Revisión clínica
Medwave 2021;21(4):e8198 doi: 10.5867/medwave.2021.04.8198

Lo que sabemos y no sabemos sobre SARS-CoV-2 y COVID-19

What we know and don’t know on SARS-CoV-2 and COVID-19

Ignacio Silva-Ayarza, Vivienne C Bachelet

Resumen

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el virus SARS-CoV-2 descubierto en diciembre de 2019 en Wuhan, China, ha tenido un gran impacto en la salud pública a nivel mundial, por su rápida diseminación con comportamiento pandémico, su difícil control y escasas alternativas terapéuticas. En esta revisión, se resumen los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad, así como su presentación clínica y técnicas diagnósticas. Además, se revisan los linajes más importantes y las distintas estrategias de prevención de la enfermedad, con énfasis en el desarrollo de vacunas y sus diferentes plataformas. Por último, se resumen algunas de las estrategias terapéuticas disponibles en la actualidad.


 

Ideas clave

  • En poco más de un año, SARS-CoV-2 y la enfermedad que causa han llevado a un esfuerzo mundial masivo de investigación que ha dado lugar a un gran cuerpo de evidencia, mucho del cual aún debe ser incluido en revisiones narrativas amplias.
  • Se necesitan actualizaciones sobre la patogénesis, manifestaciones clínicas, prevención y tratamiento para mantenerse al tanto de la literatura.
  • Cada una de estas áreas está plagada de bastante incertidumbre.
  • Algunos aspectos de diagnóstico, tratamiento y prevención de COVID-19 han llegado a un consenso con base a investigaciones novedosas.
  • El ámbito de las vacunas es un campo particularmente dinámico y de gran interés para la salud pública.
  • La presente revisión no es sistemática, pero busca entregar orientaciones generales completas sobre el estado del arte según nuestros mejores conocimientos al día de hoy.
Introducción

El 31 de diciembre de 2019, la Organización Mundial de la Salud (OMS) reportó una serie de casos de neumonía causados por un agente desconocido en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, China. En enero de 2020 se notificó que la causa de esta infección era un nuevo coronavirus, denominado inicialmente 2019-nCoV (del inglés, novel coronavirus 2019). Posteriormente, la OMS denominó al virus SARS-CoV-2 y a la enfermedad causada por éste, COVID-19 (del inglés, coronavirus disease 2019). La infección se expandió rápidamente por China y sus países vecinos, extendiéndose en pocas semanas a lo largo del mundo, probablemente facilitado por los viajes entre ciudades y la llegada de turistas en contexto del Año Nuevo Lunar que se celebraba en esa fecha en China. Las repercusiones globales de la epidemia fueron rápidamente evidentes, razón por la cual el 30 de enero de 2020 la OMS declara el COVID-19 una emergencia en salud pública de importancia internacional y en marzo del mismo año se le otorga la categoría de pandemia[1],[2],[3],[4].

Desde la publicación de los primeros casos reportados en Wuhan, China, en diciembre de 2019[5], la enfermedad producida por el SARS-CoV-2 (COVID-19) ha causado a la fecha más de 138 millones de casos y 3 millones de muertes a nivel mundial[6], siendo una de las pandemias más devastadoras de los últimos tiempos. 

En este artículo, se revisarán las principales características epidemiológicas y clínicas de la enfermedad causadas por el SARS-CoV-2, así como algunos aspectos virológicos, diagnósticos y terapéuticos.

Patogénesis

Los coronavirus son miembros de la subfamilia Coronavirinae en la familia Coronaviridae y el orden Nidovirales. Esta subfamilia consta de cuatro géneros: alphacoronavirus, betacoronavirus, gammacoronavirus y deltacoronavirus, sobre la base de sus relaciones filogenéticas y estructuras genómicas. Los alfacoronavirus y betacoronavirus solo infectan a los mamíferos, mientras que los gammacoronavirus y deltacoronavirus infectan a las aves, pero algunos de ellos también pueden infectar a los mamíferos. Los coronavirus son virus de ARN grandes, con envolturas y monocatenarios, se encuentran en humanos y otros mamíferos, como perros, gatos, pollos, vacas, cerdos y aves, y pueden causar enfermedades respiratorias, gastrointestinales y neurológicas. Los coronavirus que afectan con mayor frecuencia al ser humano son 229E, OC43, NL63 y HKU1, que suelen causar síntomas de resfrío común en individuos inmunocompetentes. En 2002 se describió un brote por un nuevo coronavirus en la provincia de Guandong, China, denominado SARS (del inglés, Severe Acute Respiratory Syndrome), y 10 años después (2012) otro coronavirus altamente patogénico, el MERS-CoV (del inglés, Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus) afectó a diversos países del Medio Oriente. Actualmente nos encontramos cursando un tercer brote por coronavirus, esta vez por el SARS-CoV-2, virus que comparte un 79% de la secuencia genómica con el SARS y un 50% con el MERS, y con comportamiento pandémico. El SARS se transmitió a los humanos desde las civetas, el MERS desde camellos dromedarios y el SARS-CoV-2 a partir del pangolín. Se piensa que estos tres virus se originaron en murciélagos[7],[8],[9]. Los animales domésticos pueden desempeñar funciones importantes como huéspedes intermediarios que permiten la transmisión del virus de los huéspedes naturales a los seres humanos, lo que sustenta la teoría de que el virus se originara en el mercado de Wuhan, sin embargo, esto ha sido discutido dado al hallazgo en Francia de SARS-CoV-2 mediante PCR en una muestra almacenada de un paciente que tuvo neumonía a finales de 2019, lo que sugiere que el virus podría haber estado circulando antes de lo que se cree actualmente[10].

El SARS-CoV-2 tiene un diámetro de 60 nm a 140 nm y picos distintivos, que van de 9 nm a 12 nm, lo que da a los viriones la apariencia de una corona solar. Los coronavirus pueden adaptarse e infectar a nuevos huéspedes a través de la recombinación y variación genética[8], lo que ha llevado a la aparición de diversas variantes de interés mundial, siendo las más reconocidas a la fecha B.1.1.7 (UK), B.1.351 (Sudáfrica), la B.1.1.28 (Brasil), la B.1.427/B.1.429 (USA) y, más recientemente, la B.1.617 (India)[11],[12].

Los coronavirus SARS utilizan la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) como receptor e invaden principalmente células epiteliales bronquiales ciliadas y neumocitos tipo II. Por otra parte, MERS-CoV utiliza la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) como receptor, e invade el epitelio bronquial no ciliado y también los neumocitos tipo II[9].

Una vez que el virus entra en contacto con la mucosa respiratoria, la glicoproteína CoV Spike (S) del SARS-CoV-2 se adhiere a los receptores celulares de la célula huésped y media la entrada viral al interactuar con el receptor de la enzima convertidora de angiotensina II (ACE2) lo que resulta en la transmisión y patogénesis de la enfermedad. La serina-proteasa transmembrana de tipo II (TMPRSS2) en la célula huésped promueve aún más la captación viral al escindir ACE2 y activar la proteína S del SARS-CoV-2. Al unirse a las células epiteliales del tracto respiratorio, el SARS-CoV-2 comienza a replicarse y a migrar hacia las vías respiratorias y entra en las células epiteliales alveolares de los pulmones. La rápida replicación del SARS-CoV-2 en los pulmones puede desencadenar una fuerte respuesta inmunitaria, mediada por moléculas de señalización inflamatoria, linfocitos T, monocitos y neutrófilos liberados por las células infectadas y los macrófagos alveolares. El síndrome de tormenta de citocinas causa síndrome de dificultad respiratoria aguda e insuficiencia respiratoria, que se considera la principal causa de muerte en pacientes con COVID-19[7],[8],[13],[14].

Lo que se sabe Lo que no se sabe
  • Algunos coronavirus afectan frecuentemente al ser humano (229E, OC43, NL63 y HKU1), habitualmente causando enfermedad respiratoria o gastrointestinal, leves y autolimitadas.
  • El SARS-CoV-2 utiliza la ACE2 como receptor e invade principalmente células epiteliales bronquiales ciliadas y neumocitos tipo II, causando una enfermedad predominantemente respiratoria.
  • Aparentemente, el SARS-CoV-2 se originó en murciélagos y se transmitió al humano a partir del pangolín, pero esto se encuentra aun en estudio.
  • Si bien los primeros casos de COVID-19 se reportaron en Wuhan, China, análisis retrospectivos encontraron material genético de SARS-CoV-2 en un individuo francés que cursó con neumonía a fines de 2019, por lo que el virus podría haber empezado su circulación antes de los que piensa actualmente.
  • La rápida replicación del SARS-CoV-2 en los pulmones puede desencadenar una fuerte respuesta inmunitaria, causando una serie de repercusiones sistémicas y compromiso multiorgánico. Aun se encuentra en investigación el real alcance de la enfermedad a nivel sistémico.
Clínica

La enfermedad causada por el virus SARS-CoV-2, COVID-19, se caracteriza por un cuadro respiratorio conformado por distintos síntomas y signos que han ido describiéndose en la medida que se ha desarrollado la pandemia. 

El período de incubación del virus varía entre 2 y 14 días, con un promedio de 4 días[15],[16]. Por otra parte, el período de excreción viral varía según la gravedad del cuadro clínico. Se ha evidenciado que en los casos leves a moderados el período de mayor riesgo de transmisión o contagio comienza dos días antes del inicio de los síntomas hasta aproximadamente 5 días después del inicio de estos. Sin embargo, se ha objetivado virus viable en cultivos celulares hasta 7-10 días luego del inicio de los síntomas[17]. En los casos graves y en pacientes inmunodeprimidos, este período puede prolongarse hasta 20 días[18]. Es importante destacar que el hallazgo de RNA viral mediante una prueba de reacción de polimerasa en cadena (PCR), no representa la presencia de virus viable con capacidad de infectar, pudiendo encontrarse en cantidades significativas hasta varios meses después de la enfermedad[18].

Los síntomas más frecuentemente reportados son tos, mialgias, cefalea y fiebre, pero también se han descrito disnea, odinofagia, diarrea, náuseas y vómitos, anosmia, ageusia, congestión nasal, fatiga y dolor torácico[15],[19],[20],[21].

Se estima que un tercio de las infecciones por SARS-CoV-2 son asintomáticas[22], aunque esto es difícil de determinar dado que un porcentaje de pacientes considerados como asintomáticos al momento de confirmar el diagnóstico con un test de PCR positivo, pueden presentar síntomas durante los días posteriores. Este grupo de pacientes puede presentar otras manifestaciones de la enfermedad, como alteraciones de laboratorio o anormalidades en la tomografía de tórax[23]. Estas personas tienen la capacidad de contagiar a otros, y pueden no realizar aislamiento oportunamente por la falta de síntomas que advierta la enfermedad a tiempo[24],[25].

La enfermedad puede evolucionar de forma leve (80%), severa (15%) o crítica (5%), con una letalidad estimada de un 2,3% en los primeros reportes[26]. La enfermedad leve corresponde a la ausencia de neumonía o una neumonía leve; la enfermedad severa corresponde a la presencia de disnea, hipoxia o compromiso de más de un 50% del parénquima pulmonar en la imagen de tórax; y la enfermedad crítica se caracteriza por falla respiratoria, shock o disfunción multiorgánica[26],[27].

La recuperación de la enfermedad ocurre en un tiempo variable, dependiendo de diversos factores como la severidad del cuadro, la edad y las comorbilidades. La mayoría de los casos leves se recupera dentro de las primeras dos semanas de la enfermedad, sin embargo, se ha descrito la presentación prolongada del COVID-19, de duración variable pero que promedia los tres meses. Esta forma de presentación se observa con mayor frecuencia en personas que han cursado con enfermedad severa o crítica, y las manifestaciones clínicas más frecuentes son fatiga (53%), disnea (43%), dolores articulares (27%) y dolor torácico (22%)[28],[29]. También se han descrito síntomas neuropsiquiátricos como trastorno ansioso, demencia e insomnio[30]. Se estima que sobre 80% de los pacientes mantiene al menos un síntoma luego de 60 días de haber superado la infección aguda[28].

Si bien los casos graves pueden presentarse a cualquier edad, según datos publicados[26],[31],[32],[33],[34],[35],[36],[37],[38], la edad avanzada, el sexo masculino, la obesidad, las patologías cardiovasculares como la hipertensión arterial, diabetes, dislipidemia y cardiopatía coronaria, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y otras patologías pulmonares, la enfermedad renal crónica, el cáncer, el tabaquismo y el antecedente de trasplante de órgano sólido y de precursores hematopoyéticos; se han asociado con un mayor riesgo de evolucionar con un COVID grave e incluso con mayor mortalidad. Otro factor que se ha asociado a mayor riesgo de complicaciones por COVID-19 es la inequidad en los determinantes sociales de la salud, incluyendo status socioeconómico[39] y pertenecer a grupos raciales/étnicos subrepresentados[40], entre otros.

Transmisión

En la medida que la pandemia avanza, se ha profundizado el aprendizaje sobre las diferentes formas de transmisión de la enfermedad, comenzando con la teoría de la zoonosis a partir del mercado de animales de Wuhan hasta la actual evidencia que respalda la transmisión de persona a persona, que actualmente es considerada como la principal vía de transmisión de la enfermedad[41].

La principal forma de contagio es mediante el contacto estrecho (menos de 1,5 a 2 metros de distancia) inhalando el aire con partículas respiratorias provenientes del tracto respiratorio de una persona infectada por el SARS-CoV-2. Estas gotitas de gran tamaño producidas al hablar, toser o estornudar pueden entrar en contacto con la mucosa respiratoria de un huésped susceptible, invadirla y causar la enfermedad. La infección también puede ocurrir si las manos de una persona están contaminadas por estas secreciones respiratorias (ej. al tocar superficies contaminadas) y luego se toca los ojos, la nariz o la boca, aunque evidencia más reciente sugiere que el contacto con superficies contaminadas no es una vía importante de transmisión[41],[42]. A partir de esto, el mantener una distancia física de al menos de 1,5 metros entre personas, el uso generalizado de mascarillas a nivel mundial y el lavado de manos oportuno y frecuente, se han transformado en las principales medidas para prevenir el contagio y diseminación del SARS-CoV-2[43]. Otra vía de contagio son los aerosoles, partículas de menor tamaño que las gotitas que se mantienen suspendidas en el aire por mayor tiempo y pueden desplazarse distancias más grandes. En el último tiempo se ha publicado evidencia creciente respecto al rol que tiene esta vía de contagio en la propagación de la pandemia, haciendo más evidente el rol de la ventilación de espacios cerrados como medida fundamental para disminuir el riesgo de contagio[43],[44],[45]. Si bien se ha detectado SARS-CoV-2 en muestras no respiratorias (deposiciones, sangre, semen, orina), no se ha demostrado que jueguen un rol significativo en la transmisión viral[18],[46].

Variantes

Con el avance de la pandemia se han identificado diferentes variantes producto de mutaciones genéticas, proceso habitual y propio de los virus, lo cual se ve exacerbado por las altas tasas de transmisión comunitaria a nivel mundial (> 100 nuevos casos de COVID-19 por millón de habitantes por día)[47]. En comparación con otros virus, como el de la influenza y el VIH, el SARS-CoV-2 posee una menor tasa de mutaciones, y la mayoría de estas no tienen un impacto en la función viral.

A la fecha, a nivel mundial han generado interés por las posibles repercusiones en la dinámica de transmisión y severidad de la enfermedad cinco variantes del SARS-CoV-2[11],[12],[48],[49]. Estas variantes, denominadas “variantes de preocupación”, tienen en común una sustitución en los aminoácidos de la proteína spike (D614G, glicina por ácido aspártico), lo que se traduce en una mayor replicación y capacidad de transmisión, explicados por una mayor carga viral en el tracto respiratorio superior y mayor afinidad por el receptor de la ACE-2. Aún faltan datos para afirmar que estas variantes aumenten el riesgo de hospitalización por COVID-19 o que afecten la capacidad de neutralización de los anticuerpos anti-spike[50],[51],[52],[53], pero algunos estudios han mostrado que algunas de estas variantes de interés están asociadas a mayor tasa de complicaciones[54],[55] y menor susceptibilidad a la respuesta inmune generada por algunas vacunas[56],[57],[58] (Tabla 1).


<b>Tabla 1.</b> Variantes de preocupación del SARS-CoV-2.
Tabla 1. Variantes de preocupación del SARS-CoV-2.

Linaje B.1.1.7 (a.k.a. 20I/501Y.V1 VOC 202012/01): identificada en diciembre de 2020 en Reino Unido. Retrospectivamente, se identificó su circulación desde septiembre de 2020, por lo que se desconoce el impacto que puede haber tenido su diseminación a otros países durante ese período. La variante B.1.1.7 tiene una mutación en la región de unión al receptor de la proteína S. Algunos estudios sugieren que esta nueva variante es significativamente más transmisible que otras, con un potencial estimado de aumento del número reproductivo de 0,4 o más, y con una transmisibilidad aumentada estimada hasta en un 90%[59]. También se ha observado que conlleva un mayor riesgo de mortalidad, aunque la evidencia aún está en desarrollo[54],[55]. La variante B.1.1.7 se asocia a una leve disminución de los títulos de anticuerpos neutralizantes, pero manteniéndolos por sobre los niveles que se asocian a protección, con un bajo riesgo de reinfección[60]. En relación a la repercusión en la inmunidad generada por las vacunas, esta variante no tiene un impacto significativo al menos sobre las vacunas de Sinovac, Pfizer, Moderna, Novavax y AstraZeneca[59]. A la fecha se ha identificado la B.1.1.7 en 137 países del mundo, según el reporte epidemiológico de la OMS del 20 de abril de 2021[49].

Linaje B.1.351 (a.k.a. 20H/501Y.V2): identificada en Sudáfrica en agosto de 2020 y reportada en 85 países[49]. Esta variante presenta múltiples mutaciones en la proteína spike, varias de ellas compartidas con la variante B.1.1.7. Actualmente existe evidencia que la respuesta a anticuerpos neutralizantes y a vacunas podría estar disminuida en comparación con otras variantes[61],[62], a causa de una mutación específica en la proteína spike (E484K), aunque aún la evidencia se encuentra en desarrollo[63],[64],[65]. También se ha descrito que las mutaciones presentes en esta variante pueden ayudar al virus a evadir la respuesta inmune desencadenada por la infección previa por SARS-CoV-2, con el consiguiente riesgo de reinfección. Esta variante presenta un mayor riesgo de transmisión, con la posibilidad de generar un cuadro clínico más grave en comparación con la variante original[66].

Linaje B.1.1.28 (a.k.a. 20J/501Y.V3 o P.1): identificada por primera vez en diciembre de 2020 en Japón en muestras de viajeros provenientes de Brasil. Esta variante contiene tres mutaciones en el dominio de unión al receptor de la proteína spike. Hasta ahora no hay evidencia clara respecto al impacto de esta mutación en la transmisibilidad y agresividad de la enfermedad, se han reportado casos de reinfección con esta variante y una reducción en la capacidad de neutralización de los anticuerpos con la posibilidad de presentar reinfecciones o, eventualmente, menor respuesta a vacunas[57], aunque también existe evidencia que respalda la eficacia de al menos una vacuna (Sinovac) en un entorno de alta circulación de este linaje[67],[68],[69]. Según el reporte epidemiológico de la OMS, al 20 de abril de 2021 se había reportado esta variante en 52 países[49].

Linaje B.1.627 (a.k.a. G/452R.V3): detectada por primera vez en India en octubre de 2020. Ha cobrado especial interés dado el rápido aumento de casos de COVID-19 en India con un significativo impacto epidemiológico en este país, aun cuando no existe evidencia con relación a la participación de esta variante en la transmisión o morbimortalidad asociada a la infección. La escasa evidencia disponible actualmente no ha evidenciado una disminución de la efectividad de las vacunas ante esta variante. A la fecha se ha reportado la presencia de este linaje en 21 países[70].

Linaje B.1.427 y B.1.429 (a.k.a. 20C/S:452R): identificadas en California (EE. UU.), estructuralmente similares entre sí. Se asocia a una mayor transmisibilidad y, aparentemente, a una reducción en la capacidad de neutralización[56]. Estos linajes han sido catalogados como “variantes de preocupación” por el Centers of Disease Control and Prevention (CDC) de Estados Unidos, pero no así por la Organización Mundial de la Salud[12].

Se han reportado, además, otras variantes denominadas “variantes de interés”, con menor pero significativo impacto clínico que las “variantes de preocupación”. Destacan en este grupo los linajes B.1.526 y B.1.526.1 (Nueva York); B.1.525 (Reino Unido/Nigeria); P.2 (Brasil), entre otras[71].

Aun se encuentra en investigación la importancia que puedan tener estas variantes con relación a la transmisibilidad, la gravedad, las capacidades de neutralización de anticuerpos y los impactos potenciales sobre la efectividad de las vacunas contra el COVID-19. Así también, se evalúa y monitorea la detección de otras mutaciones con potencial impacto en la salud pública mediante una estrategia de vigilancia y secuenciación genética en distintos países del mundo[11],[47],[48],[49].

Reinfección

La posibilidad de reinfección con las cuatro infecciones humanas conocidas por coronavirus estacionales, incluso en presencia de anticuerpos preexistentes, no es inusual, sin embargo, la infección reactivada, recidivante o latente parece menos probable y no se ha descrito para la familia de coronavirus[72]. Se han documentado casos aislados de reinfección con SARS-CoV-2 en individuos con antecedente de COVID previo[72],[73], estimándose un riesgo del 0,02% con una tasa de incidencia de 0,36[74]. Establecer el diagnóstico de reinfección es un desafío y las pruebas moleculares por sí solas no son de gran utilidad debido a la posibilidad de excreción respiratoria prolongada de ARN viral después de una infección aguda. Una segunda prueba de PCR positiva en un paciente que se ha recuperado de COVID-19 no necesariamente indica una reinfección. Los factores que aumentan la probabilidad de reinfección incluyen un intervalo de tiempo más largo desde la primera infección, un alto nivel de ARN viral en la repetición de la prueba y un anticuerpo IgG indetectable en el momento en que se considera la reinfección. Sin embargo, la reinfección solo puede confirmarse mediante secuenciación genómica para establecer que las infecciones fueron causadas por dos virus diferentes[72],[73],[74].

Lo que se sabe Lo que no se sabe
  • COVID-19 evoluciona la mayoría de las veces como un cuadro leve y autolimitado (80%), sin embargo, un porcentaje de los enfermos pueden requerir cuidados médicos (15%) y manejo en unidades críticas (5%).
  • Distintos factores de riesgo se relacionan con la presentación grave de COVID-19, entre ellos la edad avanzada, la obesidad, el sexo masculino, la presencia de algunas enfermedades crónicas y factores socioeconómicos.
  • Muestras no respiratorias (deposiciones, sangre, semen, orina), no han demostrado tener un rol significativo en la transmisión viral.
  • El SARS-CoV-2, como otros virus, tiene la capacidad mutar y generar diferentes linajes, habiéndose reportado a la fecha numerosas variantes genéticas con menor o mayor impacto en la evolución de la enfermedad.
  • Diversas publicaciones continúan reportando manifestaciones no respiratorias del COVID-19, pero aun se desconoce la totalidad de síntomas y signos de la enfermedad y su repercusión a largo plazo.
  • Se estima que un tercio de las infecciones por SARS-CoV-2 son asintomáticas, pero este dato aun continúa en investigación, así como su impacto en la transmisión viral y el riesgo de contagio.
  • La transmisión del SARS-CoV-2 es principalmente respiratoria, pero aun se investiga sobre la preponderancia de las gotitas versus aerosoles y sobre el rol de la transmisión por contacto con superficies contaminadas.
  • Si bien se ha avanzado rápidamente en la identificación y caracterización de los distintos linajes del SARS-CoV-2, aun continúa en investigación el verdadero impacto de estas variantes en la transmisibilidad, evolución clínica y en la capacidad de evadir la respuesta inmune tanto natural como secundaria a vacunas.
Diagnóstico

Pruebas moleculares

La primera secuenciación genética del SARS-CoV-2 se realizó en enero de 2020, sólo pocas semanas luego del reporte de los primeros casos, lo que permitió disponer tempranamente en el curso de la pandemia de una prueba molecular para su diagnóstico[9],[75]. La detección del ARN del SARS-CoV-2 basada en la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) a partir de muestras respiratorias es el estándar para el diagnóstico, sin embargo, la sensibilidad de las pruebas varía con el momento de la realización de la prueba en relación con la exposición. De esta forma, la sensibilidad del examen puede ir desde 30% en los primeros cuatro días post exposición hasta 80% tres días después de iniciados los síntomas. Los factores que se asocian a una mayor sensibilidad de los resultados incluyen una correcta técnica de recolección de las muestras, el mayor tiempo desde la exposición y el punto de origen de la muestra (las muestras de la vía respiratoria inferior, como las obtenidas mediante lavado broncoalveolar, son más sensibles que las muestras de las vías respiratorias superiores). En el último tiempo se han desarrollado técnicas a partir de muestras de saliva, que puede ser una fuente alternativa de muestras que requiere menos equipo de protección personal y menos insumos. También es posible detectar SARS-CoV 2 en deposiciones[8].

Prueba de antígeno

Otra prueba diagnóstica de COVID-19 son las pruebas de antígenos, que pueden realizarse rápidamente y en el lugar de atención (point-of-care) y, por lo tanto, pueden ser más accesibles con un tiempo de obtención de resultados más rápido que las pruebas moleculares, aunque suelen ser menos sensibles que estas. Sin embargo, pueden ser útiles en determinadas situaciones, siempre que se considere la posibilidad de falsos negativos y los resultados se interpreten en función de la probabilidad pre-test. Es frecuente que el resultado de una prueba de antígeno deba confirmarse con un examen molecular (PCR)[76],[77].

Pruebas serológicas

Diversas pruebas serológicas se han desarrollado para apoyar el diagnóstico de la enfermedad y la medición de las respuestas a vacunas, sin embargo, la presencia de anticuerpos puede no conferir inmunidad porque no todos los anticuerpos producidos en respuesta a la infección son neutralizantes. Se desconoce si la presencia de anticuerpos cambia la susceptibilidad a infecciones posteriores o cuánto dura la protección de los anticuerpos.

Existen diferentes test para determinar anticuerpos anti SARS-CoV-2 disponibles de manera comercial y experimental, utilizando distintas tecnologías para medir cualitativa o cuantitativamente las inmunoglobulinas de manera individual (IgM, IgG o IgA) o los anticuerpos totales (predominantemente IgM, IgG, pero también incluye otras inmunoglobulinas antígeno-específicas)[78]. Estas pruebas serológicas detectan antígenos del SARS-CoV-2, específicamente la proteína spike (S) o la nucleocápside (N). Los anticuerpos IgM son detectables dentro de los cinco días posteriores a la infección, con niveles más altos durante las semanas dos a tres de la enfermedad; mientras que la elevación de los títulos de anticuerpos IgG se observa aproximadamente 14 días después del inicio de los síntomas, aunque en algunos pacientes ambas inmunoglobulinas se elevan de forma simultánea[78]. La IgA secretora es fundamental en la inmunidad de las mucosas, pero su cinética en sangre no está muy bien dilucidada, por lo que su medición no es habitual. Los ensayos serológicos incluyen ensayos en el lugar de atención e inmunoensayos enzimáticos de alto rendimiento, sin embargo, el rendimiento, la precisión y la validez de la prueba son variables[8]. En general, los test que miden IgM tienen una menor sensibilidad para detectar infección pasada que los que detectan IgG o anticuerpos totales; y los que detectan IgA tienden a tener una menor especificidad[78].

La especificidad es importante en los estudios de seroprevalencia, cuando se espera que la prevalencia en la comunidad de infección previa sea baja. Para tener validez, se requiere que las pruebas serológicas tengan una alta sensibilidad y especificidad (≥ 99,5%)[78]. La detección de IgG o de anticuerpos totales a las 3 o 4 semanas después del inicio de los síntomas proporciona la mayor sensibilidad y, por lo tanto, la tasa más baja de resultados falsos negativos en comparación con otras clases de inmunoglobulinas. Las pruebas de IgG o de anticuerpos totales también proporcionan una alta especificidad y, por lo tanto, reducen la tasa de resultados falsos positivos en comparación con otros tipos de anticuerpos[78]. A diferencia de otras infecciones virales en las que las pruebas de IgM muestran una alta sensibilidad poco después del inicio de los síntomas en comparación con las IgG, la sensibilidad de IgM contra el SARS-CoV-2 es relativamente baja al principio y no hay un aumento significativo con el tiempo como se ve con IgG o anticuerpos totales. El uso de las pruebas de IgM por sí solas podría resultar en un aumento de las tasas de falsos negativos en comparación con las pruebas de IgG o anticuerpos totales[78].

Las plataformas de laboratorio más utilizadas para el diagnóstico serológico del SARS-CoV-2 son el flujo lateral, ensayo inmunoenzimático ligado a enzimas (ELISA) e inmunoensayo por quimioluminiscencia o electroquimioluminiscencia (CLIA o ECLIA). Las pruebas tipo flujo lateral requieren una gota de sangre, suero o plasma que se aplica sobre una tira reactiva con resultados rápidos (entre 15 y 30 minutos), por lo que es un test óptimo para diagnóstico tipo point-of-care y para grandes estudios poblacionales de seroprevalencia. Los ensayos tipo ELISA y CLIA/ECLIA son técnicas de laboratorio más complejas que el flujo lateral, útiles para pruebas de alto rendimiento utilizando suero, plasma o manchas de sangre potencialmente secas, y permiten la cuantificación de títulos de anticuerpos de unión y la determinación de anticuerpos neutralizantes[78]. Es importante mencionar que las distintas vacunas utilizan diferentes antígenos para estimular la respuesta inmune, por lo que, si un individuo recibe una vacuna en base a proteína spike, generará anticuerpos anti-proteína S, por ejemplo, y no necesariamente contra otros antígenos virales. Además, existen distintos componentes de la respuesta inmune, como la respuesta humoral y la respuesta celular, y la magnitud de la producción de anticuerpos específicos puede presentar variaciones entre distintos individuos[79],[80],[81],[82]. Es por esto que no es adecuado evaluar la respuesta inmunológica a las vacunas exclusivamente en base a pruebas serológicas, sino que es fundamental determinar la eficacia y efectividad en relación a resultados clínicos[83],[84].

Implicancias de la respuesta inmune humoral y celular

A nivel mundial se han realizado múltiples estudios para determinar la prevalencia de individuos que habiendo o no presentado síntomas de COVID-19 y con o sin diagnóstico microbiológico confirmatorio, presentan evidencia de haber desarrollado anticuerpos contra el SARS-CoV-2. A la fecha no hay claridad respecto a la relación entre gravedad de infección, títulos de anticuerpo y riesgo de reinfección entre distintas personas, así como la ausencia de seroconversión en algunos individuos y el rol de la inmunidad celular en la respuesta inmune frente al COVID-19[74],[79],[81],[82],[85],[86],[87]. Los anticuerpos neutralizantes se detectan entre aproximadamente 40% y 70% de los individuos infectados; al menos 30% de los pacientes no tienen niveles de anticuerpos detectables; y menos de 15% alcanzan altos títulos de neutralización in vitro[87]. Se ha observado una asociación entre el título de anticuerpos neutralizantes y la gravedad de la enfermedad COVID-19 y aquellos que tienen síntomas leves o son asintomáticos son menos propensos a generar una respuesta neutralizante[87].

Estudios de seroprevalencia

A nivel mundial se ha observado una diferencia entre los distintos reportes de seroprevalencia, determinada por factores como la población estudiada (ej. trabajadores de la salud v/s población general) y el impacto de la pandemia en la localidad en la que se realiza el estudio (la evolución de la pandemia y la tasa de incidencia varía según el país, estación del año, políticas públicas, entre otros factores). Los resultados van desde prevalencias tan bajas como 0,4% hasta positividades de 22%[88],[89],[90]. Herramientas informáticas de acceso público como la plataforma canadiense Serotracker[91] serán de gran utilidad para evaluar la evolución e impacto de la pandemia a nivel mundial.

Lo que se sabe Lo que no se sabe
  • El gold estándar para el diagnóstico de COVID-19 es la PCR en muestra respiratoria, aunque otras técnicas, como el test de antígenos, se han posicionado gracias a su facilidad de realización y rápidos resultados, manteniendo un buen rendimiento.
  • Existen diferentes pruebas para determinar anticuerpos anti SARS-CoV-2, utilizando distintas tecnologías para medir las inmunoglobulinas de manera individual (IgM, IgG o IgA) o los anticuerpos totales.
  • No es adecuado utilizar un test serológico para evaluar la respuesta inmunológica a la vacuna.
  • Si bien se prefiere la muestra obtenida mediante hisopado nasofaríngeo, hay creciente evidencia en relación al uso de otras muestras para el diagnóstico de SARS-CoV-2, como la saliva.
  • A la fecha no hay claridad respecto a la relación entre gravedad de infección, títulos de anticuerpo y riesgo de reinfección entre distintas personas, así como la ausencia de seroconversión en algunos individuos y el rol de la inmunidad celular en la respuesta inmune frente al COVID-19.
  • Faltan datos para determinar las implicancias de la respuesta inmune en distintas subpoblaciones, como adultos mayores, enfermos crónicos e inmunodeprimidos, entre otros.
  • Si bien se han realizado estudios de seroprevalencia en distintas localidades y diferentes escenarios clínicos, es difícil aun estimar la población exacta de individuos expuestos al virus, tanto con enfermedad sintomática como asintomáticos.
Tratamiento

Si bien el manejo del COVID-19 está basado principalmente en el alivio sintomático en los casos leves a moderados y en el soporte ventilatorio y, eventualmente, hemodinámico en los casos severos o críticos, en la siguiente sección se describirán algunas intervenciones farmacológicas que han demostrado tener un impacto en la morbimortalidad causada por el COVID-19.

Corticoides 

En pacientes con COVID severo o grave, con requerimiento de oxígeno suplementario o soporte ventilatorio, el uso de glucocorticoides, en particular dexametasona, hidrocortisona y metilprednisolona, ha demostrado disminuir la mortalidad a 28 días, además de reducir la probabilidad de requerir ventilación mecánica[92],[93],[94],[95],[96],[97],[98]. Debe tenerse especial precaución con los efectos adversos asociados al uso de corticoides, como hiperglicemia y sobreinfecciones bacterianas o fúngicas[94],[99]. Por otra parte, el uso de budesonida inhalada ha demostrado resultados prometedores en estudios recientes, acelerando la recuperación en los casos de COVID-19 en etapas iniciales y disminuyendo la necesidad de hospitalización o de consulta al servicio de urgencia[100],[101].

Remdesivir

El uso de remdesivir, un inhibidor de la polimerasa análogo de nucleósidos, ha demostrado disminuir el tiempo de recuperación en adultos hospitalizados por COVID-19[102], así como la necesidad de ventilación mecánica, sin impacto significativo en la mortalidad, cuando es utilizado en la primera semana de enfermedad[98],[99],[103],[104]. Este beneficio es más significativo al asociar remdesivir con baricitinib[105],[106] (ver más adelante).

Inhibidores de la interleuquina-6

La elevación de interleuquinas pro-inflamatorias, entre ellas la IL-6, está asociada a una evolución desfavorable y aumento de la mortalidad por el SARS-CoV-2, por lo que su inhibición y el bloqueo de la vía inflamatoria pueden prevenir la progresión de la enfermedad[107]. Sarilumab y tocilizumab son anticuerpos monoclonales que neutralizan el receptor de la IL-6, mientras que siltuximab es un inhibidor directo de esta interleuquina[108]. Algunos estudios han demostrado que podrían disminuir la necesidad de ventilación mecánica y la duración de la estadía en UCI y de la hospitalización[99], así como también la mortalidad[109],[110].

Inhibidores de JAK

Los inhibidores de la Janus kinasa 1 y 2 son fármacos que interfieren en la señalización intracelular de algunas interleuquinas (IL-2, 6 y 10), del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, y del interferón gamma, bloqueando el proceso de endocitosis viral al inhibir la proteína kinasa 1 asociada a AP2[105],[106]. Baricitinib y ruxolitinib han demostrado tener cierto impacto en reducir la mortalidad, la necesidad de ventilación mecánica y la duración de la hospitalización por COVID-19[99]. La asociación de remdesivir con baricitinib ha demostrado reducir el tiempo de recuperación y acelerar la mejoría clínica en pacientes con COVID-19, especialmente en aquellos con necesidad de oxígeno de alto flujo o ventilación no invasiva[105],[106]

Colchicina

El uso de colchicina en pacientes con enfermedad leve o moderada—sin necesidad de hospitalización—podría disminuir la mortalidad, la necesidad de ventilación mecánica y la duración de la hospitalización por COVID-19. En todo caso, hay estudios en curso que aportarán más evidencia a su utilidad en el manejo de esta enfermedad[98],[99],[111].

Intervenciones que no han demostrado consistentemente utilidad para el manejo del COVID-19

La evidencia generada a la fecha ha logrado determinar que el riesgo de utilizar algunos fármacos es superior al beneficio en el tratamiento del COVID-19, dentro de los cuales destacan la cloroquina, hidroxicloroquina, azitromicina, lopinavir potenciado con ritonavir, favipiravir e ivermectina[98],[99],[106],[112],[113],[114],[115],[116].

Recientemente, un estudio aleatorizado abierto con un tamaño muestral grande mostró que el uso de plasma convaleciente no tiene un impacto significativo en la sobrevida o en otros resultados[117].

No está recomendado el tratamiento antibiótico empírico en pacientes cursando con COVID-19, independientemente de la gravedad del cuadro, a menos que exista evidencia significativa de infección bacteriana (cuadro clínico compatible asociado a la aparición de nuevos infiltrados en imágenes de tórax y cultivos positivos). Se ha reportado que a más de la mitad de los pacientes con COVID-19 se les prescribe tratamiento antimicrobiano durante el curso de la enfermedad, confirmándose una infección bacteriana en solo 3,5% de los casos[118],[119]. En los casos en los que se decida el inicio de terapia antibiótica, la indicación de ésta debe reevaluarse diariamente, procurar cursos abreviados de antimicrobianos y ajustarse a los resultados de los cultivos[120]

Lo que se sabe Lo que no se sabe
  • La mayoría de los pacientes cursa con enfermedad leve y autolimitada, requiriendo sólo medidas de alivio sintomático.
  • En pacientes con cuadros severos, las medidas que han demostrado impacto favorable en la morbilidad y mortalidad por COVID-19 son los corticoides, el remdesivir, inhibidores de la IL-6, Inhibidores de la JAK, la colchicina.
  • Algunas intervenciones no han demostrado un impacto significativo en la morbimortalidad, como la hidroxicloroquina, azitromicina, lopinavir/ritonavir, favipiravir e ivermectina.
  • No está recomendado el tratamiento antibiótico empírico en pacientes cursando con COVID-19.
  • Se desconoce la efectividad en las primeras etapas de la enfermedad y en cuadros leves de manejo ambulatorio de la mayoría de las terapias que han demostrado beneficios en pacientes con COVID-19 grave o severo.
  • Falta evidencia para definir la efectividad de terapias basadas en antivirales de acción directa y anticuerpos monoclonales, aunque la mayoría de estos fármacos se encuentran aun en etapas experimentales.
  • No hay evidencia suficiente como para determinar el impacto de las diferentes terapias en subgrupos poblacionales, como niños, adultos mayores, inmunodeprimidos, enfermos crónicos, obesos, entre otros.
Prevención

Medidas de prevención personal

Considerando que la principal vía de transmisión del SARS-CoV-2 es a través de gotitas y aerosoles generados a partir de secreciones respiratorias, las medidas que más han demostrado prevenir el contagio son el uso universal de mascarillas, el lavado frecuente y oportuno de manos, el distanciamiento físico entre personas, la ventilación de espacios cerrados y evitar las reuniones no esenciales en espacios interiores y en espacios exteriores con aglomeraciones de personas[121].

Vacunas

Gracias al interés mundial por lograr el control de la pandemia, se ha acelerado el desarrollo de distintas plataformas de vacunas, logrando en tiempo récord contar, a la fecha, con 93 vacunas en etapa de desarrollo clínico y 184 en etapa preclínica según lo reportado por la OMS, de las cuales 25 se encuentran en Fase 3[122].

Existen diferentes plataformas tecnológicas de las vacunas contra el SARS-CoV-2 que se encuentran en desarrollo, de las cuales las más utilizadas se muestran en la Tabla 2[123],[124],[125].


<b>Tabla 2.</b> Vacunas contra el SARS-CoV-2.
Tabla 2. Vacunas contra el SARS-CoV-2.

Virus vivo atenuado. La primera vacuna de este tipo en desarrollarse fue la de la viruela (1978). Estas vacunas se producen al generar una versión genéticamente debilitada del virus, manteniendo una capacidad limitada de replicación sin ser capaz de producir la enfermedad, pero induciendo una respuesta inmune que es similar a la que genera la infección natural. La respuesta inmune generada por este tipo de vacunas se dirige tanto a proteínas virales estructurales como no estructurales, mediante una respuesta inmune celular y mediada por anticuerpos. La desventaja de estas vacunas es la seguridad en inmunodeprimidos y la dificultad que conlleva la modificación del virus. Ejemplos de vacunas a virus vivos son la del sarampión, paperas, fiebre amarilla y varicela zóster. A nivel mundial son pocas las vacunas contra el SARS-CoV-2 que utilizan esta plataforma, y ninguna de ellas se encuentra aún en fase 3.

Virus inactivado. La primera vacuna en base a virus inactivado fue contra la tifoidea, en 1986. Se desarrollan en base a virus tratados con químicos (ej. formaldehído), calor o radiación, anulando así su capacidad replicativa, pero manteniendo su capacidad de generar una respuesta inmune. Al presentarse el virus completo al sistema inmune, además de generar una respuesta contra la proteína spike del SARS-CoV-2, también lo hace contra la matriz, la envoltura y la nucleoproteína del virus. Para producir este tipo de vacunas se necesitan grandes cantidades de virus con capacidad infecciosa, cultivadas en cultivos celulares. Ejemplos de este tipo de vacuna son la de la hepatitis A, polio, influenza, pertussis y rabia. Dentro de las vacunas contra el COVID-19 que utilizan esta plataforma se encuentran las de los laboratorios Sinovac y Sinopharm.

Basadas en ADN/ARN. Corresponde a una plataforma desarrollada en los últimos años, siendo la vacuna contra el SARS-CoV-2 la primera de este este tipo en usarse en humanos fuera del ámbito experimental. Consisten en fragmentos de ADN o ARN que codifican para un antígeno objetivo, que en el caso del SARS-CoV-2 es, frecuentemente, la proteína spike (S), lo que permite que el receptor de la vacuna exprese estos antígenos y luego induzca una respuesta inmune humoral y celular contra ellos. Una ventaja de estas vacunas es la facilidad y rapidez de producción a gran escala, sin embargo, su gran desventaja es la necesidad de almacenarlas y mantenerlas a bajas temperaturas (entre -20 y -70ºC), lo que significa un problema logístico significativo para su distribución, sobre todo a lugares remotos y de difícil acceso. Las vacunas contra el COVID-19 más utilizadas a nivel mundial con esta plataforma son las de los laboratorios Pfizer y Moderna.

Basadas en subunidades proteicas. La primera vacuna de este tipo en utilizarse fue la del ántrax, en 1970. Están basadas en partículas purificadas del virus o antígenos proteicos, siendo utilizada en la mayoría de los estudios la proteína spike (S), y en algunos otros la proteína RBD (receptor binding domain). Una ventaja de estas vacunas es que se pueden producir sin manipular virus vivos. Ejemplos de este tipo de vacunas son la de la Hepatitis B, Neumococo y Meningococo, entre otras. Actualmente corresponde a la plataforma más utilizada en los estudios clínicos a nivel mundial (31%)[122].

Vacunas vectoriales. Corresponde a una tecnología relativamente nueva, siendo por primera vez utilizada a gran escala para el virus Ébola en 2019. Se utiliza un virus genéticamente modificado que es capaz de producir proteínas que inducen una respuesta inmune en el receptor de la vacuna, como la proteína spike (S) del SARS-CoV-2. Para evitar que el sistema inmune del receptor responda contra este vector viral antes de que se produzcan las proteínas necesarias para montar la respuesta inmune contra la enfermedad que se desea prevenir, se pueden utilizar virus que no afectan a los humanos, como el adenovirus de chimpancé utilizado en la producción de la vacuna del laboratorio AstraZeneca. Otras vacunas que utilizan este tipo de plataforma son las de los laboratorios CanSino, Janssen y Gamaleya.

Más de 600 millones de personas en el mundo han recibido al menos una dosis de vacuna contra el COVID-19[126]. Se desconoce, hasta ahora, cuál es la duración de la inmunidad generada por las vacunas, y si existen diferencias significativas entre las diferentes plataformas. Tampoco sabemos con precisión cuánto influirán en la respuesta inmune secundaria a la infección o a la vacunación las diferentes variantes genéticas causadas por las múltiples mutaciones que caracterizan a los virus, ni cómo se relacionan aspectos genéticos y ambientales propios de cada paciente en esta respuesta inmune.

Actualmente se cuenta con datos de efectividad en la vida real de algunas de las vacunas que se están utilizando. En Israel, la vacuna del laboratorio Pfizer demostró una concordancia significativa con la eficacia publicada en el estudio de Fase 3, todo esto con una prevalencia de la variante B.1.1.7 (UK) estimada en un 94,5%)[127]. Un estudio aun no publicado realizado por el Ministerio de Salud de Chile demostró que, 14 días después de la segunda dosis, la vacuna CoronaVac del laboratorio Sinovac presentó una efectividad de un 67% para prevenir COVID-19 sintomático, 85% las hospitalizaciones, 89% el ingreso a unidad de cuidados intensivos y 80% la muerte por COVID[69]. Otro estudio realizado por la CDC, en Estados Unidos, demostró que con las vacunas de Pfizer y Moderna se logra una reducción del riesgo de infección de un 90% dos o más semanas después de la administración de la segunda dosis, y de un 80% luego de la primera dosis[128].

Lo que se sabe Lo que no se sabe
  • Las medidas básicas de prevención, como el uso de mascarillas, lavado de manos, el distanciamiento físico, la ventilación de espacios cerrados y evitar las reuniones no esenciales en espacios interiores y en espacios exteriores con aglomeraciones de personas; son las medidas de salud pública con mayor impacto en la prevención del contagio por SARS-CoV-2.
  • Distintas plataformas de vacunas se han desarrollado con éxito para prevenir el COVID-19, siendo las más estudiadas las basadas en subunidades proteicas, RNA mensajero, vectores, virus inactivados y virus vivos atenuados.
  • Si bien las vacunas utilizadas en la actualidad han demostrado ser eficaces en prevenir tanto el COVID sintomático como las formas graves de enfermedad, aun no hay claridad en relación al impacto en la magnitud y duración de la respuesta inmune ante las variantes genéticas que rápidamente se van describiendo a lo largo del mundo, así como la eventual necesidad de combinar diferentes plataformas o desarrollar nuevas vacunas.
  • Tampoco hay claridad respecto a la duración a largo plazo de la inmunidad generada tanto por la enfermedad como por las diferentes vacunas, y si será necesario administrar dosis de refuerzo o repetir esquemas completos luego de un período de tiempo determinado.
  • No hay datos suficientes para determinar el impacto de la inmunidad generada por las vacunas en poblaciones especiales como enfermos crónicos, inmunodeprimidos, adultos mayores y niños, en cuanto a la magnitud de la respuesta inmune y su duración.
Conclusiones

El SARS-CoV-2 y la enfermedad que produce, COVID-19, ha generado un impacto en la salud mundial sin precedentes, y probablemente sea un problema de salud pública global durante mucho tiempo más. Diferentes interrogantes se han planteado respecto a la evolución de la pandemia en la medida que parte de la población mundial se vacuna, no existe claridad sobre la duración de la inmunidad generada tanto por las vacunas como por la infección natural, ni si efectivamente se logrará el efecto rebaño al alcanzar una cobertura significativa de la población o si será necesario volver a vacunar luego de un período de tiempo como ocurre con otros virus respiratorios como la influenza. Tampoco hay claridad respecto al impacto que puedan tener las distintas variantes genéticas que se han reportado en el último tiempo, tanto a nivel de la respuesta inmune posterior a la infección y la eventual posibilidad de reinfecciones, como a nivel de la respuesta inmunológica a las diferentes plataformas de vacunas contra el COVID que se han desarrollado. Distintas estrategias diagnósticas y terapéuticas se han desarrollado rápidamente durante este poco más de un año de pandemia, y tanto el mundo científico como el académico y político continúan trabajando para aumentar el conocimiento y desarrollo tecnológico para combatir esta infección.

Notas

Roles de contribución
VCB concibió la idea del artículo. ISA escribió la primera versión completa y VCB revisó críticamente el manuscrito e hizo aportes a su desarrollo.

Declaración de conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses con la materia de este artículo.

Financiamiento
No hubo financiamiento para este trabajo.

Aspectos éticos
El presente artículo utiliza fuentes secundarias. No hubo levantamiento de datos en personas o pacientes por lo que no corresponde obtener aprobación de comité de ética.

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