Contenidos

Introducción
Objetivos Específicos
Síntesis de la Evidencia y Recomendaciones
1. Factores Histopatológicos para Recidiva Local (RL) en CDIS
2. ¿En qué Casos está Indicada la Cirugía Conservadora (CC)?
3. ¿Existen Algunos Casos de CDIS en que se Pueda Evitar la Radioterapia Post Operatoria (RT)?
4. ¿En qué Casos está Indicada la Mastectomía Total (MT)?
5. ¿Está Indicada la Biopsia de Linfonodo Centinela (BLC) en el CDIS?
6. ¿Cuáles son las Indicaciones de Hormonoterapia?
7. Neoplasia Lobulillar in Situ (NLIS)
7.1 ¿Cuáles son las Indicaciones de Tratamiento más allá de la Biopsia?
7.2 ¿Se Deben Tratar Todas las NLIS con Tamoxifeno?
Referencias

Introducción

En Chile, el porcentaje de casos de cáncer de mama diagnosticado en etapa in situ alcanzaba un 5,6 % en 2003, cifra que ha experimentado un leve aumento durante los últimos años, llegando a 8,5% en el 2006 según la información aportada por la Unidad de Cáncer del MINSAL, que incluye los datos provenientes de la atención de la patología mamaria efectuada en el sistema público de salud.

Es posible esperar que esta cifra aumente en la medida que exista mayor disponibilidad de mamografía y mayor conciencia en la población acerca de la importancia del diagnóstico precoz del cáncer de mama.

El objetivo de este capítulo es revisar el estado actual del manejo del cáncer de mama in situ.

A diferencia de lo realizado en 2003, en que nos abocamos a discutir el diagnóstico y tratamiento sólo del carcinoma ductal in situ (CDIS), en esta ocasión hemos ampliado esta revisión incorporando a la neoplasia lobulillar in situ (NLIS).

Asimismo, hemos omitido los aspectos relacionados con el diagnóstico del CDIS debido a que no ha habido ningún cambio sustantivo al respecto, con excepción del uso de la resonancia mamaria en la evaluación preoperatoria de algunas pacientes con CDIS, materia que será tratada en el capítulo pertinente.

Del mismo modo, los aspectos relacionados con la manipulación y procesamiento de las muestras de pacientes con diagnóstico de CDIS, serán abordados en el capítulo de diagnóstico patológico.

Objetivos Específicos

El objetivo de esta revisión es identificar, sintetizar y evaluar la mejor evidencia disponible para la actualización del manejo del carcinoma in Situ de la mama en nuestro país.

1. En diagnóstico patológico:

a. ¿Cuáles son los factores de riesgo histopatológicos para la recurrencia local?

2. En tratamiento local:

a. ¿En qué casos se trata el CDIS con cirugía conservadora?
b. ¿Existen casos en que se pueda evitar la RT postoperatoria?
c. ¿Cuáles son las indicaciones de mastectomía total en CDIS?
d. ¿Está indicada la biopsia del linfonodo centinela en el CDIS?

3. En tratamiento sistémico:

a. ¿Cuáles son las indicaciones de hormonoterapia?
b. ¿Existe una alternativa distinta del tamoxifeno en la hormonoterapia del CDIS?

4. En neoplasia lobulillar in-situ:

a. ¿Cuáles son las indicaciones de tratamiento más allá de la biopsia en NLIS?
b. ¿Se deben tratar todas las NLIS con tamoxifeno?

Síntesis de la Evidencia y Recomendaciones

1. Factores histopatológicos para recidiva local (RL) en CDIS

Síntesis de la evidencia:

Se encontró sólo estudios retrospectivos que intentan definir las variables que influyen en el riesgo de recidiva local del CDIS.

Los principales factores pronósticos de RL identificados son el margen quirúrgico positivo o cercano <4mm (Rashtian, 2008; Rakovitch, 2007; Kerlikowske, 2003), la presencia de comedonecrosis (Boyages, 1999; Fisher, 2007; Ringberg, 2007; Gilleard, 2008) y el grado nuclear alto (Boyages, 1999; Rakovitch, 2007; Kerlikowske, 2003; Jones, 2006).

Otros factores pronósticos encontrados en algunos estudios son la multifocalidad (Rakovitch, 2007; Fisher, 2007) y el subtipo histológico micropapilar (Fisher, 2007).

Asimismo, el margen quirúrgico positivo resultó ser predictor de tumor residual en las piezas operatorias de re escisiones, en el análisis univariado (Sigal-Zafrani, 2004). El estado del margen en la primera resección fue predictor de la presencia de tumor residual en la segunda resección o ampliación. Hubo tumor residual en el 45% de los casos con margen cercano (≤1 mm) y en 67%, 71% y 94% de los casos con margen positivo focal, margen positivo moderado y margen positivo extenso respectivamente.

Un solo estudio evaluó la presencia de neoplasia lobulillar in situ (NLIS) asociada al CDIS, encontrando en el análisis multivariado, que el riesgo de RL es dos y media veces mayor en pacientes con NLIS que sin NLIS asociada al CDIS, con RR de 2,49, IC 95% 1,33 - 4,67, p=0,005. Los autores sugieren que en las pacientes en que se encuentre esta característica se considere el uso de estrategias adicionales de reducción de riesgo (Rudloff, 2009).

La utilidad del índice pronóstico de Van Nuys, que combina el tamaño tumoral, el estado del margen y el grado nuclear, ha sido re evaluada recientemente (Gilleard, 2008; Di Saveiro, 2007).

El estudio de Di Saveiro encontró 21 RL en 259 pacientes tratadas por CDIS con cirugía conservadora sola o cirugía conservadora más radioterapia, con una mediana de seguimiento de 130 meses. En el subgrupo de pacientes tratadas con cirugía sola, el período libre de enfermedad a 10 años fue de 94% para los casos con índice pronóstico bajo de Van Nuys; en cambio fue de 83% en los casos con índice pronóstico intermedio y alto de Van Nuys, p<0,05. Esta es la única comparación que alcanza significación estadística.

El estudio de Gilleard encontró 19 RL en 215 pacientes tratadas por CDIS con cirugía conservadora sola con una mediana de seguimiento de 53 meses. En el subgrupo de pacientes con índice bajo de Van Nuys, el riesgo de presentar RL fue 0, en cambio en los subgrupos con índice intermedio o alto el riesgo de presentar RL fue de 25,5% y 32,1% respectivamente (p=0,002). El índice pronóstico de Van Nuys y la comedonecrosis son los únicos factores pronósticos estadísticamente significativos en esta casuística. Pese a la limitación de este estudio por ser retrospectivo, presenta la característica que el porcentaje de falla local no está afectado por tratamientos complementarios a la cirugía.

No se ha logrado definir el margen adecuado. Sin embargo, uno de los principales estudios en términos del número de pacientes incluidas (Solin, 2005) indica que el estado del margen es la variable independiente que más potentemente de asocia con el riesgo de RL. El RR del margen positivo fue 3,35 (p=0,00035) y el RR del margen cercano definido como ≤ 2mm fue 1,90 (p=0,027).

El propósito de determinar los factores de riesgo que influyen en el riesgo de RL de esta enfermedad es identificar a priori en qué pacientes candidatas a cirugía conservadora se podría evitar la radioterapia post operatoria, objetivo que aún no se logra.

Nivel de evidencia: II

Recomendación:

• Obtención de márgenes negativos al realizar cirugía conservadora en el CDIS.
• En caso que el margen sea negativo, pero menor a 2 mm, definir la conducta en comité multidisciplinario.

2. ¿En qué casos está indicada la cirugía conservadora (CC)?

Síntesis de la evidencia:

Se encontró una guía clínica (Shelley, 2006) y un artículo de revisión no sistemática, narrativo (Boughey, 2007), sobre el estado actual tratamiento del CDIS.

Con relación a la indicación de CC, concluyen que la mastectomía parcial o CC es una opción razonable siempre que todas las microcalcificaciones sospechosas sean extirpadas y se logre un margen libre de tumor de por lo menos entre 2 y 3 mm.

La principal condición que define si una paciente es candidata a cirugía conservadora es la factibilidad de obtener márgenes quirúrgicos microscópicamente negativos. La distancia óptima entre el margen quirúrgico y el tumor es aún controvertido porque no hay informes definitivos sobre este factor; sin embargo, existe un consenso general en que el margen apropiado debe medir entre 2 y 3 mm.

Aunque el CDIS no es una lesión invasora, aproximadamente un 40% de las pacientes tratadas con escisión incompleta y sin radioterapia (RT) postoperatoria, desarrolla un carcinoma invasor (Boughey, 2007).

El pronóstico a largo plazo, independientemente del tipo de tratamiento, es excelente, con una superviviencia global mayor del 95% a 10 años.

A las pacientes con diagnóstico de CDIS que son candidatas a CC, se les debe ofrecer la opción de CC o de mastectomía total (MT). Esta última con o sin reconstrucción inmediata, continúa siendo una opción aceptable para aquellas pacientes que prefieran maximizar el control local (Shelley, 2006). Ciertamente, la toma de decisión entre estas opciones involucra una conversación de la paciente con todo el equipo multidisciplinario. La evidencia indica que la CC debe ser seguida de RT.

Nivel de evidencia: III

Recomendación:

• Las pacientes con CDIS deben ser informadas de los riesgos de RL con las distintas opciones de tratamiento.
• Las pacientes con diagnóstico de CDIS se pueden tratar con CC mientras se haya resecado la lesión completa con un margen quirúrgico microscópicamente negativo y no se produzca una deformación cosmética inaceptable.
• La CC debe ir seguida de RT.
• Las pacientes que prefieran maximizar el control local deben ser tratadas con MT, con o sin reconstrucción mamaria inmediata de acuerdo a la elección de cada una de ellas.

3. ¿Existen algunos casos de CDIS en que se pueda evitar la radioterapia post operatoria (RT)?

Síntesis de la evidencia:

Existe una revisión sistemática que incluye todos los ensayos aleatorios publicados a la fecha (Goodwin, 2009). Son 4 los estudios clínicos aleatorios controlados diseñados para definir el rol de RT adyuvante en CDIS operado con CC (Fisher, 2001; Houghton, 2003; Bijker, 2006 y Holmberg, 2008). Si bien existen diferentes criterios de inclusión de pacientes en estos estudios, el diseño fue idéntico en todos ellos: una rama tratada con cirugía conservadora (CC) y la otra con CC más RT adyuvante.

El ensayo NSABP B-17 arrojó resultados que con distinto seguimiento (reportados por Fisher en 1993, 1998 y 2001), son concordantes en cuanto a que la RT reduce la incidencia acumulada de RL de 31,7 a 15,7%.

El ensayo de la EORTC en sus 2 reportes (Julien, 2000; Bijker, 2006), el segundo con mayor seguimiento, demuestra beneficios en cuanto a supervivencia libre de RL aumentándola de 74 a 85% con RT (RR 0,53, estadísticamente significativo), con reducción de riesgo de RL preinvasora e invasora en 48 y 42% en términos absolutos, respectivamente.

El UKCCCR trial (Houghton, 2003) redujo la RL en un 8,9% en forma absoluta, disminuyendo la incidencia de 13,7 a 4,8% en el grupo irradiado.
El último ensayo publicado es el SweDCIS (Holmberg, 2008) y arrojó un RR de RL de 0,4 en el grupo experimental. Ningún estudio mostró beneficio en la supervivencia global ni en la incidencia de metástasis a distancia.

No se ha logrado identificar un grupo de pacientes cuyas características pronostiquen un riesgo bajo de RL que permita omitir la RT adyuvante en el análisis de subgrupos. En los 4 ensayos mencionados se incluyeron pacientes con tumores pequeños, algunos detectados por mamografía y que fueron operados con márgenes negativos. Se utilizaron distintas técnicas y dosis de RT. Goodwin en su revisión sistemática, analizando un total de 3925 mujeres enroladas en estos estudios, concluye que el beneficio de la RT es consistente para la reducción de las RL invasoras e in situ ipsilaterales, no existiendo efecto en el riesgo de falla contralateral, en las fallas a distancia ni en la supervivencia global.

Bijker (2002) mediante un análisis de cohortes con pacientes incluidos en ensayos versus pacientes inelegibles o que quedaron fuera del ensayo por decisión del tratante o de la paciente, concluye que entre pacientes irradiadas, aquellas incluidas en los ensayos presentaron una menor proporción de RL debido probablemente a un sesgo de selección. En las pacientes no irradiadas, las tasas de RL fueron idénticas, lo que sugiere que los resultados de los ensayos aleatorios no serían aplicables a todas las pacientes y que los beneficios reportados pudieran no ser tan evidentes en condiciones cotidianas.

Múltiples series de distinta índole (cohorte retrospectiva, revisiones no sistemáticas, opiniones de expertos, etc.) no han logrado establecer, utilizando los factores de riesgo clásicos (edad, márgenes quirúrgicos, grado histológico, tamaño tumoral, etc.) grupos de bajo riesgo de RL en los que se podría omitir la RT adyuvante. Wong (2006) desarrolló un ensayo terapéutico no controlado y reclutó a 156 pacientes con tumores inferiores a 25 mm, detectados por mamografía, márgenes negativos mayores a 10 mm, grado nuclear 2-3, los cuales fueron tratados sólo con cirugía. La tasa de recurrencia fue de 2,4% por paciente/año, es decir, 12% a 5 años. De éstas, el 69% fue de tipo in situ y el 31% de tipo invasor. Por lo tanto se suspendió el reclutamiento de pacientes y el estudio se finalizó antes de lo planificado, al sobrepasar la recurrencia máxima esperada. A pesar de los criterios de buen pronóstico, la omisión de RT resultó en un control local deficiente.

Es posible que los avances en técnicas de reconocimiento de perfil molecular pudiesen determinar la característica de radio resistencia y por ende identificar a pacientes que no se beneficiarían con este tratamiento.

Nivel de evidencia: I

Recomendación:

• Todas las pacientes con CDIS tratadas con CC deben recibir RT postoperatoria.

4. ¿En qué casos está indicada la mastectomía total (MT)?

Síntesis de la evidencia:

No existen ensayos aleatorios prospectivos que comparen la efectividad de la MT con la CC para el CDIS (Mokbel, 2005).

A pesar de la superioridad de la MT sobre la CC + RT en términos del control local, no existe evidencia que la MT sea mejor que la CC + RT con respecto de la supervivencia global.

La MT está indicada en los casos de CDIS “suficientemente” extensos (Shelley, 2006; Boughey, 2007) o mayores de 4 cm (Mokbel, 2005); en los casos en que la CC provoque como resultado un defecto cosmético inaceptable (Shelley, 2006); en los casos de CDIS multicéntricos (Mokbel, 2005; Boughey, 2007); en los casos con persistencia de márgenes quirúrgicos positivos después de más de un intento de CC (Mokbel, 2005; Boughey, 2007); en pacientes que prefieran la MT para maximizar el control local (Mokbel, 2005; Shelley, 2006); y en los casos en que la RT esté contraindicada como en enfermedades del colágeno activas (Mokbel, 2005; Boughey, 2007). Mokbel es el único autor que recomienda la MT en lesiones centrales.

A todas las pacientes que requieren MT se les debe ofrecer la reconstrucción mamaria inmediata, la que está asociada con un beneficio psicológico (Mokbel, 2005; Shelley, 2006).

Nivel de evidencia: II

Recomendación

• La MT está indicada en los casos de CDIS extensos, en los casos en que la CC provoque un defecto cosmético inaceptable, en los casos de CDIS multicéntricos, cuando hay persistencia de márgenes quirúrgicos positivos, en pacientes que prefieran la MT y en los casos en que la RT esté contraindicada como en enfermedades del colágeno activas

5. ¿Está indicada la biopsia de linfonodo centinela (BLC) en el CDIS?

Síntesis de la evidencia:

El CDIS no puede dar metástasis axilares por definición.

Las metástasis axilares son muy poco frecuentes y se presume que son secundarias a invasión no detectada.

En una base de datos estadounidense se encontró sólo un 3,6% de compromiso axilar en 10.946 pacientes registradas con diagnóstico de CDIS. Esta cifra puede disminuir aún más si sólo se incluyen los casos de CDIS diagnosticados en programas de screening. Lo anterior, sumado al hecho que la BLC está asociada a un 7% de linfedema y a un 9% parestesias, hacen imposible recomendar rutinariamente esta técnica en todos los casos de CDIS (Morrow, 2008).

Diversos estudios reportan el hallazgo de invasión en el estudio histológico definitivo de pacientes originalmente diagnosticadas con CDIS. Estas cifras oscilan entre 13 y 32%. Destaca el hecho que estas series incluyen alrededor de un 20% de casos con masa palpable o masa mamográfica, lesiones de gran tamaño, mayores de 4 cm o con microinvasión presente en las muestras obtenidas por punción (Goyal, 2006; Yi, 2008; Moran, 2007).

Algunos estudios evaluaron los factores predictores de invasión, identificando en el análisis multivariado el tamaño mayor de 5 cm, los casos que se han diagnosticado mediante una biopsia percutánea (subdiagnóstico) (Yi, 2008), y la presencia de masa al examen clínico o en la mamografía como predictores independientes de invasión (Goyal, 2006).

Los hallazgos del único metaanálisis sobre BLC en CDIS coincide con lo anterior (Ansari, 2008).

Un análisis multivariado mostró 3 factores predictores para el compromiso del linfonodo centinela: tamaño entre 2 y 5 cm (RR 6,8), tamaño mayor de 5 cm (RR 21,9) y diagnóstico histológico final de invasión (RR 16,9) (Yi, 2008).

El porcentaje de linfonodos axilares comprometidos en CDIS varía entre 1,8 y 8,6% encontrados en biopsias de linfonodo centinela o de disección axilar (Mabry, 2006; Moran, 2007; Yi, 2008; Intra, 2008; Goyal, 2006; Ansari, 2008). Es importante mencionar que el único estudio prospectivo sobre esta materia encuentra sólo un 1,8% de compromiso axilar (Intra, 2008).

La publicación que comunica tasas de recurrencia axilar en el CDIS indica que 7 de 813 pacientes (NSABP B-17) y 6 de 1799 (NSABP B-24) presentaron recurrencia axilar. El riesgo fue de 0,83/1000 pacientes año y 0,36/1000 pacientes año respectivamente. El riesgo de recurrencia axilar en 253 pacientes del B-17 en las que se realizó disección axilar fue 0 y el riesgo de recurrencia axilar en las 560 del B-17 en las que no se realizó disección axilar fue 0,26/1000 pacientes año (p=0,67). El riesgo de recurrencia axilar en 162 pacientes del B-24 en que se realizó disección axilar fue 0 y el riesgo de recurrencia en 1637 del B-24 en que no se realizó disección axilar fue 0,52/ pacientes año (p=0,67) (Julian, 2007).

La principal limitación de la evidencia revisada consiste en que se trata de series retrospectivas y heterogéneas, con excepción de la de Intra.

Nivel de evidencia: II

Recomendación:

• Realizar la BLC en los casos en que se encuentre invasión o microinvasión en la histología definitiva.
• Considerar la BLC en aquellos casos de CDIS en que se sospeche que habrá invasión en la histología definitiva de la pieza operatoria – lesiones extensas en general mayores de 5 cm y lesiones asociadas a masa - y en los casos en que está indicada la MT, ya que una vez efectuada esta técnica, no es posible realizar la BLC ulteriormente.
• Considerar la BLC en pacientes en que se hará una incisión grande cercana a la axila o en pacientes en que se hará una reconstrucción mamaria en que se comprometa la axila, ya que si se encuentra invasión en la histología definitiva, la realización de BLC después de esos procedimientos, no es posible.

6. ¿Cuáles son las indicaciones de hormonoterapia?

Síntesis de la evidencia:

Se identificaron dos ensayos aleatorios controlados y multicéntricos.

El estudio NSABP–B-24 (Fisher, 1999) comparó en el CDIS cirugía conservadora + radioterapia + tamoxifeno por 5 años, con cirugía conservadora + radioterapia + placebo por 5 años. Se incluyó 902 pacientes en cada rama del estudio.
El total de RL in situ e invasoras en la rama placebo fue de 130 (13%), y en la rama con tamoxifeno 84 (8%), con un RR de 0,63, IC 95% 0,47 – 0,83, para eventos globales. El RR para RL invasora fue de 0,57 (p=0,0004) y para in situ RR 0,69, no significativo. En el subgrupo de pacientes < 50 años, la reducción del riesgo de RL fue de 38% comparado con un 22% en pacientes > 50 años. Concluye que el tamoxifeno disminuyó principalmente las RL ipsilaterales invasoras.

No hubo un exceso estadísticamente significativo de cáncer del endometrio en el grupo con tamoxifeno, 7 vs 2, RR 3,4% IC 95% 0,6-33,4, p=0,2.

El mismo autor publica en 2001 datos con mayor seguimiento. La tasa de incidencia por 1000 pacientes por año de RL invasora ipsilateral se redujo en un 47%, de 9 a 4,8 (p=0,01) y la tasa de RL in situ ipsilateral se redujo de 9,4 a 8 (p=0,48). La incidencia acumulada de RL invasoras y no invasoras a 7 años disminuyó de 11,1 a 7,7% (p=0,02). Los resultados se mantienen al cabo de 7 años de seguimiento, disminuyendo fundamentalmente las RL de tipo invasor.

El estudio UKANZ (Houghton, 2003) incluyó 1576 pacientes en el análisis entre los grupos con y sin tamoxifeno, con una mediana de seguimiento de 56 meses. Hubo 251 RL en la mama, 114 de 794 (14%) en el grupo que recibió tamoxifeno y 137 de 782 (18%) en el grupo que no recibió tamoxifeno. RR 0,83, IC 95% 0,64–1,03, p=0,13.

El tamoxifeno no redujo la tasa global de RL, ipsi ni contralaterales, ni la tasa de RL invasoras, pero sí redujo la tasa global de RL in situ, especialmente las ipsilaterales RR 0,74, IC 95% 0,52 - 1,04, p=0,08.

Se observó que el efecto del tamoxifeno se concentra principalmente en las pacientes menores de 50 años, aunque el análisis de subgrupos no arroja resultados estadísticamente significativos, por el bajo número de eventos en cada estrato.

Hubo dos casos de cáncer de endometrio en las pacientes que recibieron tamoxifeno y ninguno en las que no recibieron tamoxifeno; no significativo.

Los autores no recomiendan el uso de tamoxifeno adyuvante en el CDIS en el subgrupo de mujeres mayores de 50 años.

Allred en el año 2002 publicó una serie retrospectiva que evaluó la respuesta al tamoxifeno de las pacientes con CDIS incluidas en el protocolo NSABP B-24 de acuerdo al estado de los receptores de estrógeno (RE). Encontró una reducción del riesgo de RL en las pacientes con RE positivos, RR 0,41, IC 95% 0,25 - 0,65, p=0,0002. En cambio el beneficio del tamoxifeno fue muy leve en las pacientes con RE - ; sin embargo, el número total de eventos en este subgrupo fue muy pequeño. Concluye que los datos sugieren que la expresión de RE es un predictor importante de la respuesta al tamoxifeno en las pacientes con RE +. En el subgrupo con RE – los datos no son concluyentes.

Los estudios que están evaluando otras opciones de hormonoterapia en CDIS aún se encuentran en curso.

Nivel de evidencia: I

Recomendación:

• Considerar el uso de tamoxifeno adyuvante en las pacientes tratadas por CDIS con receptores de estrógeno positivos, especialmente en las premenopáusicas, informándolas sobre los beneficios y riesgos de esta terapia.

7. Neoplasia lobulillar in situ (NLIS)

7.1 ¿Cuáles son las indicaciones de tratamiento más allá de la biopsia?

Síntesis de la evidencia:

Se analizaron 16 publicaciones, de las cuales 11 eran series de casos, 2 revisiones narrativas también de series de casos, 1 estudio de corte transversal, 1 cometario editorial y 1 carta al editor.

La NLIS se define como una proliferación dentro de una o más unidades terminales ducto lobulillares de células uniformes, generalmente pequeñas, poco cohesivas y que pueden o no distender al lobulillo.

La NLIS es un término que incluye un espectro de lesiones desde la hiperplasia lobulillar atípica (HLA) al carcinoma lobulillar in situ (CLIS) las que están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar un cáncer invasor ulteriormente (lesión de alto riesgo). Sin embargo, diversos autores han planteado la duda si algunos subtipos de NLIS más agresivos, como el CLIS pleomórfico, pudieran provocar un riesgo de progresión hacia un carcinoma invasor y, por consiguiente, deberían ser manejados del mismo modo que un CDIS de bajo grado (lesión precursora) (Recht, 2004; Anderson, 2006).

Tavassoli ha propuesto que la NLIS se clasifique en NL1, NL2 y NL3, correspondiendo a HLA, CLIS clásico y CLIS pleomórfico respectivamente.

El riesgo relativo de desarrollar un carcinoma ulterior es de 4-5 veces para la HLA y de 8-10 veces para el CLIS (Lakhani, 2006).

En un estudio de cohorte retrospectivo se recolectó 4835 casos diagnosticados como NLIS, de los cuales 350 desarrollaron un carcinoma invasor en un período de 25 años. El 23,1% de estos casos presentó histología de tipo lobulillar infiltrante; en cambio, este tipo histológico se observó sólo en el 6,5% de los cánceres primarios diagnosticados en el mismo período (Chuba, 2005).

La presente revisión está orientada a analizar el eventual rol precursor de la NLIS.

La NLIS es una entidad poco frecuente encontrándose en alrededor de 1-2% de todas las biopsias percutáneas de mama (Middleton, 2003; Liberman, 1999; Berg, 2001). Carece de una clínica o imaginología propia, siendo su hallazgo incidental en el contexto del estudio histológico de otras lesiones.

Se encontró sólo estudios de carácter retrospectivo con un número pequeño de pacientes, los que evaluaron el hallazgo de cáncer invasor después de una biopsia percutánea diagnosticada como NLIS.

Los resultados sugieren que la NLIS no es una lesión tan inocua como se ha pensado.

El porcentaje de CDIS o carcinoma invasor encontrado en la histología definitiva de la pieza operatoria de casos diagnosticados con NLIS por punción, varía entre 4 y 27% (Liberman, 1999; Shin, 2002; Arpino, 2004; Foster, 2004; Elsheikh, 2005; Karabakhtsian, 2007; Chivukula, 2008; Berg, 2001). La casuística de Fadare presenta un porcentaje mucho más alto de cáncer en la pieza operatoria debido a que este autor sólo incluyó un subtipo poco frecuente de CLIS con comedonecrosis, el cual tendría un riesgo mayor de cáncer invasor ulterior (Fadare, 2006).

Incidencia de carcinoma invasor en pieza operatoria después del hallazgo de NLIS en biopsia percutánea.

center;;;;*INCLUYÓ SÓLO CASOS DE CLIS CON COMEDONECROSIS.

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Pese a que los distintos autores concuerdan que se requiere de ulteriores estudios con un mayor número de pacientes para permitir recomendaciones más definitivas, en los últimos años se ha observado que existe una tendencia a realizar resección quirúrgica frente al hallazgo de NLIS en biopsia percutánea (Elsheik, 2005; Karabakhtsian, 2007; Berg, 2001; Recht, 2004; Crisi, 2005; Lakhani, 2006; Chivukula, 2008; Fadare, 2006; Foster, 2004; Anderson, 2006; Liberman, 1999; Arpino, 2004; Shin, 2002; Middleton, 2003). En particular, algunos autores recomiendan la resección quirúrgica post biopsia percutánea de NLIS cuando ésta se ha efectuado por microcalcificaciones (Karabakhtsian, 2007; Berg, 2001), cuando se asocia a otras lesiones de alto riesgo, cuando existe discordancia imaginológica-histológica y cuando hay características histológicas que se entrelazan con CDIS (Liberman, 1999), cuando esté asociada a una lesión sólida sincrónica (Middleton, 2003), cuando se trata de un CLIS con comedonecrosis (Fadare, 2006) o cuando se encuentra la variedad de CLIS pleomórfico (Anderson, 2006a; Cutuli, 2005; Chivukula, 2008).

No es posible dar recomendaciones generales acerca de la mastectomía profiláctica bilateral. Se podría indicar en casos altamente seleccionados de NLIS que además presenten otros factores de riesgo (Anderson, 2006).

Existe sólo un estudio retrospectivo pequeño que sobre el uso de RT post operatoria en NLIS (Cutuli, 2005).

Nivel de evidencia: III

Recomendación:

• Considerar la resección quirúrgica en los casos diagnosticados con NLIS mediante una biopsia percutánea especialmente si este hallazgo se asocia a otras lesiones de alto riesgo, en los casos en que exista discordancia imaginológica-histológica, en los casos que presenten la morfología con la variante pleomórfica o comedonecrosis y en los casos en que la NLIS se asocie a masa o a microcalcificaciones residuales

7.2. ¿Se deben tratar todas las NLIS con tamoxifeno?

Síntesis de la evidencia:

Se encontró 2 estudios prospectivos aleatorios doble ciego, P-1 e IBIS I, que evaluaron el efecto preventivo del tamoxifeno versus placebo en mujeres de alto riesgo para desarrollar cáncer de mama (Fisher, 2005; Cuzick, 2007).

Se incluyó 13.207 y 7.154 mujeres de alto riesgo para cáncer de mama, respectivamente.

Un 15% y un 8% de las mujeres incluidas en los estudios P-1 e IBIS I tenían diagnóstico del NLIS, respectivamente.

Existen otros dos estudios de prevención con tamoxifeno, uno británico y otro italiano, en los que no se incluyó mujeres con el antecedente de NLIS.

En el estudio P-1, en el subgrupo de mujeres con NLIS, hubo 67 eventos (cáncer invasor o CDIS) en el grupo que recibió placebo y 25 eventos en el grupo que recibió tamoxifeno. La tasa de incidencia de cáncer invasor x 1000 mujeres fue de 22,1 con placebo y 8,82 con tamoxifeno.

En el estudio IBIS I hubo 337 cánceres en total (invasores e CDIS), 195 en el grupo placebo y 142 en el grupo tamoxifeno (RR IC 95%: 0,73 IC 0,58 – 0.91, p=0,004), pero no hubo análisis en el subgrupo de mujeres con NLIS.

Con relación a los efectos adversos, en el P-1 hubo un aumento significativo de cáncer del endometrio (etapa 1 FIGO) sólo en mujeres mayores de 50 años (RR: 3,28 IC 95% 1,87–6,03, p<0,001) en el grupo con tamoxifeno. Dentro de los eventos tromboembólicos, hubo un aumento de accidentes vasculares encefálicos, de trombosis venosa profunda y de tromboembolismo pulmonar, pero sólo en éste último caso el aumento fue estadísticamente significativo (RR: 2,15 IC 95% 1,08–4,51) afectando por igual a mujeres mayores o menores de 50 años.

En el IBIS I hubo cáncer del endometrio en 28 pacientes, 17 en grupo con tamoxifeno y 11 en el grupo con placebo (RR: 1,55 IC 95% 0,68–3,65, p=0,02), sólo 2 casos en premenopáusicas y 185 eventos tromboembólicos, 117 en el grupo con tamoxifeno y 68 en el grupo con placebo (RR: 1,72 IC 95% 1,27–2,36), estadísticamente significativo sin especificar valor p.

Con respecto de los síntomas vasomotores, sólo el estudio IBIS I aporta cifras. El RR de presentar dichos síntomas fue 1,20 IC 95% 1,16–1,25.

El estudio P-1 concluye que el subgrupo de mujeres con el antecedente de NLIS tiene el potencial de demostrar una relación beneficio/riesgo positiva con el uso de tamoxifeno. Dado que el número de casos con NLIS está aumentando progresivamente, se podría esperar que una proporción importante de mujeres con esta lesión que se beneficien con el tamoxifeno.

El estudio IBIS I concluye que es el tamoxifeno es una opción atractiva para mujeres premenopáusicas con diagnóstico de NLIS.

Nivel de evidencia: I

Recomendación:

• Las pacientes con diagnóstico de NLIS, especialmente las premenopáusicas, pueden recibir tratamiento preventivo de cáncer de mama invasor o de CDIS con tamoxifeno

Notas y agradecimientos

Este artículo fue redactado en su versión final después de haber recibido las contribuciones y comentarios de los delegados que asistieron a la III Jornada Nacional de Diagnóstico y Tratamiento de Cáncer de Mama, realizada en Coquimbo, Chile, en agosto de 2009. A su vez, las ponencias que se presentaron en esa jornada fueron la síntesis del artículo completo de revisión de la literatura y trabajo previo de la comisión correspondiente. Este trabajo de formulación duró un año, comenzó en junio de 2008 y se llevó a cabo bajo la asesoría de Medwave Estudios Ltda., en el marco del proyecto denominado “Asesoría en la Formulación de Consenso y Recomendaciones en Cáncer de Mama Basados en la Evidencia”. El financiamiento para la ejecución de la asesoría provino de la Sociedad Chilena de Mastología.

La coordinación de la asesoría fue realizada por Vivienne Bachelet; el metodólogo jefe fue Miguel Araujo; y la metodóloga adjunta fue Gabriela Moreno. Colaboró en la sistematización bibliográfica y en el formato final de los documentos, Matías Goyenechea. El artículo definitivo es el resultado del trabajo final presentado a las jornadas de consenso, donde fue conocido, revisado y discutido por los concurrentes, y luego fue revisado por un comité editorial de pares constituido por la misma Sociedad Chilena de Mastología, tras lo cual fue enviado a Medwave para su publicación.