su Dirección de Postgrado de la Facultad de Medicina; y a los Departamentos de Medicina Interna, de Pediatría y Cirugía Infantil, y al Departamento de Especialidades Médicas.

Comité de ética
El presente artículo se exime de la evaluación por un comité de ética, debido al origen del diseño del estudio, que corresponde a una revisión de la literatura (estudio en fuentes secundarias de literatura disponible).

Repositorio de datos o de material complementario 
Autores declaran tener a disposición a compartir datos o cualquier información de interés del manuscrito, contactar a autor de correspondencia.

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ISSN 0717-6384