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Consenso
Medwave 2010 Ene;10(01):e4339 doi: 10.5867/medwave.2010.01.4339
Revisión de la literatura para terapia sistémica del cáncer de mama en etapas tempranas
Systemic therapy of breast cancer in early stages: a literature review
Jorge Gutiérrez, Alejandro Acevedo, Lucía Bronfman, Humberto Cerda, Luis Cereceda, José Miguel Reyes, Claudia Salas
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Palabras clave: terapia sistémica, etapas tempranas, cáncer de mama

Contenidos

Introducción
Objetivos Específicos
Síntesis de la Evidencia y Recomendaciones
1. ¿Qué Pacientes No Tienen Indicación de Terapia Sistémica?
2. ¿Cuál es la Utilidad de los Marcadores en la Selección de la Terapia?
3. ¿Cuáles son las Indicaciones Actuales del CMF?
4. ¿Cuál es el Papel de las Dosis Densas de QT?
5. ¿Cuáles son las Indicaciones de los Inhibidores de Aromatasa? ¿Es Costo - Efectivo su Uso en Chile con Respecto a Otras Alternativas de Tratamiento?
6. ¿Cuáles son las Indicaciones del Tamoxifeno?
7. ¿Cuál es la Duración Ideal de la Terapia Endocrina?
8. Uso de la Trastuzumab en Adyuvancia, Incluyendo Costo - Efectividad
9. ¿Cuál es el Papel de la Supresión Ovárica?
10. Uso de los Taxanos, Incluyendo Costo - Eficacia
11. ¿Está Indicada la QT en Pacientes de 70 Años o Mayores?
Referencias

Introducción

La terapia sistémica ha modificado la evolución biológica natural del cáncer de mama temprano. Al uso tradicional de la terapia endocrina y la quimioterapia (QT), se han agregado actualmente las terapias biológicas.

Desde el último consenso han surgido nuevos datos en puntos muy importantes como la utilización de las técnicas de biología molecular para distinguir factores pronósticos y predictivos en la terapia adyuvante del cáncer de mama. También se ha podido establecer, mediante estudios prospectivos de gran tamaño, el beneficio de medicamentos como los inhibidores de aromatasa, taxanos y trastuzumab.

Estos puntos y otros que siguen siendo discutidos, como por ejemplo la duración óptima de la terapia endocrina, el papel de las dosis densas de QT, si hay aún un papel para la combinación de ciclofosfamida, methotrexate y 5 fluoruracilo (CMF) y la QT en pacientes añosos, han sido los temas de esta revisión.

Objetivos Específicos

Este grupo se planteó los siguientes objetivos específicos:

  • Determinar si hay pacientes que no requieren de terapia sistémica adyuvante.
  • Recomendar o no, el uso de los marcadores biológicos del cáncer de mama para seleccionar las terapias.
  • Precisar si aún hay indicaciones para emplear el esquema CMF.
  • Concluir si hay indicaciones para el uso de dosis densas de QT.
  • Determinar cuál sería el uso adecuado de los inhibidores de aromatasa en nuestro medio.
  • Especificar que indicaciones persisten del tamoxifeno.
  • Determinar cuál es la duración óptima de la terapia endocrina.
  • Revisar la indicación de trastuzumab, en adyuvancia, en nuestro país.
  • Indicar cuál es el papel de la supresión ovárica.
  • Precisar las indicaciones de los taxanos, en nuestra realidad.
  • Especificar si las pacientes de mayor edad se benefician de la QT adyuvante.

Síntesis de la Evidencia y Recomendaciones

1. ¿Qué pacientes no tienen indicación de terapia sistémica?

Síntesis de la evidencia:

Se analizaron 5 estudios: 1 revisión sistemática que incluyó series de casos y cohortes retrospectivas, 3 estudios También de cohortes y la publicación de opinión de expertos de la Conferencia de St. Gallen.

El criterio de St. Gallen (Goldhirsh, 2007) se ha tomado como una referencia razonable. En esa recomendación se define al grupo que no necesita terapia sistémica (riesgo bajo) de la siguiente forma: mayores de 35 años, axila negativa, tumores menores de 2 cm, grado histológico I y sin invasión vascular, que tienen receptores de estrógeno y progesterona negativos. Las enfermas con las mismas características, pero con receptores hormonales positivos, deben recibir terapia endocrina.

Se ha puesto énfasis en la importancia del grado histológico y la invasión vascular. Por ejemplo, las pacientes con alto grado histológico o con invasión vascular pueden presentar 25% de recaídas en un plazo de 10 años si no reciben terapia sistémica (Hanrahan, 2006).

En las pacientes con sobreexpresión de HER-2 se ha planteado una consideración especial. En ellas, la conferencia de St. Gallen plantea el uso de trastuzumab si sus tumores son mayores de 1 cm. En un estudio retrospectivo presentado en poster en el simposio de cáncer de mama de San Antonio de 2008, que incluyó 1369 enfermas con T1a y b, N0 MO, con una mediana de seguimiento de 74 meses, se detectó 23% de recaídas a los 5 años (Rakkhit, 2009). Esos datos sugieren la necesidad de terapia sistémica que incluya el uso de trastuzumab en estas enfermas.

Otro estudio retrospectivo evaluó la situación de 362 enfermas consideradas de riesgo bajo: axila negativa, grado histológico I o II. El 71% tenía tumores menores a 2 cm. La diferencia en supervivencia específica para cáncer de mama a los 5 años es notable, en perjuicio de las enfermas con sobreexpresión de HER-2, 68% versus 96%, p<0,001, HR 5,65 (IC 95% 2,4–13,1). Concluye que las enfermas con sobreexpresión de este gen no pueden ser clasificadas de bajo riesgo (Tovey, 2009). Finalmente, Chia y colaboradores, evaluaron la relación entre sobreexpresión de HER-2 y pronóstico en enfermas con axila negativa. El estudio retrospectivo demostró, en el grupo total de 1.245 enfermas, el valor pronóstico adverso de la sobreexpresión del gen. Sin embargo, en los estadios I y específicamente en los tumores menores de 1 cm, hubo una tendencia a un peor pronóstico el que, probablemente por el bajo número de casos, no alcanzó una diferencia significativa (Chia, 2008).

Nivel de evidencia: II

Recomendación:

  • Se propone continuar con los criterios de St. Gallen que apoya no efectuar terapia sistémica adyuvante las enfermas mayores de 35 años, sin compromiso axilar, con grado histológico I, sin invasión vascular y con receptores de estrógeno y progesterona negativos.
  • Las enfermas con sobreexpresión de HER-2 deben recibir tratamiento si sus tumores son mayores de 1 cm.

2. ¿Cuál es la utilidad de los marcadores en la selección de la terapia?

Síntesis de la evidencia:

El uso de marcadores es un tipo de prueba diagnóstica que sirve para seleccionar la terapia.

Se identificaron 14 estudios de los cuales una era una revisión sistemática de 26 estudios sobre los 3 exámenes de expresión de genes disponibles en forma comercial: Oncotype DX, Mammaprint y H/I. Los otros artículos correspondieron a un estudio de subgrupo de ECR, dos revisiones narrativas, cinco estudios de cohortes retrospectivas, un análisis de subgrupo de un estudio de cohorte y uno de opinión de expertos. No se encontraron revisiones sistemáticas con metaanálisis de pruebas diagnósticas ni estudios con “gold standard” definido.

Está establecido el valor predictivo de los receptores de estrógeno y progesterona para indicar la terapia endocrina. Del mismo modo, está bien documentada la necesidad de determinar HER-2 para el tratamiento con trastuzumab (Goldhirsh, 2007).

La discusión actual se plantea frente al aporte de los datos de biología molecular. Hay dos formas de establecer parámetros pronósticos, y a veces predictivos: por PCR o por microensayo.

Usando la técnica de PCR, Paik y colaboradores (Paik, 2006) desarrollaron un score con una variable continua, llamado Oncotype DX, que permite clasificar las enfermas con receptores de estrógeno positivo y axila negativa en tres grupos de riesgo: bajo, intermedio y alto. El score se calcula en base a 16 genes y 5 de referencia que incluyen genes de proliferación y de respuesta endocrina, y se obtuvo en forma retrospectiva de material de biopsias de los estudios del NSABP. Al mismo tiempo y recurriendo a pacientes del estudio NSABP B-20 pudieron mostrar que el agregado de QT de tipo CMF sólo era útil en las pacientes de riesgo alto. Tiene la ventaja que se efectúa en material parafinado. Está en marcha un estudio prospectivo llamado TAYLOR para validar estos datos.

Entre los exámenes más conocidos usando el microensayo está la firma genética (FG) de Asterdam, conocida comercialmente como Mammaprint, y que se efectúa mediante el método Agilent que requiere de material fresco. La FG también se obtuvo mediante un estudio retrospectivo de biopsias de pacientes con axila positiva y negativa y con tumores menores de 5 cm (Van de Vljver, 2002). Se seleccionaron 70 genes en un grupo previo de cánceres de mama con axila negativa. El análisis final se efectuó en 295 enfermas que incluyen 61 del estudio piloto. El examen permite dividir las pacientes en dos grupos de riesgo, bajo y alto, y sugiere que las primeras no requerirían de QT. La importancia de esta separación es que el grupo de riesgo bajo es substancialmente mayor al que se obtiene con los criterios clínicos reduciendo en forma importante la necesidad de QT. Previo a poner en marcha un estudio prospectivo, se efectuó un estudio de validación en varios centros europeos con uso retrospectivo de material de biopsia (MINDACT). Los resultados fueron similares al estudio piloto de Ámsterdam (Buyse, 2006).

Se han publicado diversas otras firmas genéticas con resultados semejantes: FG de Rotterdam (Wang, 2005), validada en una serie independiente (Foekens, 2006) y en la misma serie que se usó en el estudio de Ámsterdam (Demedt, 2007), la FG de invasión, IGS (Liu, 2007), score de metástasis (Tutt, 2008), grado histológico molecular (GGI) (Sotiriou en Stadler, 2008). Los estudios comparativos de estas FG han dado resultados compatibles a pesar que comparten muy pocos genes (Fan, 2006; Marchioni, 2008; Puztai, 2007; Stadler, 2008). La explicación de esta concordancia estaría en que los genes actúan a través de una red y si toman un número alto de genes se podrá alcanzar la información buscada. Hace excepción la firma de 12 genes de Tatt, todos involucrados en proliferación celular lo que sugiere que, tal vez enfocando el estudio en genes de proliferación se podría reducir el número de genes necesario para lograr resultados útiles.

Los estudios con RT-PCR como el Oncotype tienen la ventaja de ser más reproducibles y son los únicos que ha mostrado valor predictivo frente al uso de QT, aunque tienen el defecto de haber sido diseñados para una población muy acotada: RE+ N0. Desconocemos su utilidad en una población más heterogénea.

Los estudios con microensayo se han desarrollado en poblaciones más amplias pero tienen el defecto de su menor reproducibilidad por la labilidad de RNA. A modo de ejemplo el test comercial Mammaprint da resultados algo diferentes a la FG original de Ámsterdam.

Nivel de evidencia: III

Recomendación:

  • Estos test no deben aplicarse en la práctica clínica diaria hasta que hayan sido validados en estudios clínicos prospectivos.

3. ¿Cuáles son las indicaciones actuales del CMF?

Síntesis de la evidencia:

Se analizaron 9 publicaciones de las cuales 5 se refieren al uso de antraciclinas y la toxicidad de éstas; 1 metaanálisis de ECR, 1 análisis de 8 ensayos clínicos de epirrubicina, 1 párrafo de libro de texto sobre toxicidad cardíaca de antraciclinas, 1 estudio de cohorte de tratamiento con antraciclinas versus no antraciclinas y dos estudios de cohorte australianos para medir el riesgo de leucemia. Para el estudio del efecto de CMF se consideró 1 estudio de opinión de expertos, el análisis del protocolo SWOG s8897 INT102 que mide los efectos tóxicos tardíos de CMF versus CAF y el análisis de 3 protocolos con pacientes tratadas con CMF y con CMF + antraciclinas.

El uso del esquema que asocia ciclofosfamida, metotrexato y 5 fluoruracilo (CMF) ha disminuido mucho desde la demostración por el metaanálisis de la superioridad de los esquemas con antraciclinas (Trialists’, 2005). En el hecho, la principal indicación recae en las enfermas en las cuales se desea evitar la toxicidad de las antraciclinas. En el consenso de St. Gallen se estimó apropiado el uso de CMF en aquellas pacientes con respuesta endocrina alta o intermedia pero con factores de riesgo, excluyendo la positividad de HER-2. También puede emplearse cuando el uso de antraciclinas está contraindicado por disfunción ventricular izquierda: fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior a 50% (De Vita, 2008).

En general, la preocupación con el uso de esquemas con antraciclinas se centra en el riesgo de las complicaciones tardías, como leucemias agudas y toxicidad cardíaca.

El esquema CMF no aumenta la incidencia de leucemias agudas y mielodisplasias con respecto a las cifras de la población general.

Un estudio poblacional australiano mostró que las sobrevivientes de cáncer de mama tenían una probabilidad de 2,6 veces mayor de desarrollar leucemia aguda y mielodisplasias con respecto a la población general. Sin embargo, no hubo diferencias entre las cohortes tratadas entre 1982 y 1990 (poco uso de antraciclinas) y entre 1991 y 2004 (mayor uso de antraciclinas) (Beadle, 2009), por lo que no parece haber un riesgo substancial de leucemia aguda luego del uso de antraciclinas.

En cuanto al riesgo de cardiotoxicidad, en un estudio efectuado en Francia de cohortes tratadas con epirrubicina, el riesgo de presentar disfunción sistólica fue de 1,36 a los 7 años; la mayor parte de las alteraciones se produjo en los primeros dos años y fueron factores de riesgo la edad mayor de 65 años y un índice de masa corporal mayor a 27 (Fumoleau, 2005).

El análisis retrospectivo de los estudios del SWOG que compara el uso de adriamicina versus CMF, no demostró un mayor compromiso de la función cardíaca con un seguimiento hasta 13 años (Ganz, 2008).

Finalmente un estudio del SEER señala un 26% de mayor riesgo con antraciclinas comparado con QT sin antraciclinas. La incidencia del daño cardíaco se duplica cada 10 años y aparecen como factores de riesgo la presencia de enfermedad coronaria, enfisema pulmonar, hipertensión arterial, enfermedad vascular periférica y diabetes (Beadle, 2009).

En resumen, no parece haber un riesgo mayor de leucemia aguda de importancia con el uso de antraciclinas. En cambio, sí hay un incremento de toxicidad cardíaca a largo plazo, especialmente en los grupos de riesgo.

Nivel de evidencia: I

Recomendación:

  • El esquema CMF puede ser una opción de tratamiento sistémico en pacientes poco sensibles a terapia endocrina y sin sobreexpresión de HER-2, pero que presentan factores riesgo que justifican la necesidad de QT.
  • Su primera indicación es en enfermas con función ventricular disminuida o que presentan factores de riesgo para toxicidad cardíaca a largo plazo como enfermedad coronaria, enfisema pulmonar, hipertensión arterial, enfermedad vascular periférica y diabetes.

4. ¿Cuál es el papel de las dosis densas de QT?

Síntesis de la evidencia:

Hay un solo estudio publicado de distribución aleatoria, prospectivo, que muestra en un grupo de 2000 enfermas una ventaja de la dosis densa sobre la QT convencional. En la dosis densa se emplea el mismo esquema tradicional de 4 doxorrubicina + ciclofosfamida (AC) seguido de 4 ciclos con paclitaxel pero, a diferencia del esquema original que era cada 21 días, la administración se hace cada 2 semanas con apoyo de factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF).

La diferencia a favor de la dosis densa con un seguimiento de 36 meses, se tradujo en la mejoría de la supervivencia libre de enfermedad (objetivo primario) en un 26% HR de 0,76, p=0,010 y una supervivencia libre de enfermedad, estimada a 4 años de 82 versus 75% (Citron, 2003). No hubo diferencias en la supervivencia global.

Una puesta al día presentada en el simposio de San Antonio en 2005 con un seguimiento de 78 meses, mostró un mayor porcentaje de recaídas en la QT tradicional: HR 1,25 (IC 25% 1,05–1,49) p=0,012. Hubo, esta vez, una diferencia significativa en el número de fallecidos 168 versus 202 con un valor de p de 0,041.

Un segundo estudio de dosis densa fue presentado en el simposio de San Antonio 2006 (abstract 41). Se trató de un estudio multicéntrico alemán con 1.255 enfermas con más de 4 ganglios axilares comprometidos. Se comparó una rama de dosis densa con epirrubicina, paclitaxel y ciclofosfamida, administrados cada dos semanas, con el apoyo de G-CSF, con el esquema de 4AC seguido de 4 paclitaxel administrados cada 3 semanas. Luego de un seguimiento de 62 meses, la supervivencia libre de enfermedad favoreció la dosis densa: 70 versus 62% HR 0,72 (95% IC 0,59–0,87) p=0,00079 y también en la sobrevida global: 82% versus 77% HR 0,76 (0,59–0,97) p=0,025.

Nivel de evidencia: I

Recomendación:

  • El uso de dosis densa se propone para las enfermas con factores de riesgo como triple negativo y más de 4 ganglios axilares comprometidos, lo que condiciona un muy mal pronóstico.

5. ¿Cuáles son las indicaciones de los inhibidores de aromatasa? ¿Es costo - efectivo su uso en Chile con respecto a otras alternativas de tratamiento?

Síntesis de la evidencia:

Se identificaron 5 estudios de ECR de protocolos de estudios fase III y 1 estudio de costo-efectividad.

La comparación de la administración de inhibidores de aromatasa (IA) con el uso de tamoxifeno (Tam) ha demostrado superioridad del IA sólo en la supervivencia libre de enfermedad. Esto se ha logrado cuando se emplea el IA desde el inicio (ATAC Trialists’ Group, 2005; Coates, 2007), o como alternancia, luego de 2 a 3 años de uso de tamoxifeno (Coombes, 2007; Bocardo, 2005; Jackez, 2005) o luego de 5 años con tamoxifeno (Goss, 2005).

Se trata de estudios con un número muy alto de enfermas, por lo cual se alcanzan valores de significación elevados, pero las diferencias absolutas de supervivencia libre de enfermedad sólo fluctúan entre 3 y 5%. No hay diferencias significativas en la supervivencia global.

En un metaanálisis presentado en el simposio de San Antonio 2008 (Ingle, 2008) se agruparon los estudios en 2 cohortes: cohorte 1, uso de IA versus Tam desde el inicio, ambos por 5 años; y cohorte 2, uso de IA luego de 2 a 3 años de Tam versus Tam por 5 años. La cohorte 1 con 9.856 enfermas muestra una diferencia absoluta de 2,3% (p=0,00004) y una mejoría en la supervivencia de 1%. La cohorte 2 con 9.015 enfermas alcanza una diferencia absoluta de supervivencia libre de recaídas de 3,5% (p<0,0001) y una mejoría absoluta en la supervivencia de 1,6%, lo que alcanza valores de significación estadística a favor del uso de IAs (p=0,02). En este metaanálisis y al igual que en la puesta al día del estudio BIG-01 98 (Mauridsen, 2008) se aprecia que el beneficio de usar el IA se obtiene en los primeros 2 años. En el BIG-01 98 se obtiene además un mejor resultado al usar letrozole desde el inicio versus Tam inicial seguido del IA.

Nivel de evidencia: I

Recomendación:

  • Los estudios analizados muestran beneficio al agregar un IA en algún momento de la terapia adyuvante de las pacientes post menopáusicas. Los IA se deberán usar desde el inicio en pacientes con alto riesgo de recaída temprana y en aquellas en los cuales la actividad del tamoxifeno está disminuida por la presencia de una variante de mala metabolización de la enzima CYP2D6 o por el uso de antidepresivos anti serotoninérgicos.
  • Si bien en Chile no hay estudios sobre su costo-efectividad, diversos estudios internacionales sí consideran esta terapia costo-efectiva (Younis, 2007). Los resultados, de estos estudios, no son extrapolables a nuestra realidad ya que dependen de una decisión política en relación a cuanto es lo aceptable gastar con respecto a un determinado beneficio por enfermo.

6. ¿Cuáles son las indicaciones del Tamoxifeno?

Síntesis de la evidencia:

Se revisó el metaanálisis de varios miles de pacientes analizadas de acuerdo a características de la paciente y del tumor (Trialists’, 2005).

Esta pregunta fue evaluada en detalle en el consenso anterior. La evidencia actual apoya que no ha habido cambio en sus indicaciones desde el análisis de 2003. Por este motivo la sugerencia del grupo es enfocar la discusión en su posible remplazo por IA, lo que se discute en la pregunta 5.

Recomendación:

  • El tamoxifeno está indicado en todas las pacientes, pre o post menopáusicas, con receptores de estrógeno y progesterona positivos. El efecto es independiente de la edad y de otras características tumorales a excepción del estado axilar, ya que el beneficio sería mayor en el cáncer de mama con axila positiva (Trialists’, 2005).

7. ¿Cuál es la duración ideal de la terapia endocrina?

Síntesis de la evidencia:

Estudios antiguos y con un número insuficiente de enfermos (Tormey, 1996; Fisher, 2001; Stewart 2001) no mostraron un beneficio de prolongar el tratamiento endocrino más allá de 5 años.

Estudios actuales y de mayor tamaño muestral, estudio ATLAS y aTTom sugieren beneficio de la prolongación del tratamiento hasta 10 años (Peto, 2007; Gray, 2008). Sin embargo en la reunión de septiembre de los metaanálisis del Trialist (datos no publicados), se agruparon 20.000 enfermas en estudios en los cuales se hizo la pregunta de 5 versus 10 años. El RR de recurrencia, a favor de los 10 años fue 0,88 2 p 0,005. Esta disminución en las recaídas no se tradujo en una diferencia significativa de la mortalidad (R. Arriagada presentación en el Congreso Internacional de Córdoba 2008). Ambos estudios tienen el inconveniente de incluir pacientes con receptores desconocidos.

Nivel de evidencia: II

Recomendación:

  • Los datos publicados siguen recomendando el uso de terapia endocrina por 5 años, con la excepción del estudio MA-17 (Goss, 2005).

8. Uso de la trastuzumab en adyuvancia, incluyendo costo - efectividad

Síntesis de la evidencia:

Se analizan 11 publicaciones de 10 estudios, de las cuales 5 corresponden a protocolos de ECR, 3 a revisiones sistemáticas y metaanálisis de ECR y 2 estudios de costo-efectividad.

El uso de la trastuzumab en adyuvancia ha sido evaluado en diversos estudios que han tomado como objetivo principal la supervivencia libre de enfermedad. La supervivencia global es de poca utilidad en los estudios de cáncer de mama por el relativo buen pronóstico de las enfermas que recaen, lo que obligaría a un seguimiento muy prolongado. Además el resultado estaría influenciado por las diferencias de los tratamientos de rescate y más aún por la necesidad ética, luego de conocer los primeros resultados positivos, de proporcionar terapias como trastuzumab a las pacientes de las ramas de observación.

El estudio HERA (Smith, 2007), en 3.400 enfermas en que se comparó 1 año de trastuzumab versus observación (aún no se ha analizado la comparación de 1 año versus 2 años) con una mediana de seguimiento de 2 años, mostró un beneficio absoluto en supervivencia libre de enfermedad de 6,3%, HR 0,64 (IC 95% 0,54–0,76) p<0,0001. La supervivencia global mostró una ventaja absoluta de 2,7%, HR 0,66 (IC 95% 0,47–0,91) p=0,00115. Cabe destacar que en la última presentación del estudio, en St. Gallen se pierde la ventaja de la supervivencia global probablemente porque el 40% de de las pacientes de la rama de observación recibe trastuzumab (contaminando los resultados, hecho mencionado en el párrafo anterior).

Otro estudio muy importante sobre el tema es la combinación de ensayos norteamericanos con protocolos asimilables: NSABP B-31 y NCCTG N-8831. Se incluyeron 3.969 pacientes con axila positiva y axila negativa de alto riesgo. Luego de una mediana de seguimiento de 2,9 años, la supervivencia libre de enfermedad estimada a 4 años fue para la rama con trastuzumab 85,9% versus 73% en la rama de observación. También la supervivencia global fue mejor con trastuzumab 92,6% versus 89,4% HR 0,63 p<0,0004.

El estudio BCIRG006, también agrupó un número importante de enfermas: 3.222. Se compararon 3 ramas: una sin trastuzumab, otra con trastuzumab y antraciclinas y finalmente un grupo con trastuzumab y sin antraciclinas. El grupo incluye 29% de enfermas con axila negativa de alto riesgo. En la última puesta al día presentada en San Antonio 2006 con una mediana de seguimiento de 36 meses, se mostró la superioridad de la rama con antraciclinas y trastuzumab en la supervivencia libre de enfermedad: HR 0,61 p<0,0001. También fue superior la rama sin antraciclinas: HR 0,67 p=0,00003. Las diferencias también fueron superiores en la sobrevida global: rama con antraciclinas: HR 0,59 p=0,004 y sin antraciclinas: 0,66 p=0,017.

Se han publicado dos metaanálisis “de la literatura”. El primero agrupa 9.177 enfermas de 5 estudios de distribución aleatoria (Viani, 2007). Se obtiene una reducción de las recurrencia de 15,3% a 8,2%, OR 0,53, p<0,00001, test de heterogeneidad 0,36. También se alcanzan valores significativos en la reducción de la mortalidad: de 8,5% a 6%, OR 0,52 p<0,00001, test de heterogeneidad 0,28. El segundo (Dahabreh, 2008) junta 13.493 enfermas, también de 5 estudios. Los resultados de supervivencia libre de recaídas (SLR) y supervivencia global (SG) también alcanzan valores altamente significativos: SLR: RR 0,62 p<0,0001 y SG RR 0,66 p<0,001.

El tema de costo-efectividad se ha planteado fundamentalmente por el alto precio de la trastuzumab. No hay estudios chilenos al respecto, pero el tratamiento se considera costo-efectivo en EEUU e Italia (Liberato, 2007; Kurian, 2007). Estos datos no son aplicables a nuestra realidad ya que dependen e una decisión política, como se señaló para el caso de los IA.

También es un tema de discusión en qué enfermas se debe aplicar el tratamiento. Los primeros ensayos se aplicaron a pacientes con axila positiva, pero cabe destacar que casi un tercio de las enfermas reclutadas en el BCIRG 006 corresponden a enfermas con axila negativa con factores de riesgo. Se ha demostrado el mal pronóstico de las enfermas con axila negativa y HER2neu positivo (Chia, 2008) A los 10 años la SLR es 65,9% en las paciente con HER-2 positivo versus 75,5% de las enfermas que no sobreexpresan el gen, p=0,01, la SLR a distancia es 71,2% versus 81,8%, p=0,004, la supervivencia específica para cáncer de mama es 75,7% y 83,3% respectivamente, p=0,01 y la diferencia en la supervivencia global se acerca a los valores de significación: 65% versus 74,4%, p=0,06.

No se encontró diferencias pronosticas en los tumores menores de 1 cm.

Un punto sin aclarar es la duración necesaria de la terapia adyuvante. Un estudio pequeño encontró que en el subgrupo de enfermas que sobreexpresaban el gen, bastaba con 9 semanas de trastuzumab para obtener los mismos resultados positivos (Joensuu, 2006). Aún no se conoce la comparación de 1 año con 2 años que está pendiente en el estudio HERA.

Nivel de evidencia I

Recomendación:

Síntesis de la evidencia:

Se analizan 11 publicaciones de 10 estudios, de las cuales 5 corresponden a protocolos de ECR, 3 a revisiones sistemáticas y metaanálisis de ECR y 2 estudios de costo-efectividad.

El uso de la trastuzumab en adyuvancia ha sido evaluado en diversos estudios que han tomado como objetivo principal la supervivencia libre de enfermedad. La supervivencia global es de poca utilidad en los estudios de cáncer de mama por el relativo buen pronóstico de las enfermas que recaen, lo que obligaría a un seguimiento muy prolongado. Además el resultado estaría influenciado por las diferencias de los tratamientos de rescate y más aún por la necesidad ética, luego de conocer los primeros resultados positivos, de proporcionar terapias como trastuzumab a las pacientes de las ramas de observación.

El estudio HERA (Smith, 2007), en 3.400 enfermas en que se comparó 1 año de trastuzumab versus observación (aún no se ha analizado la comparación de 1 año versus 2 años) con una mediana de seguimiento de 2 años, mostró un beneficio absoluto en supervivencia libre de enfermedad de 6,3%, HR 0,64 (IC 95% 0,54–0,76) p<0,0001. La supervivencia global mostró una ventaja absoluta de 2,7%, HR 0,66 (IC 95% 0,47–0,91) p=0,00115. Cabe destacar que en la última presentación del estudio, en St. Gallen se pierde la ventaja de la supervivencia global probablemente porque el 40% de de las pacientes de la rama de observación recibe trastuzumab (contaminando los resultados, hecho mencionado en el párrafo anterior).

Otro estudio muy importante sobre el tema es la combinación de ensayos norteamericanos con protocolos asimilables: NSABP B-31 y NCCTG N-8831. Se incluyeron 3.969 pacientes con axila positiva y axila negativa de alto riesgo. Luego de una mediana de seguimiento de 2,9 años, la supervivencia libre de enfermedad estimada a 4 años fue para la rama con trastuzumab 85,9% versus 73% en la rama de observación. También la supervivencia global fue mejor con trastuzumab 92,6% versus 89,4% HR 0,63 p<0,0004.

El estudio BCIRG006, también agrupó un número importante de enfermas: 3.222. Se compararon 3 ramas: una sin trastuzumab, otra con trastuzumab y antraciclinas y finalmente un grupo con trastuzumab y sin antraciclinas. El grupo incluye 29% de enfermas con axila negativa de alto riesgo. En la última puesta al día presentada en San Antonio 2006 con una mediana de seguimiento de 36 meses, se mostró la superioridad de la rama con antraciclinas y trastuzumab en la supervivencia libre de enfermedad: HR 0,61 p<0,0001. También fue superior la rama sin antraciclinas: HR 0,67 p=0,00003. Las diferencias también fueron superiores en la sobrevida global: rama con antraciclinas: HR 0,59 p=0,004 y sin antraciclinas: 0,66 p=0,017.

Se han publicado dos metaanálisis “de la literatura”. El primero agrupa 9.177 enfermas de 5 estudios de distribución aleatoria (Viani, 2007). Se obtiene una reducción de las recurrencia de 15,3% a 8,2%, OR 0,53, p<0,00001, test de heterogeneidad 0,36. También se alcanzan valores significativos en la reducción de la mortalidad: de 8,5% a 6%, OR 0,52 p<0,00001, test de heterogeneidad 0,28. El segundo (Dahabreh, 2008) junta 13.493 enfermas, también de 5 estudios. Los resultados de supervivencia libre de recaídas (SLR) y supervivencia global (SG) también alcanzan valores altamente significativos: SLR: RR 0,62 p<0,0001 y SG RR 0,66 p<0,001.

El tema de costo-efectividad se ha planteado fundamentalmente por el alto precio de la trastuzumab. No hay estudios chilenos al respecto, pero el tratamiento se considera costo-efectivo en EEUU e Italia (Liberato, 2007; Kurian, 2007). Estos datos no son aplicables a nuestra realidad ya que dependen e una decisión política, como se señaló para el caso de los IA.

También es un tema de discusión en qué enfermas se debe aplicar el tratamiento. Los primeros ensayos se aplicaron a pacientes con axila positiva, pero cabe destacar que casi un tercio de las enfermas reclutadas en el BCIRG 006 corresponden a enfermas con axila negativa con factores de riesgo. Se ha demostrado el mal pronóstico de las enfermas con axila negativa y HER2neu positivo (Chia, 2008) A los 10 años la SLR es 65,9% en las paciente con HER-2 positivo versus 75,5% de las enfermas que no sobreexpresan el gen, p=0,01, la SLR a distancia es 71,2% versus 81,8%, p=0,004, la supervivencia específica para cáncer de mama es 75,7% y 83,3% respectivamente, p=0,01 y la diferencia en la supervivencia global se acerca a los valores de significación: 65% versus 74,4%, p=0,06.

No se encontró diferencias pronosticas en los tumores menores de 1 cm.

Un punto sin aclarar es la duración necesaria de la terapia adyuvante. Un estudio pequeño encontró que en el subgrupo de enfermas que sobreexpresaban el gen, bastaba con 9 semanas de trastuzumab para obtener los mismos resultados positivos (Joensuu, 2006). Aún no se conoce la comparación de 1 año con 2 años que está pendiente en el estudio HERA.

Nivel de evidencia I

Recomendación:

  • Se debe emplear trastuzumab en adyuvancia en todas las enfermas que sobreexpresen el gen HER-2, con axila positiva y en axila negativa con tumores mayores a 1 cm. La duración recomendada es de 1 año.

9. ¿Cuál es el papel de la supresión ovárica?

Síntesis de la evidencia:

Se analizaron 13 publicaciones de las cuales 3 eran revisiones sistemáticas y metaanálisis de ECR, 3 revisiones narrativas y 5 protocolos de ECR más un artículo de opinión editorial y otro de contenido de programa educativo.

Los estudios que analizan sustituir la QT por la ablación ovárica tienen muchas limitaciones porque incluyen pacientes RE + y negativos, incluyen ramas de QT sin tamoxifeno y no incluyen QT con antraciclinas (Cianfrocca, 2005).

Si bien el beneficio terapéutico de la amenorrea post QT no está claramente demostrado (Walshe, 2006), hay alguna evidencia que la supresión ovárica puede dar una ventaja adicional a la mujer joven con tumor hormonosensible que continúa menstruando luego de QT o con tamoxifeno sin QT (Parton, 2008).

Estudios de ablación ovárica + QT versus QT sola no muestran efecto aditivo (Cianfrocca, 2005; Arriagada, 2005). La QT y la supresión ovárica ejercen beneficio terapéutico por mecanismos similares en las mujeres premenopáusicas y su uso secuencial sería inútil, por lo que con 10 años de seguimiento el estudio no recomienda el uso de supresión ovárica adyuvante luego de QT en cáncer de mama precoz.

Aunque los resultados muestran un leve beneficio de SG, este no es estadísticamente significativo.
El beneficio de la supresión/ablación ovárica posterior a la QT sería solo para las mujeres pre menopáusicas muy jóvenes (<40 años) por la falla en alcanzar supresión ovárica con la QT exclusiva en este grupo. En las mayores el beneficio no existe (Wolff, 2006 en análisis de estudio Danés Cooperativo, DBCG 89B, sin pacientes RE negativos y con largo seguimiento pero sin tamoxifeno).

En diferentes estudios la asociación de tamoxifeno + ablación o supresión ovárica ha demostrado ser segura y al menos tan efectiva como la QT en mujeres pre menopáusicas con RE+.

Los agonistas LHRH suprimen la estimulación producida por tamoxifeno en el ovario y por este motivo se recomienda su uso combinado (Dellapasqua, 2005, Aebi, 2008).

Las diferentes modalidades de supresión ovárica son similares - radioterapia, análogos LH-RH, ooforectomía laparoscópica - pero la calidad de vida debe ser considerada en la decisión terapéutica. Por este motivo debería ser de elección la supresión ovárica con análogos LH-RH en mujeres menores de 40 años, en las que la menopausia está más lejana (Parton, 2008; Arriagada, 2005; Dellapasqua, 2005).

Por las importantes consecuencias de la falla ovárica prematura en la calidad de vida, es fundamental determinar cuál es el grupo de pacientes que se beneficiarán de la inducción de amenorrea para establecer alternativas de tratamiento específicas para ellas (incluir a las pacientes en estudios clínicos como el SOFT, TEXT, PERCHE) (Walshe, 2006; Parton, 2008).

También es importante la necesidad de determinar la duración óptima de la supresión ovárica. El estudio ZEBRA -Zoladex Early Breast Cancer Research Association Study, demostró SG equivalente en los grupos de supresión ovárica y CMF pero se sugiere que la menopausia permanente no sería indispensable para el beneficio a largo plazo de la supresión ovárica y que la supresión ovárica temporal minimizaría los efectos a largo plazo de la menopausia prematura en la salud (Wolff, 2006). Hasta que esté contestada la pregunta acerca de la duración optima de los análogos LH-RH, la base empírica sugiere que “mientras más larga mejor”, dependiendo de la calidad de vida (Parton, 2008).

Nivel de evidencia: I

Recomendación:

  • No hay evidencia actual que la supresión ovárica y los inhibidores de aromatasa sean superiores al tamoxifeno en la mujer pre menopáusica y esta conducta debe reservarse para estudios clínicos como SOFT y TEXT (Parton, 2008).

El conocimiento actual permite afirmar que:

  1. Las mujeres pre menopáusicas > 40 años, con cáncer de mama precoz que han sido tratadas con QT, requieren hormonoterapia con tamoxifeno sin otro tipo de supresión ovárica (habitualmente alcanzan la menopausia).
  2. Mujeres pre menopáusicas < 40 años, con cáncer de mama precoz que han sido tratadas con QT, y que continúan siendo pre menopáusicas, podrían beneficiarse con la supresión ovárica. Se deben ingresar al estudio SOFT que está diseñado para contestar esta pregunta. Por el momento, no hay indicación del uso de supresión ovárica luego de QT.
  3. La supresión ovárica es equivalente con cualquier modalidad, pero hay estudios que sugieren que no sería indispensable la supresión ovárica definitiva y, con la supresión ovárica temporal se minimizarían efectos a largo plazo de la menopausia prematura. Por este motivo, si es necesaria la supresión ovárica, se sugiere que se utilicen agonistas LHRH.
  4. El papel de los inhibidores de aromatasa asociado a agonistas LHRH en la mujer pre menopáusica está en estudio

10. Uso de los taxanos, incluyendo costo - eficacia

Síntesis de la evidencia:

Se analizaron 7 publicaciones de las cuales 5 eran protocolos de ECR y 2 de costo-efectividad.

El primer estudio que incluyó el uso de taxanos fue una comparación de 3.121 pacientes con axila positiva en el cual se comparó usar 4 AC versus 4 AC seguido de 4 ciclos con taxol (Henserson, 2003). Los resultados se publican con un seguimiento de 69 meses y con dos tercios de las enfermas con más de 5 años de evolución. Al agregar el taxol se produce una disminución del 17% de las recurrencia, HR 0,83, p=0,0022. Las valores en SLR son 70% versus 65%. Se logra además un 18% reducción en las muertes: 0,82 p=0,0064, siendo los valores de SG de 80% y 77%. El estudio fue criticado por la asimetría de las dos ramas: 8 versus 4 ciclos.

Estudios posteriores han respondido a esta crítica usando ramas de igual duración. Martin (2005) compara el uso de 6 ciclos FAC (5 fluoruracilo-doxdorrubicina-ciclofosfamida) con 6 ciclos TAC (paclitaxel-doxorrubicina-ciclofosfamida). Con mediana de seguimiento de 55 meses, la SLR estimada a 5 años, para TAC fue 75% versus 68% con FAC, HR 0,72 (IC 95% 0,59–0,88) p=0,001. La SG fue 87% para el uso de TAC y 81% con FAC, HR 0,70 (IC 95% 0,53–0,91).

Jones (2009) demostró la superioridad de 4 ciclos TC (paclitaxel-ciclofosfamifa) versus 4 ciclos AC en pacientes hasta 77 años de edad, con axila positiva y axila negativa y con factores de riesgo. Los resultados se presentan con una mediana de seguimiento de 7 años. La SLR fue para TC 81% y 75% para AC, HR 0,74 (IC 95% 0,56–0,98) p=0,033. En cuanto a la SG los valores fueron 87% versus 82%, HR 0,69 (IC 95% 0,50–0,97), p=0,032. La superioridad de TC se estableció en mayores y menores de 65 años.

Estudios con epirrubicina también han mostrado la utilidad de agregar taxanos (Roche, 2006). Se comparó 6 ciclos de FEC 100 (5 fluoruracilo-epirubicina-ciclofosfamida) versus 3 ciclos de FEC 100 seguido de taxotere en 1.994 enfermas. Los resultados se publicaron con una mediana de seguimiento de 60 meses. La SLR a 5 años fue con la secuencia 78,4% versus 72,3%, HR 0,82 (IC 95% 0,65–0,99) p=0,012. Los valores para la SG fueron 90,7% versus 86,7% HR 0,75 (IC 96% 0,56–0,94) p=0,034.

Sparano (2008) efectuó un estudio comparativo en 4.950 enfermas, de las cuales el 12% tenían axila negativa con factores de riesgo. Se comparó el paclitaxel administrado cada 3 semanas, semanal con el docetaxel También con una rama cada 3 semanas y otra semanal. Los datos de eficacia no mostraron superioridad estadística para ninguna rama, salvo una tendencia a tener mejores resultados con el paclitaxel semanal y docetaxel cada 3 semanas. El docetaxel cada 3 semanas se acompañó de mayor toxicidad especialmente neutropenias febriles. Por su parte el paclitaxel semanal produjo una significativa mayor neurotoxicidad periférica.

No hay estudios de costo-eficacia de taxanos efectuados en nuestro medio. Los estudios efectuados en el Reino Unido y Canadá han concluido que son costo-efectivos para esos países (Wolowacz, 2008; Younis 2008).

Nivel de evidencia I

Recomendación:

  • El uso de taxanos está indicado en las pacientes con axila positiva y axila negativa con factores de riesgo (HER-2 positivo, triple negativo, grado III e invasión vascular).

11. ¿Está indicada la QT en pacientes de 70 años o mayores?

Síntesis de la evidencia:

Se analizaron 7 publicaciones de las cuales dos eran EC, 3 de cohorte y 2 revisiones narrativas.

Todos los estudios analizados muestran un escaso número de mujeres añosas ingresadas a los protocolos el que además probablemente representa un grupo seleccionado de estas mujeres; por esta razón ha sido difícil extraer conclusiones (ej. con PS alto).

La QT ha sido usada menos en el grupo de pacientes mayores que en las más jóvenes, por factores derivados de los médicos, de las pacientes y de sus familiares, más que por razones relacionadas a la no existencia de beneficio en la sobrevida o al exceso de toxicidad (Brunello, 2005; Bouchard; 2003).

El análisis de las características de comportamiento del cáncer de mama en las mujeres jóvenes y añosas revela diferencias importantes, con mayor cantidad de tumores ER positivos en mayores además de tumores indolentes, mejor resultado a las terapias, fenotipo biológico más favorable con menor proliferación celular tumoral, baja expresión de HER-2, alto contenido de RE y/o RP y alta frecuencia de diploidía con baja frecuencia de acumulación de p53 (Crivellari, 2007; Gennari, 2008).

En las mujeres añosas se ha evidenciado un diagnóstico en general más tardío con enfermedad más avanzada y compromiso axilar pero con menor agresividad lo que se pudo observar en su estudio de 60 años de U de Chicago (Singh, citado Crivellari ref. 16) en que de un grupo total de 2.136 mujeres diferenciadas en añosas y menores, con tumores biológicamente similares y sometidas a cirugía y observación, tuvieron mayor frecuencia de metástasis a distancia en el grupo de las menores (Crivellari, 2007).

A pesar de lo anterior, está demostrado que la QT mejora la SG y SLR en las pacientes mayores al igual que en las de menos de 65 años. Esto también está demostrado para el uso de dosis adecuadas y de esquemas de probada eficacia.

En todos los estudios analizados un 20-30% de los tumores de las mujeres mayores de 65 años tiene fenotipo biológico agresivo: RE y RP negativos.

En relación a cuáles son los esquemas óptimos de QT en las mujeres mayores (menor toxicidad potencial), esto aun no está definido. El estudio del CALGB (Crivellari, 2007) que analizó eficacia y tolerancia de diferentes esquemas de QT en mujeres añosas con ganglios positivos, mostró beneficios iguales con esquemas más modernos de QT para todos los grupos de edad pero con menor sobrevida global en mujeres añosas comparadas con las más jóvenes. Esto por la influencia de otras causas de muerte asociadas a comorbilidades, cambios en farmacocinética de drogas, polifarmacia, interacción de drogas, reducciones de dosis, baja adherencia a terapias orales y También por la mortalidad relacionada por tratamiento (especialmente la cardiotoxicidad por antraciclinas). De 6.487 mujeres analizadas solo 542 (8%) y 159 (2%) eran mayores de 65.
Breast Cancer Study Group Trial VII (Crivellari, 2007) observó que tanto la eficacia como la tolerancia del CMF se reducían en pacientes con cáncer de mama y mayores de 65 años con significativamente mayor toxicidad hematológica y de mucosas comparadas a las mujeres más jóvenes. Por este motivo la dosis efectivamente administrada debió reducirse. Además este estudio no demostró ningún beneficio al agregar el CMF al TAM.

Goldhirsch (Gennari, 2008) mostró que 4 ciclos de AC o 6 ciclos de CMF eran considerados terapia adecuada para mujeres con receptores hormonales positivos y para las enfermas con receptores hormonales negativos o no conocidos los regímenes con antraciclinas con o sin taxanos eran superiores.

En relación a explorar nuevas drogas y nuevos tratamientos con menor toxicidad, Muss (2009) reporta los resultados de un estudio prospectivo, de distribución aleatoria de no inferioridad con CMF clásico, AC o capecitabina. Este estudio debió ser cerrado en forma anticipada luego que el primer análisis estadístico por protocolo demostrara mayor riesgo de recurrencia con capecitabina versus QT estándar (HR de 0,53), lo que fue confirmado en la publicación con una mediana de seguimiento de 2,4 años. En ella se muestra que los resultados favorecen el uso de QT estándar versus capecitabina, con sobrevida libre de recaída de 85% versus 68% y sobrevida global de 91% versus 86% a 3 años.

La toxicidad de la QT fue analizada por Muss (2007) en 3 estudios randomizados (CALGB 8541, CALGB 9344 -Intergroup 0148- CALGB 9741) comparando mujeres jóvenes versus añosas. La causa más frecuente de muerte relacionada al tratamiento fue leucemia mieloblástica aguda (LMA)/mielodisplasia (SMD); la segunda más frecuente fue cardiotoxicidad. La toxicidad aumentó en forma lineal con la edad. Para la toxicidad hematológica, los datos obtenidos demuestran que aunque las mujeres más añosas tienen toxicidad hematológica considerablemente más alta que pacientes más jóvenes, esto no influye en la mortalidad (riesgo aumentado HR 2,17) para QT con antraciclinas versus QT con taxanos (publicación de Patt a la que hace referencia Muss, 2007).

Para la cardiotoxicidad y QT con antraciclinas relacionado con la mayor edad, los reportes son contradictorios.

Hay varios estudios actualmente en curso para evaluar otras toxicidades importantes en pacientes añosas, como la pérdida de función cognitiva, la disminución de calidad de vida y capacidad física y la debilidad muscular.

La terapia adyuvante debe ser una decisión individualizada considerando el beneficio absoluto estimado, la expectativa de vida, la tolerancia al tratamiento y la preferencia de la paciente.

Si bien las herramientas validadas para predecir beneficio clínico también son aplicables a las pacientes añosas, las debilidades de estas pacientes deben ser evaluadas cuidadosamente con el uso de herramientas como el Comprehensive Geriatric Assessment de Burdette-Radoux (Gennari, 2008).

Nivel de evidencia: I

Recomendación:

  • Los tumores de mama tienen algunas características particulares en las mujeres > de 70 años.
  • La QT está indicada en las mujeres añosas con fenotipo agresivo, receptores de estrógeno y progesterona negativos y linfonodos positivos.
  • Si existe la indicación de utilizar QT en una mujer > de 70 años, se debe elegir un esquema estándar, igual que en las mujeres más jóvenes y en dosis adecuadas
  • La decisión de efectuar o no QT debe considerar las patologías concomitantes, tratamientos en curso y riesgo de toxicidades
  • La QT con drogas o esquemas menos agresivos no ha demostrado beneficio en este grupo de mujeres.

Notas y agradecimientos

Este artículo fue redactado en su versión final después de haber recibido las contribuciones y comentarios de los delegados que asistieron a la III Jornada Nacional de Diagnóstico y Tratamiento de Cáncer de Mama, realizada en Coquimbo, Chile, en agosto de 2009. A su vez, las ponencias que se presentaron en esa jornada fueron la síntesis del artículo completo de revisión de la literatura y trabajo previo de la comisión correspondiente. Este trabajo de formulación duró un año, comenzó en junio de 2008 y se llevó a cabo bajo la asesoría de Medwave Estudios Ltda., en el marco del proyecto denominado “Asesoría en la Formulación de Consenso y Recomendaciones en Cáncer de Mama Basados en la Evidencia”. El financiamiento para la ejecución de la asesoría provino de la Sociedad Chilena de Mastología.

La coordinación de la asesoría fue realizada por Vivienne Bachelet; el metodólogo jefe fue Miguel Araujo; y la metodóloga adjunta fue Gabriela Moreno. Colaboró en la sistematización bibliográfica y en el formato final de los documentos, Matías Goyenechea. El artículo definitivo es el resultado del trabajo final presentado a las jornadas de consenso, donde fue conocido, revisado y discutido por los concurrentes, y luego fue revisado por un comité editorial de pares constituido por la misma Sociedad Chilena de Mastología, tras lo cual fue enviado a Medwave para su publicación.

Licencia Creative Commons Esta obra de Medwave está bajo una licencia Creative Commons Atribución-NoComercial 3.0 Unported. Esta licencia permite el uso, distribución y reproducción del artículo en cualquier medio, siempre y cuando se otorgue el crédito correspondiente al autor del artículo y al medio en que se publica, en este caso, Medwave.

 

Autores: Jorge Gutiérrez[1], Alejandro Acevedo[1], Lucía Bronfman[1], Humberto Cerda[1], Luis Cereceda[1], José Miguel Reyes[1], Claudia Salas[1]

Filiación:
[1] Sociedad Chilena de Mastología

Citación: Gutiérrez J, Acevedo A, Bronfman L, Cerda H, Cereceda L, Reyes JM, et al. Systemic therapy of breast cancer in early stages: a literature review. Medwave 2010 Ene;10(01):e4339 doi: 10.5867/medwave.2010.01.4339

Fecha de envío: 19/8/2009

Fecha de aceptación: 26/8/2009

Fecha de publicación: 1/1/2010

Origen: no solicitado

Tipo de revisión: con revisión por pares externa

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