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Medwave 2001 Ago;1(08):e627 doi: 10.5867/medwave.2001.08.627
¿Qué hemos aprendido de los ensayos recientes de insuficiencia cardíaca?
What have we learned from recent trials of heart failure?
Elliot Rappaport
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Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el curso de la Federación Mundial del Corazón llevado a cabo en el XXXVII Congreso Chileno de Cardiología y Cirugía Cardiovascular, Chile, 2000.


 

Al analizar la cadena de eventos que lleva a la muerte por causa cardíaca, el último proceso antes de la muerte es la insuficiencia cardíaca. Una vez que el paciente llega a este punto no hay nada que lo salve, pero sí se puede postergar esa fecha, alargar su sobrevida, mejorar su calidad de vida y disminuir su sintomatología, y lograr así un paciente más activo y productivo. Ya se ha hablado de los pacientes asintomáticos con falla ventricular izquierda y se ha analizado la importancia de la respuesta neurohormonal y su posterior evolución en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca.

Ahora es importante analizar algunas de las intervenciones terapéuticas disponibles, que en su mayoría se basan en estudios clínicos aleatorios para asegurar que todo lo que se haga sobre el paciente esté basado en la evidencia.

Inhibidores de la enzima de conversión (IECA)
Ya se habló acerca del papel de estos medicamentos en los pacientes asintomáticos. Para todas las clases de insuficiencia cardíaca, desde el paciente asintomático con falla de bomba sistólica hasta el paciente de clase IV, muy sintomático y con sintomatología de reposo, la utilización de IECA lleva a la disminución de la razón de disparidad de mortalidad. Por lo tanto, los IECA se indican a cualquier paciente con insuficiencia cardíaca.

Los estudios recientes acerca de los IECA han demostrado que existe una tendencia a qdministrar dosis menores que las utilizadas en los ensayos clínicos aleatorios que demostraron el beneficio. Por ejemplo, en el estudio SAVE se usó una dosis de 50 mg de captopril tres veces al día, 150 mg en total, y muchos médicos tratan a pacientes con captopril en dosis mucho más bajas y las suben hasta disminuir la sintomatología, pero es frecuente que se detengan en 25 mg tres veces al día. Probablemente, esto afecta el pronóstico, como lo sugiere un estudio en que 3.164 pacientes con insuficiencia cardíaca moderada a grave se distribuyeron al azar a un grupo con bajas dosis de lisinopril o a uno con las dosis más altas eficaces según los estudios clínicos. Los resultados mostraron que no hubo una reducción del riesgo estadísticamente significativa en el objetivo primario, que fue la mortalidad, pero sí la hubo en el objetivo secundario de mortalidad más hospitalización, que fue 12% más bajo con las dosis más altas de lisinopril. También hubo una reducción significativa en todos los otros objetivos secundarios (Eur Heart J 2000 Dec 1;21(23):1967-1978).

Uno de los grandes problemas que hay en nuestro país es que la hospitalización por insuficiencia cardíaca es la causa más común de hospitalización en pacientes mayores de 65 años y es la causa más común del costo más alto de la atención médica, lo que empeora cada día más. La prevalencia de la insuficiencia cardíaca congestiva ha aumentado, la población ha envejecido, los pacientes, que solían morirse de un IAM inicial o de otras causas cardiológicas agudas, sobreviven, sólo para sufrir más episodios y profundizar aún más la evolución de este síndrome, de modo que en esos pacientes estamos postergando la muerte y, en vez de las muertes de antes, están apareciendo más casos de etapas avanzadas de insuficiencia cardíaca. Además, hoy en día ha aumentado la prevalencia de diabetes y la población joven sufre de obesidad en una mayor proporción, lo que aumenta más aún la prevalencia de diabetes, la que está asociada muy de cerca con la coronariopatía.

Por lo tanto, el problema es de gran magnitud y es necesario hacer todo lo posible para disminuir la cantidad de hospitalizaciones en estos pacientes. De ahí la importancia de que, si se va a usar un IECA, se administre la dosis probada y eficaz según la evidencia disponible.

Recientemente, se ha planteado la posibilidad de bloquear los receptores tisulares a angiotensina II más que los de la ECA, con lo que ha aumentado el interés en los bloqueadores de receptores de angiotensina II (ATA), con los cuales podría mejorar la inhibición de la ECA y, por lo tanto, aumentar sus efectos benéficos sobre los tejidos cardiovasculares. Con esta idea se realizó el estudio ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly Study), que en realidad no se formuló para analizar los temas relacionados con la mortalidad en pacientes con falla cardíaca, sino que fue, de hecho, un estudio en pacientes que tenían falla cardíaca sintomática en categorías II a IV, con fracción de eyección pobre, y que fueron distribuidos al azar a recibir captopril o losartán. Los principales objetivos eran comparar las creatininas plasmáticas de pacientes tratados con estos fármacos. No hubo diferencias significativas, pero en un objetivo terciario se observó que los pacientes que recibieron captopril tenían mayor probabilidad de morir que los que usaron losartán, lo que podría sugerir que éste reduce el porcentaje de muertes (Lancet 1997 Mar 15;349(9054):747-52). Sin embargo, hay que poner cuidado extremo al extraer información de un estudio que no estaba hecho, en primer lugar, para obtener dicha información.

Otro estudio simultáneo analizó otro ATA, el candesartán, comparándolo con otro IECA, el enalapril, y con ambos al mismo tiempo, y los resultados fueron negativos (Circulation 1999 Sep 7;100(10):1056-64). Esto provocó la formulación del ELITE II, un estudio en gran escala, prospectivo, aleatorio, con muchos más pacientes, que usaban 50 mg tres veces al día de captopril o 50 mg diarios de losartán; tenía como objetivo principal la mortalidad, en la cual no se encontraron diferencias significativas (Lancet 2000 May 6;355(9215):1582-7).

Esto demuestra, primero, que hay que tener cuidado en la interpretación de datos de estudios con subgrupos de población, porque puede haber diferencias, y, segundo, que si hay motivos para no usar un IECA, como tos crónica, un ATA puede servir de la misma manera.

Otro estudio reciente con otro ATA, el valsartán, se comunicó en la reunión de la American Heart el mes pasado. Es el estudio más grande disponible y en él se analizan pacientes con falla cardíaca categorías II a IV, con fracciones de eyección pobres y corazones grandes, que se titularon hasta con 160 mg dos veces al día de valsartán o con placebo. Como era un estudio moderno, calcularon el número de pacientes necesario para cumplir con el objetivo de demostrar la hipótesis y decidieron que había que continuar hasta llegar a 906 muertes. Los objetivos fueron mortalidad y mortalidad más necesidad de hospitalización, o de tratamiento de la falla cardíaca con un inótropo endovenoso (J Card Fail 1999 Jun;5(2):155-60).

La distribución al azar abarcó a casi 5.000 pacientes con fracciones de eyección de 27%, 93% de los cuales recibían IECA. La diferencia entre el valsartán y los estudios previos fue que el valsartán se sumó al tratamiento previo de digitálicos, diuréticos e IECA, y cerca de 1/3 de los pacientes recibían además beta-bloqueo. Sin embargo, la mortalidad no se vio afectada. En cuanto a las hospitalizaciones, hubo un beneficio para el grupo de los pacientes que recibió valsartán, con una reducción del riesgo de cerca de 13%, que fue estadísticamente significativo. Sin embargo, analizando los datos más de cerca, es cierto que el valsartán redujo la necesidad de hospitalización, pero el beneficio se observó casi exclusivamente en los pacientes que no recibían IECA; 7% de pacientes que no los recibían fueron los más favorecidos con el valsartán. Si el paciente recibía IECA y beta-bloqueadores, el efecto del valsartán fue, más bien, en la dirección contraria. Finalmente, el valsartán mejoró la calidad de vida en la clasificación de la NYHA (New York Heart Asociation).

En un estudio antiguo se observó que la mortalidad acumulada con la combinación hidralazina + isosorbide dinitrato se redujo significativamente, en comparación con un placebo y con el alfa-bloqueador prazosin, lo que demuestra que hay un beneficio al usar combinaciones de vasodilatadores. El segundo estudio en esa línea comparó la ya lograda combinación mencionada con el enalapril usado durante dos años, y encontró una reducción significativa en la mortalidad con este IECA, comparado con la combinación de hidralazina e isosorbide. Por lo tanto, el IECA gana el "concurso" entre ambas drogas. Estos datos, sin embargo, permiten recordar que el isosorbide y la hidralazina son aún alternativas terapéuticas válidas cuando se tiene al paciente con IECA, diuréticos, etc., y sigue sintomático. En ese momento, el agregado de esta combinación puede ser eficaz.

Cuando se obtienen niveles de norepinefrina basales en el paciente con falla cardíaca, los valores altos, de alrededor de 400 pg/ml, se relacionan con peor sobrevida, lo que es una buena razón teórica, entre otras, para usar beta-bloqueadores en la falla cardíaca.

Antiguamente se consideraba que los beta-bloqueadores estaban contraindicados en la falla ventricular izquierda, en la cual podrían causar una insuficiencia cardíaca. Ahora se sabe que hay que titular al paciente con mucho cuidado, pero los bloqueadores beta están indicados en la insuficiencia cardíaca, y hay al menos cuatro estudios grandes recientes que lo demuestran.

El primero de estos estudios, el CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study), estudió el bloqueador beta bisoprolol con el objetivo final de ver la mortalidad, pero tuvo que terminar prematuramente por su gran eficacia, ya que redujo la mortalidad general en un 32%, la mortalidad cardiovascular en un 36% y la admisión a hospitales en un 15%, todo ello con valores estadísticamente significativos (Am Heart J 2000 Feb;139(2 Pt 1):262-71).

El segundo trabajo se efectuó en pacientes con falla cardíaca de clase III o IV y fracciones de eyección bajas, de los cuales el 96% estaba en terapia con IECA o bien con ATA, el 90% estaba con diuréticos y el 70%, con digitálicos. Partieron con dosis relativamente bajas de metoprolol de 25 mg al día, y se les subió semanalmente hasta que llegaron a recibir 200 mg al día. La tasa de abandono del tratamiento a los ocho meses fue sólo de 5,4%, lo que es importante pues era un grupo de pacientes muy enfermos. Este estudio también se tuvo que suspender tempranamente debido a la eficacia del tratamiento, que logró reducir la mortalidad en un 35% a los 12 meses, lo que fue muy significativo.

El tercer estudio consta de cuatro partes. Es el U.S. Carvedilol Heart Program, dentro del cual no se pretendía observar la mortalidad, sino capacidad de ejercicio y cosas de ese tipo, pero entre los resultados se encontró que cuando se combinaban con el uso de carvedilol, había una reducción significativa de la mortalidad. Esto sugirió el diseño del estudio COPERNICUS, que involucró a pacientes con insuficiencia cardíaca severa, clase IV, aunque más tarde se incluyeron pacientes con clase III. 2.400 pacientes fueron se distribuyeron al azar a placebo o carvedilol, y estos últimos se titularon hasta una dosis de alrededor de 25 mg dos veces al día. El estudio también tuvo que ser terminado prematuramente, y la mortalidad general fue 18,5% en el grupo con placebo versus 11,5% en el grupo con carvedilol, una reducción altamente significativa del 35%. Esto conforma una evidencia bastante fuerte de la efectividad de los bloqueadores beta en la insuficiencia cardíaca.

En estos estudios se observó también que los diabéticos reciben bloqueadores beta de todas maneras, y les va tan bien como a los no diabéticos. Muchas veces se piensa que la enfermedad pulmonar obstructiva crónica también es una contraindicación, pero de hecho en la mayoría de los estudios en Estados Unidos se observó una mejoría mayor aún en pacientes con EPOC, comparados con pacientes normales en ese sentido. Obviamente, en la enfermedad pulmonar no se pueden usar, fundamentalmente en el asma, pero es distinto en personas con algún grado de enfisema por tabaquismo, en las cuales no es necesario suspender la dosis.

Con respecto a cuál es mejor, metoprolol o carvedilol, se encuentra en curso una comparación cara a cara, el estudio COMET, pero los resultados no estarán listos hasta dentro de un año o dos.

La aldosterona se correlaciona con mortalidad elevada en insuficiencia cardíaca, como se vio en el estudio CONSENSUS, donde el nivel basal de aldosterona predijo la mortalidad a seis meses plazo. Esto se debe no sólo a su efecto en el intercambio de sodio y potasio, sino también a que produce aumento de la masa ventricular izquierda, fibrosis del ventrículo izquierdo, disminución de la recaptación de norepinefrina, y además, tiende a producir arritmias.

Se podría pensar que si el paciente está recibiendo un IECA, éste debería prevenir el aumento de la aldosterona, ya que el principal estímulo de la aldosterona es la angiotensina II. Pero en los estudios clínicos se puede ver que aunque se administre un IECA como el enalapril, hay un "escape" de aldosterona después de la disminución inicial de sus niveles, con lo que el paciente finalmente vuelve a tener niveles de aldosterona tan altos como los tenía antes de recibir IECA. Este fenómeno se llama "escape de aldosterona" secundario a la inhibición ECA.

La posibilidad de evitar este efecto usando un inhibidor específico de la aldosterona como la aldactona o la espironolactona, se investigó mediante el llamado estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), en el cual se tomaron pacientes con insuficiencia cardíaca clase III o IV, con muy mala fracción de eyección, que recibían IECA y diuréticos de asa, y se asignaron al azar a dosis relativamente bajas de aldactona, 25 mg por día, o a placebo, con la mortalidad total como objetivo primario a analizar; de hecho, fue la primera vez que un diurético fue evaluado en su capacidad de modificar la mortalidad (N Engl J Med 1999 Sep 2;341(10):709-17).

Se encontró que la aldactona mejoraba la probabilidad de sobrevida, en comparación con la terapia estándar. Cerca de un 7% de los hombres que recibieron el medicamento desarrollaron ginecomastia, que fue el efecto colateral más frecuente; si el potasio subía mucho durante la administración de aldactona, de inmediato se bajaba la dosis desde 25 mg a 12,5 mg al día, y si estaba bajo, se podía subir a 50 mg, pero esto dependía de los investigadores. Este fue un estudio muy positivo, y demostró un efecto benéfico de la espironolactona en pacientes con falla cardíaca de clase avanzada. En cambio, no ha demostrado ser beneficiosa en pacientes clase I o clase II. Los bloqueadores del receptor de aldosterona están en este momento bajo evaluación clínica.

Pero los medicamentos disponibles no sólo tienen efectos positivos, también tienen elementos negativos. Los bloqueadores de los canales de calcio (CAB) se han utilizado y estudiado de muchas formas. Entre otros, se han analizado en los estudios PEP junto a los IECA, y en el CHAMP junto a los ATA, en pacientes con disfunción diastólica.

Con respecto a la amiodarona, en Estados Unidos se comenzó a usar al menos una década después que en Sudamérica y Europa. Un estudio mostró que tenía un beneficio al disminuir la mortalidad, pero la población incluida sufría mayoritariamente de miocardiopatía no isquémica, mientras que en la mayoría de los estudios (así como en el mundo real) la población está formada en un 80% por coronarios y en un 20% por miocardiopatías idiopáticas.

Otro estudio realizado en Estados Unidos, llamado CHF-STAT (Congestive Heart Failure), no pudo repetir los resultados positivos del estudio anterior, a pesar de que en los pacientes con miocardiopatía no isquémica existía la tendencia observada previamente (Circulation 1996 Jun 15;93(12):2128-34).

Si se juntan en un metaanálisis estos estudios sobre amiodarona, con otros nueve, se concluye que hay un beneficio derivado de su uso, el que está justificado por el hecho de que el 50% de los pacientes que muere por falla cardíaca, fallecen por una arritmia, de modo que si previene esto, se puede aumentar la sobrevida.

Probablemente el Sudden Cardiac Death Heart Failure Trial dará más respuestas. Se trata de un estudio clínico prospectivo del NYHA sobre 2.500 pacientes con insuficiencia cardíaca clases III y IV, que van a ser distribuidos al azar a amiodarona y a un desfibrilador intracardíaco implantable, en contra de un placebo. Se hará un seguimiento de al menos 2,5 años, con el objetivo primario de observar la mortalidad. Este estudio debería aclarar si la amiodarona es mejor que un placebo y que un desfibrilador implantable. Mientras tanto hay que asumir que sí lo es, y usar amiodarona cuando hay arritmias multifocales, extrasistolías ventriculares complejas, etc.

Todos los estudios referentes al uso de inótropos, agonistas beta, inhibidores de la fosfodiesterasa y sensibilizadores al calcio, han sido negativos; en otras palabras, los pacientes se mueren, el tratamiento o no los salva o puede contribuir a su muerte.

Con respecto a los digitálicos, en un estudio que incluyó a alrededor de 8.000-9.000 pacientes con insuficiencia cardíaca distribuidos al azar a placebo o digoxina, se observó que las curvas de mortalidad fueron similares, pero las hospitalizaciones por falla cardíaca fueron mucho menores en la rama de pacientes con digoxina, en contraste con los que recibieron placebo. Lo que molesta de ese estudio es que sólo el 2% de los pacientes era de clase IV, en contraste con los demás estudios que se han comentado, que tenían predominantemente pacientes con falla cardíaca de clase IV, ya que en ese tipo de pacientes se buscaba evaluar el resultado del uso de los inótropos. Por lo tanto, no sabemos qué efecto tiene un digitálico en un paciente con insuficiencia cardíaca de clase IV. No sabemos si son tan poco recomendables como el resto de los inótropos positivos, pero nosotros sí los seguimos usando ampliamente en pacientes con falla cardíaca de clase IV. No sabemos si estos pacientes pueden tener mayor incidencia de muerte súbita, por ejemplo.

Actualmente están en curso investigaciones con nuevos elementos, como el péptido natriurético atrial (ANP), que es una de las neurohormonas beneficiosas, como lo demostró un estudio que comparó el efecto de este péptido versus la nitroglicerina sobre la reducción hemodinámica de la presión en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda congestiva, encontrándose que era bastante eficaz. También se están investigando los inhibidores de endopeptidasas, que previenen la degradación del ANP y aumentan sus funciones. Por ejemplo, hay una droga llamada omapatrilat, que es un IECA, pero al mismo tiempo actúa como un inhibidor de endopeptidasa, que en estudios preliminares mostró más angioedema que lo que se ve corrientemente con IECA, y se está revisando para ver si puede llegar a ser una terapia efectiva.

Por otra parte están las endotelinas, poderosos vasoconstrictores que están aumentados en pacientes con insuficiencia cardíaca. Si se pudieran bloquear los receptores de endotelinas con drogas similares al losartán, que se está introduciendo en estudios clínicos para ver su eficacia, podría haber progresos. También se están analizando factores inflamatorios, como el factor de necrosis tisular alfa, cuyo bloqueo farmacológico puede terminar en nuevos métodos terapéuticos.

En resumen, todos los pacientes con insuficiencia cardíaca deben recibir IECA, además de diuréticos si son sintomáticos, y deben recibir bloqueadores beta, que se deben iniciar cuando el paciente es de clase I o II; si es postIAM, tiene que ser en el paciente con insuficiencia cardíaca de clase I. Al empeorar su estado debe agregarse espironolactona. Se puede utilizar digoxina, pero no hay evidencias concluyentes al respecto.

Recién se está iniciando un largo camino para encontrar nuevos tratamientos que permitan mejorar la sobrevida y la calidad de vida de los pacientes portadores de insuficiencia cardíaca.

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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el curso de la Federación Mundial del Corazón llevado a cabo en el XXXVII Congreso Chileno de Cardiología y Cirugía Cardiovascular, Chile, 2000.

Expositor: Elliot Rappaport[1]

Filiación:
[1] Sociedad Colombiana de Cardiología y Cirugía Cardiovascular, Bogota, Colombia

Citación: Rappaport E. What have we learned from recent trials of heart failure?. Medwave 2001 Ago;1(08):e627 doi: 10.5867/medwave.2001.08.627

Fecha de publicación: 1/8/2001

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