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← vista completaPublicado el 1 de diciembre de 2006 | http://doi.org/10.5867/medwave.2006.11.1023
Modulación del sistema nervioso entérico en enfermedad inflamatoria intestinal
Modulation of the enteric nervous system in inflammatory bowel disease
Resumen
Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el XXXII Congreso Chileno de Gastroenterología, realizado en la ciudad de Pucón entre los días 23 al 25 de noviembre de 2005. El evento fue organizado por la Sociedad Chilena de Gastroenterología.
Presidente del Congreso: Dr. Claudio Navarrete.
Introducción
Estudios efectuados en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) o en modelos de colitis experimental han demostrado que estas entidades causan trastornos en el sistema nervioso entérico (SNE), tanto estructurales como funcionales, mediante la inflamación y lesión de los tejidos, lo que contribuye a la fisiopatología y a los síntomas que presentan los pacientes. Por lo tanto, es importante saber de qué forma el estrés, tan frecuente hoy, influye en la EII y determinar si el estrés es causa de recidiva en los pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
Los estudios de Levenstein en este campo demuestran en forma muy clara la importancia de dicho aspecto en la EII, ya que en su serie 45%, casi la mitad de los pacientes, están convencidos de que la enfermedad empeora o tiene brotes debido a factores que los estresan. Asimismo, los gastroenterólogos están convencidos de que existe una clara relación entre los factores psicológicos y la evolución de la EII Esto último se dio incluso por seguro hace quince años, en una publicación de prestigio en la que se afirmó que el estrés se correlacionaba en forma clara con las exacerbaciones, brotes o recidivas de la enfermedad de Crohn y de la colitis ulcerosa. Aunque hoy esta correlación no está tan clara, sí hay evidencias en colitis experimental, es decir, en animales de experimentación, no en pacientes con Crohn ni colitis ulcerosa, las que plantean que el estrés predispone a la colitis y la empeora.
En un estudio en el que se utilizó el modelo de colitis por TNBS administrado por vía rectal en dosis bajas a ratas, lo que producía poca oxidación y un moderado incremento de la cifra de mieloperoxidasa, un buen indicador de la infiltración del intestino por neutrófilos, se observó que el estrés por sí solo prácticamente no causaba lesión en los animales; pero cuando una rata previamente estresada recibía una dosis pequeña del tóxico su intestino se ulceraba cinco a siete veces más que cuando se administraba el tóxico solo. Lo mismo se demostró también al cuantificar la mieloperoxidasa, como indicador de neutrófilos en la pared del intestino.
Estrés y EII: fisiopatología
Se ha demostrado, en animales de experimentación, que el estrés aumenta la permeabilidad intestinal, posiblemente por medio de acetilcolina, prostaglandinas, leucotrienos, factor de agregación plaquetaria y otros moduladores; y que, desde el punto de vista fisiopatológico, parece plausible que el estrés aumente la permeabilidad frente a diferentes sustancias, como electrolitos, manitol, etc. En teoría, el estrés se sirve de muchos mecanismos posibles para producir inflamación por medio de catecolaminas o de sustancia P, cuya influencia en las alteraciones de la motilidad y en el daño estructural está comprobada. Por otra parte, el estrés aumenta la secreción de proteínas del choque térmico (health shock proteins), VIP y TNF y todos dichos mecanismos pueden desempeñar un papel importante como causa de la enfermedad o como desencadenantes de las reactivaciones; así el estrés puede tener un impacto en el sistema inmune en forma de desregulación, según cuáles sean los mediadores, y su efecto se podría traducir en cierto grado de inmunosupresión o inmunoestimulación, por mayor presencia de citoquinas proinflamatorias en la sangre o los tejidos. También podría tener un efecto en la inmunidad natural, o podría actuar a través de sustancia P o cortisol.
Estudios in vitro bien diseñados demuestran que el estrés influye en la flora bacteriana, ya que las catecolaminas estimulan el crecimiento de determinadas bacterias como Escherichia coli, Yersinia y Pseudomona, y la producción de determinadas toxinas cuyo efecto sobre el intestino es claro y conocido; además, buen número de datos demuestran que, en colitis experimental, el estrés puede aumentar la permeabilidad del intestino, disminuir la producción de mucina y, cuando se presenta en forma previa, aumentar el efecto tóxico del DNBS. En consecuencia, el concepto de que una larga lista de mecanismos derivados del estrés podría explicar las alteraciones y los síntomas en pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, está demostrado en colitis experimental animal.
En la compleja fisiopatología de la EII influyen la dieta, las bacterias de la luz intestinal, el aumento de la permeabilidad del intestino, el tabaco, que tiene un efecto muy complejo, pues favorece al Crohn pero protege de la colitis ulcerosa; y se sabe del papel importante que cumplen los genes en la predisposición. El estrés, en suma, puede afectar prácticamente todos estos factores excepto los genéticos, por lo que vale la pena evaluar si influye o no en los pacientes con Crohn y colitis ulcerosa.
En otro estudio de Levenstein, efectuado en pacientes con Crohn y con colitis ulcerosa, se evaluó el grado de estrés en pacientes que estaban en remisión: se les clasificó en grados de estrés bajo o alto y se les siguió por un período largo, y se comprobó que los pacientes con menos estrés presentaban menos brotes; éstos fueron más frecuentes en los pacientes con colitis ulcerosa que al inicio estaban en remisión pero sufrieron mucho estrés. Este primer dato plantea que lo que se observó en animales de experimentación también sucede en colitis ulcerosa humana. Un dato más, de la información que proporcionó este estudio, es que al realizar una rectoscopía en pacientes con colitis ulcerosa asintomática, los pacientes que tenían menos estrés mostraban menos inflamación del recto. Por consiguiente, estos dos datos plantearían que lo que se ha observado en colitis experimental puede suceder, por lo menos, en pacientes con colitis ulcerosa (Levenstein S et al. Stress and exacerbation in ulcerative colitis: a prospective study of patients enrolled in remission. Am J Gastroenterol 2000. 95: 1213–1220).
El estrés como causa de recidiva en EII
En nuestra unidad se efectuó un estudio, que se va a publicar en American Journal of Gastroenterology, dirigido a buscar la respuesta a las preguntas que causan mayor preocupación en los pacientes, por ejemplo: ¿es el estrés causante de recidiva? Si los acontecimientos vitales estresantes pueden desempeñar un papel en la evolución de la EII, habría que aconsejar a los pacientes que no se estresen demasiado, para mantenerse en remisión y prevenir recidivas. Es más, habría que poner en marcha campañas de terapia psicológica dirigidas a disminuir el estrés en los pacientes que sufren un Crohn o una colitis ulcerosa. Cuando se preguntó a los pacientes, sin condicionarlos en absoluto: ¿Crees que el estrés ha causado tu enfermedad?, 60% de ellos contestaba que creía que la causa primera y única de su enfermedad era el estrés. De los pacientes cuya evolución había empeorado en los últimos meses, si se les preguntaba sobre diferentes posibilidades, no sólo estrés, 70% señalaban el estrés como la causa del aumento de los síntomas; y si se les preguntaba cuál era la causa de la recidiva de su enfermedad, más de 70% descartaban otras respuestas y escogían el estrés. Luego, estaban muy convencidos de que el estrés era lo que causaba sus recidivas.
El objetivo del estudio fue estudiar la influencia de los acontecimientos vitales estresantes en nuestros pacientes en la evolución de su EII. Para evitar las limitaciones metodológicas de estudios previos, que en general han sido de diseño retrospectivo y han incluido pocos pacientes y en situaciones muy diferentes, activos e inactivos, se diseñó un estudio prospectivo, que es más fiable, se procuró que la muestra fuera más amplia y se intentó hacer una muestra homogénea, en la que todos partieran de inactividad para luego poder evaluar lo que ocurría en el seguimiento. Se incluyeron 163 pacientes con Crohn y colitis, todos ellos inactivos en el momento de la evaluación, que fueron evaluados, en primer lugar, por los gastroenterólogos de la Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal y luego, en el mismo día, por la psicóloga, quien realizó una evaluación de sus acontecimientos vitales según una escala. A partir de este punto hubo un seguimiento mensual por parte del gastroenterólogo y la psicóloga, como mínimo por teléfono, o bien con visitas programadas en la consulta cuando correspondía. Al final del seguimiento, 104 de los 163 pacientes seguían en remisión, 8 se habían perdido, lo que es una tasa de pérdida relativamente pequeña para una muestra superior a 160 pacientes, y 51 habían tenido un brote.
La psicóloga, especializada en este aspecto, evaluó cada uno de los episodios estresantes y los clasificó según intensidad mediante un puntaje, ya que no es lo mismo un pequeño disgusto que un problema grave; y durante el tiempo del seguimiento, que fue de doce meses, se evaluó al paciente uno, dos y tres meses después de cada episodio estresante, para determinar si presentaba o no un brote. Los datos que se obtuvieron se analizaron estadísticamente mediante regresión de Cox, con variables dependientes del tiempo y con dos modelos en uno, en los que se tuvo en cuenta el total de acontecimientos vitales y la gravedad del episodio estresante.
Se observó que ni el número de acontecimientos vitales ni otras características, como tipo de enfermedad (Crohn o colitis), uso de inmunosupresores, tiempo transcurrido desde el último brote y número de brotes presentados por el paciente en los dos últimos años, influyó en los brotes que ocurrieron al cabo de un mes del episodio estresante; y lo mismo se observó en el análisis de lo que ocurría a los dos meses y a los tres meses después de dicho episodio. El número de acontecimientos graves, es decir, la cantidad de estrés que habían sufrido los pacientes, no se relacionó con la aparición de brotes después de uno, dos o tres meses, aunque habría una diferencia entre la enfermedad de Crohn y la colitis, porque los brotes fueron algo más frecuentes en la primera. Cuando se analizó no sólo el número, sino el tipo de episodio estresante, cuantificado por el impacto emocional sobre el paciente, las gráficas tampoco mostraron diferencia. La conclusión de este estudio fue que no se encontró una asociación entre el número de acontecimientos vitales estresantes, o su intensidad, y mayor riesgo de recidiva en el mes siguiente, a los dos o a los tres meses.
En resumen, dada la frecuencia con que los pacientes hacen esta consulta y la trascendencia clínica que tiene, es importante explicarles que según este estudio prospectivo, realizado con diseño correcto, es decir, con todos los pacientes en inactividad, seguidos durante un año para ver cuántos hacían brotes, no se encontró una relación entre el estrés y los brotes de la enfermedad. Los pacientes jóvenes cambian a menudo de pareja o de trabajo y suelen estar sometidos a mucho estrés laboral y personal, pero se les debe tranquilizar, en cuanto a que estas circunstancias no deberían aumentar en ellos el riesgo de una recidiva.
