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Congresos
Medwave 2007 Dic;7(11):e1097 doi: 10.5867/medwave.2007.11.1097
Mecanismos involucrados en la programación fetal
Mechanisms involved in fetal programming
David Barker
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Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del XVII Congreso Chileno de Nutrición, realizado en Iquique entre los días 29 de noviembre al 2 de diciembre de 2006. El evento fue organizado por la Sociedad Chilena de Nutrición, Bromatología y Toxicología.
Presidente: Dr. Francisco Mardones Santander.


 

Introducción

En una charla anterior se habló sobre la relación que existe entre el peso al nacer y las enfermedades crónicas y se mostró cómo el riesgo de hipertensión, en la vida futura, se eleva a medida que se reduce el peso al nacer (Fig. 1). En esta conferencia se analizarán algunos de los procesos que explican esta asociación.

Figura 1. Incidencia acumulativa (%) de hipertensión de acuerdo al peso al nacer

La hipótesis del origen fetal: un nuevo modelo para las enfermedades crónicas

La hipótesis del origen fetal plantea que la enfermedad coronaria, la diabetes tipo 2 y la hipertensión se originan en alteraciones del desarrollo, en respuesta a la malnutrición durante la vida fetal y la infancia. El Grupo de Embarazo y Perinatología del National Institute of Child Health de Washington, en su Plan Estratégico 2005-2010, señala que la enfermedad coronaria, que es la principal causa de muerte en hombres y mujeres adultos, se relaciona más con el bajo peso al nacer que con el comportamiento en la vida adulta; por lo tanto, en este aspecto la nutrición previa al nacimiento es más importante que la nutrición en la vida posterior. La investigación actual se debe dirigir a dilucidar los procesos que explican esta relación.

Antes se pensaba que los genes eran los únicos responsables del desarrollo de las enfermedades; la visión actual establece que la desnutrición, el estrés o la hipoxia que ocurren en períodos críticos del desarrollo (ventanas) alteran la expresión genética y permiten que se desarrolle la enfermedad (Fig. 2).

Figura 2. Relación entre genética, eventos adversos en períodos críticos y enfermedad

Los períodos críticos del desarrollo son parte de la vida: cada sistema u órgano tiene un período, a veces breve, en el que ocurre su maduración. Los riñones maduran a las 34 semanas de gestación: el número de unidades funcionales, los nefrones, que es de 1 a 3 millones, se determina según el tamaño del cuerpo en ese momento y una a dos semanas después ya no existen más posibilidades de fabricar nuevos nefrones. Por lo tanto, cada adulto adquirió sus nefrones a las 34 semanas de gestación: ése es el periodo crítico para el riñón. Para el músculo, este período crítico es más precoz; el hígado tiene algunos períodos críticos después del nacimiento y el corazón tiene varios períodos críticos antes del nacimiento.

Es importante señalar que no todos los adultos diabéticos tienen el antecedente de bajo peso al nacer, porque hay más de una vía para el desarrollo de la diabetes. Una de ellas la determina el bajo peso al nacer, pero hay una segunda vía que comienza con un recién nacido saludable, que no crece entre el nacimiento y los tres meses de vida. En la Tabla I se muestra cómo el aumento de la estatura entre el nacimiento y los tres meses se relaciona con la aparición posterior de diabetes: a menor crecimiento, mayor incidencia de la enfermedad.

Tabla I. Incidencia acumulativa de diabetes tipo 2 en personas con peso al nacer mayor de 3,5 kg, según el aumento de la longitud entre el nacimiento y los 3 meses de edad

El registro de la talla desde el nacimiento hasta los tres meses permite predecir la aparición de diabetes 50 años más tarde. En ese período, tres órganos pasan por períodos críticos del desarrollo: el músculo, en el cual se almacena la glucosa, el páncreas endocrino, que fabrica la insulina, y el hígado. Los procesos que subyacen a este fenómeno todavía son desconocidos, pero lo cierto es que hay ciertos carriles de crecimiento que conducen a enfermedades crónicas y que algunos comienzan con un crecimiento pobre antes de nacer y otros comienzan con un crecimiento pobre en el periodo que va desde el nacimiento hasta cerca de un año de edad.

Mecanismos de programación fetal en hipertensión

Ya se ha demostrado que los niños que nacen con bajo peso tienen una vida más corta y menos saludable; una de las explicaciones para esto es que el niño que nace malnutrido tiene menos células y menos unidades en los órganos clave: menos nefrones, en el caso del riñón.

Como ya se dijo, el peso al nacer es un fuerte predictor de hipertensión: 20% de los individuos de ambos sexos que nacen con menos de 3.000 gramos desarrolla hipertensión, lo que ocurre en sólo 12% de los que pesan cerca de 4.000 gramos al nacer. Sin embargo, en las personas jóvenes y saludables el peso al nacer es un débil predictor de la presión arterial, como lo demuestra un estudio realizado en 149.000 hombres suecos de 18 años de edad, que se presentaron para hacer el servicio militar: la diferencia entre los jóvenes con menor peso al nacer y aquellos con mayor peso fue de sólo algunos milímetros (Fig. 3).

Figura 3. Relación entre la presión sistólica y el peso al nacer en 149.378 hombres suecos de 18 años de edad

Las pequeñas diferencias que se observan en las personas jóvenes contrastan con las grandes diferencias que se observan en edades mayores. Esto se explica de la siguiente manera: el individuo nace con alguna alteración que lo predispone a la hipertensión, pero es capaz de compensar durante la mayor parte de su vida, hasta que llega un momento en que pierde esta capacidad de compensación, comienza a elevar sus cifras de presión y, eventualmente, desarrolla la hipertensión arterial. Si el individuo nace con menos nefrones, cada nefrón trabaja más y se desgasta más, de modo que sus nefrones morirán en forma prematura; cuando los nefrones comienzan a morir, la presión sanguínea comienza a subir; cuanto más sube la presión, más nefrones mueren, lo que origina un círculo vicioso que conduce, eventualmente, a la hipertensión. Este proceso explica en forma simple el origen fetal de esta condición (Fig. 4).

Figura 4. Desarrollo de la hipertensión

En un estudio realizado en un pequeño grupo de ancianos, algunos con presión normal y otros hipertensos, se observó que en los normotensos el peso al nacer no tenían ninguna relación con la presión sanguínea; en cambio, en los hipertensos, aunque hubieran sido tratados, los que tuvieron bajo peso al nacer tenían presiones más altas que aquellos con mayor peso al nacer. La industria farmacéutica debería considerar estos datos, ya que demuestran que los hipertensos con antecedente de bajo peso al nacer son mucho más difíciles de controlar con drogas. Esto se podría explicar planteando que a los 70 años, todos los individuos que tienen menos nefrones desarrollarán hipertensión, si su carga genética les señala ese destino; en tanto que en los sujetos normotensos el peso de nacimiento es irrelevante, puesto que la presión está determinada por otros mecanismos no relacionados con este parámetro.

En un estudio alemán, que se publicó en NEJM, se comparó el número de glomérulos o nefrones en un grupo de 10 individuos hipertensos y un grupo de 10 individuos normales, todos fallecidos en accidentes de tránsito. Tanto los hombres como las mujeres que habían sido hipertensos tenían menor cantidad de glomérulos que aquellos sin hipertensión (Fig. 5). También se encontró una diferencia significativa en el volumen glomerular, que era mayor en los sujetos con hipertensión.

Figura 5. Número de glomérulos en 10 pacientes con hipertensión y 10 controles pareados

Plasticidad del fenotipo e interacción con el ambiente

La hipertensión es una consecuencia de la restricción de tamaño que se impone al feto en el vientre; ésta da como resultado un menor número de nefrones en cada riñón, ya que este número se determina a las 34 semanas y depende del tamaño del feto en ese momento. El niño que tiene bajo peso tendrá varias deficiencias, entre ellas, un menor número de nefrones; pero la forma en que esto lo afecte dependerá del ambiente que enfrente durante su vida y del crecimiento en la vida postnatal, que puede reducir o aumentar su riesgo. Se sabe que el niño de bajo peso al nacer tendrá una respuesta más intensa al estrés durante su niñez, adolescencia y adultez, que el niño que tuvo un peso normal: producirá más corticoides y su sistema simpático será más activo.

Las interacciones entre los genes y el medio ambiente durante el desarrollo alteran las respuestas al medio ambiente en la vida adulta. Un ejemplo de esto se muestra en la Fig. 6, donde se analiza el riesgo de enfermedad coronaria en hombres según su nivel económico: se observa que los más pobres tienen más enfermedad coronaria que los de mayor ingreso, lo cual es bastante universal en los países occidentales; la enfermedad coronaria aumenta en los países más ricos, pero afecta más a las personas pobres que a los ricos. Lo interesante es que esto es válido en el grupo de hombres de bajo peso al nacer, cuyo índice ponderal es menor de 26 (gráfico de la izquierda); aparentemente, los niños que nacen con bajo peso son muy vulnerables al estrés ligado al hecho de ser pobres en la vida adulta. En cambio, para la mayor parte de los hombres que no fueron delgados al nacimiento, no importó que luego fueran ricos o pobres, desde el punto de vista de la salud de su corazón; simplemente, fueron resilientes. Parece ser que el niño que nace pequeño, si llega a ser rico está bien; pero si vive bajo el estrés de ser pobre, eso afecta su salud (Fig. 6).

Figura 6. Tasa de riesgo para enfermedad coronaria (ingreso hospitalario o muerte) en 3.676 hombres

René Dubos, en su libro Mirage of health (1987), señaló que no se puede entender el efecto del ambiente sobre las personas si no se conoce la historia de vida de cada individuo. En este caso, esto significa que no se puede determinar el tipo de nutrición que requieren los individuos, si no se conoce la historia nutricional de cada uno de ellos. No se puede decir: “la grasa saturada es mala”; la oración correcta es: “las dietas ricas en grasas saturadas son malas para algunas personas, dependiendo de la experiencia nutricional que han tenido durante sus vidas, desde poco después de la concepción”. Durante muchos años se pensó que los genetistas podrían determinar quiénes pueden consumir grasas saturadas y quiénes no pueden hacerlo, pero este modelo era demasiado simple. Ahora existe un nuevo modelo, que incorpora los efectos de la nutrición sobre la expresión genética durante los primeros estadios del desarrollo.

Crecimiento compensatorio durante la niñez

Como ya se mencionó, los niños de bajo peso al nacer tienen menos unidades funcionales en sus órganos y son más vulnerables al estrés en su vida posterior. A continuación se analizará el efecto del crecimiento rápido durante la niñez, sobre los recién nacidos pequeños para la edad gestacional. En la Fig. 7 se muestra la curva de crecimiento de 357 niños que desarrollaron enfermedad coronaria en la edad adulta y que eran parte de una cohorte de 4.630 niños nacidos en Helsinki; esos 357 niños fueron pequeños al nacer y durante la etapa de lactante y luego subieron rápidamente de peso, sin que esto se asociara a un incremento similar de la estatura. Esto sugiere que el crecimiento compensatorio excesivo de los niños de bajo peso al nacer podría tener repercusiones negativas en su vida posterior.

Figura 7. Crecimiento de 357 niños que desarrollaron enfermedad coronaria en la edad adulta, en una cohorte de 4.630 niños nacidos en Helsinki

El crecimiento compensatorio acelerado postnatal tiene costos fisiológicos y metabólicos a largo plazo. Este fenómeno ya se había observado en animales, de modo que los granjeros sabían que si forzaban a los animales a crecer demasiado rápido éstos morirían, porque sus sistemas inmune, óseo, etc., no se desarrollarían lo suficiente.

En la Fig. 8 se muestra a un grupo de hombres y mujeres de 62 años de edad, divididos en grupos según la evolución de su índice de masa corporal (IMC) entre los 2 y los 11 años de edad: los que disminuyeron su IMC en más de una desviación estándar, los que aumentaron su IMC en más de una desviación estándar y varios grupos intermedios. Cincuenta años después, el rápido incremento en el IMC se asocia a un aumento en la insulinemia y la proinsulina en ayuno, que son marcadores de resistencia a la insulina. Por lo tanto, la presencia de estos marcadores en el adulto no depende del grado de sobrepeso que tenga el individuo en ese momento, sino de la evolución de su IMC durante la niñez.

Figura 8. Medición de resistencia a la insulina (ajustada por masa corporal actual) en 2003 hombres y mujeres de 62 años de edad

Mecanismos de daño del crecimiento postnatal compensatorio

El crecimiento lento intrauterino, seguido por el rápido aumento de peso durante la niñez, produce enfermedad posterior por varios mecanismos:

  • Alteración de la composición corporal: el feto malnutrido nace con menos masa muscular y el rápido aumento de peso después de los dos años se debe a acumulación de grasa, de modo que el resultado final es un cuerpo pobre en músculo y rico en grasa.
  • Reducción del número de nefrones secundario al crecimiento fetal lento: el aumento de peso en la niñez sobrecarga aún más a estos nefrones, lo que favorece la muerte prematura del nefrón.
  • Menor elasticidad arterial: la circulación del corazón requiere que las arterias sean elásticas, y toda la elastina de los vasos se adquiere antes de nacer. Los niños pequeños tuvieron menor flujo y por lo tanto, menor depósito de elastina en sus arterias y, 50 ó 60 años más tarde, sus arterias siguen siendo menos elásticas.
  • Alteración de la función hepática: el hígado se ve afectado por los eventos previos y posteriores al nacimiento y por el aumento rápido de peso durante la niñez. Los órganos requieren experiencia para poder desarrollarse: si un bebé nunca se expone a la luz, nunca podrá ver; de la misma forma, el hígado debe aprender a manejar el colesterol, que está relacionado con la enfermedad cardíaca.
  • Alteración de la respuesta al estrés: por alguna razón desconocida, el aumento rápido de IMC en la niñez aumenta las respuestas ocultas al estrés.
  • Alteración estructural del corazón.

Con respecto al manejo del colesterol, siempre se pensó que los niveles elevados de este lípido se debían a dietas inapropiadas; de hecho, los médicos trataron durante mucho tiempo de reducir el colesterol de las personas mediante la dieta, lo que resultó un fracaso y una pérdida de tiempo: se puede cambiar el colesterol mediante estatinas, pero no mediante la dieta. El individuo debe aprender a manejar el colesterol y las grasas saturadas en un momento crítico de su vida; si no lo hace, tendrá alto riesgo de verse afectado por los problemas derivados del colesterol elevado.

En cuanto al último punto, el corazón está estructuralmente completo en el momento del nacimiento; fue modelado, dentro del útero, por las mismas fuerzas contra las cuales tuvo que bombear: los vasos placentarios, que pueden haber conformado un sistema de alta o baja presión, dependiendo, entre otros factores, de la nutrición materna. La mayor parte de las muertes se debe a algún tipo de falla cardiaca, que sobreviene cuando los vasos coronarios no son capaces de suplir al músculo cardíaco; en ese sentido no hay mucho que hacer, porque la circulación coronaria se forma antes de nacer y después, prácticamente no se modifica. En cambio, el rápido aumento de peso durante la niñez puede empeorar la situación del corazón, porque incrementa el estrés contra el cual el órgano debe trabajar. El corazón está configurado para un cuerpo en particular y si éste crece más rápido que lo esperado, la mayor demanda afectará la estructura del corazón; de hecho, se sabe que un niño pequeño al año de vida tendrá paredes cardíacas más gruesas, cincuenta años después, que un niño de peso normal al año de vida y que el tener un ventrículo izquierdo grueso es un factor de riesgo mayor para enfermedad coronaria. Existen sólo dos razones por las cuales los vasos sanguíneos no pueden suministrar suficiente sangre al músculo cardíaco: porque la pared es muy gruesa o porque el flujo sanguíneo es muy pequeño, y ambas condiciones se establecen antes del año de vida.

Efectos de la nutrición materna sobre la salud postnatal

La familia de la Fig. 9 fue fotografiada en 1944, en Holanda, en una época de hambruna; la madre estaba recibiendo 700 calorías diarias aproximadamente. Los niños que estaban en su vientre fueron marcados por esta experiencia: hoy, sesenta años después, son más insulinorresistentes, tienen más enfermedades cardíacas y un perfil lipídico más pobre. Sin embargo, nacieron en forma bastante normal, lo que demuestra que el desarrollo del feto no depende principalmente de la dieta materna durante el embarazo; de hecho, muchos mamíferos no se alimentan durante el embarazo y el producto de la gestación se alimenta del cuerpo de la madre, de sus depósitos de grasa y de sus proteínas musculares.

Figura 9. Fotografía de una familia durante la hambruna holandesa (1944)

En China, en 1950, cuando Mao Tse Tung estaba a punto de entrar en la ciudad, las mujeres estaban dando a luz de manera habitual; en esa época los registros de los nacimientos eran muy detallados, de modo que se ha podido rastrear a los niños que nacieron en el Pekin Memorial Hospital hasta el día de hoy y se encontró que los hijos de las madres más delgadas tienen menor capacidad para regular la glucemia y mayores niveles de insulina (Fig. 10). Esta observación se ha repetido en otras poblaciones del mundo, entre ellas, la de Finlandia (Fig. 11).

Figura 10. Concentraciones medias de insulina, según el índice de masa corporal materno, a las 38 semanas de gestación (China, 1950)

Figura 11. Medición de resistencia a la insulina (ajustada por masa corporal actual) en 2003 hombres y mujeres de 62 años de edad

Influencia de la composición corporal materna sobre la nutrición fetal

El feto se alimenta diariamente de los ácidos grasos y las proteínas que se liberan desde los tejidos adiposo y muscular de la madre e ingresan al organismo fetal a través del flujo placentario. A este nivel, el feto tiene la capacidad, que pierde al nacer, de dirigir la sangre en forma preferencial hacia una parte de su cuerpo, como el cerebro, a expensas de otras partes. De hecho, la sangre rica en nutrientes y oxígeno que ingresa a través de la vena umbilical se puede dirigir hacia el hígado o se puede enviar directamente al corazón y al resto del cuerpo, especialmente al cerebro. La decisión de la cantidad de flujo que se deriva hacia un lado u otro depende de la adiposidad materna.

En la Fig. 12 se muestra la relación entre el grosor del pliegue cutáneo subescapular de la madre y el porcentaje de desvío hacia el ductus venoso o hacia el hígado: en las mujeres más delgadas, la mayor parte de la sangre que ingresa por la placenta se va hacia el hígado fetal (Fig. 12).

Figura 12. Efecto del espesor del pliegue cutáneo materno previo al embarazo sobre el flujo sanguíneo a través del ductus venoso y el hígado

En este momento no se sabe de qué manera este desvío reconoce el porcentaje de grasa materna. Se supone que si la sangre que viene desde la madre es pobre en proteínas y aminoácidos, es más inteligente derivarla hacia el hígado fetal para que éste pueda procesar estos aminoácidos y producir las proteínas que el niño necesita; pero esta suposición debe ser investigada y comprobada.

Hoy se sabe que el embrión humano es muy sensible a la nutrición, que es capaz de reconocer el tipo de nutrientes que se le aportan y que, con esta base, configura su organismo para determinado tipo de nutrición que recibirá en el resto de su vida. El embrión localiza precozmente a las células madre y decide qué porcentaje de los nutrientes que recibe destinará a la formación de la placenta y qué porcentaje utilizará para formarse a sí mismo. Esta decisión se toma en el tercer día de la vida intrauterina y puede ser la decisión más importante de su vida: si se destinan muchas células a la placenta, ésta competirá con el embrión por el alimento; si se destinan muy pocas, la placenta no se desarrollará y el embrión morirá. Cómo toma esta decisión el embrión humano, qué parámetros de la madre considera y cómo los mide, no se sabe en absoluto: es uno más de la lista de temas sobre los cuales se debe investigar.

Nutrición materna y fetal: temas sin resolver

En la actualidad hay insuficiente conocimiento sobre la nutrición materna en los siguientes aspectos:

  1. Los efectos sobre el desarrollo fetal: no se sabe qué elemento en la dieta materna determina la velocidad de crecimiento embrionario y fetal.
  2. Los efectos intergeneracionales: no se sabe cómo la dieta de la niña influencia su habilidad para nutrir a sus futuros hijos.
  3. Efectos paradójicos sobre el desarrollo placentario: se sabe que las mujeres desnutridas tienen placentas más pequeñas, pero en ciertas circunstancias un feto desnutrido puede incrementar el tamaño de su placenta, de la misma forma en que un árbol que recibe poco agua puede alargar sus raíces.
  4. Efectos sobre las proporciones fetales y tejidos específicos. Se debe dejar de hablar de peso al nacer, porque es una descripción muy pobre de un ser humano; en el futuro se utilizarán mejores parámetros, como el índice ponderal.
  5. El balance de macronutrientes: se debe entender mejor el balance de proteínas, carbohidratos y micronutrientes.

Rompiendo el círculo de la inequidad

El círculo de la inequidad parte cuando la mujer llega al embarazo con una dieta que no es balanceada ni variada y además tiene una incompetencia metabólica, debido a que es insulinorresistente o tiene otra discapacidad para manejar los nutrientes. El embrión y feto crece lentamente, desarrolla menor capacidad funcional y se le traspasan las incompetencias metabólicas maternas. Cuando el niño nace, las pobres condiciones de vida empeoran la situación: continúa creciendo en forma lenta, hay un desarrollo cerebral pobre y las incompetencias metabólicas persisten. Durante la niñez, el exceso de calorías y las dietas no balanceadas ni variadas le hace acumular grasa. Finalmente se convierte en un hombre o mujer que tendrá una vida más corta y padecerá enfermedades cardiovasculares, diabetes y osteoporosis. El ciclo se repite en la generación siguiente (Fig. 13).

Figura 13. El círculo de la inequidad

En este momento se están dando las condiciones para romper este círculo, lo que será posible en la medida en que se abandonen los prejuicios y se reúnan investigadores de distintas disciplinas. La próxima reunión internacional de la DOHAD (Developemental Origins of Health and Disease) se realizará en Australia, en noviembre de 2007 y la subsiguiente se llevará a cabo en Chile, durante el año 2009.

Medwave. Año VII, No. 11, Diciembre 2007. Derechos Reservados.

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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del XVII Congreso Chileno de Nutrición, realizado en Iquique entre los días 29 de noviembre al 2 de diciembre de 2006. El evento fue organizado por la Sociedad Chilena de Nutrición, Bromatología y Toxicología.
Presidente: Dr. Francisco Mardones Santander.

Expositor: David Barker[1]

Filiación:
[1] Universidad de Southampton, Reino Unido

Citación: Barker D. Mechanisms involved in fetal programming. Medwave 2007 Dic;7(11):e1097 doi: 10.5867/medwave.2007.11.1097

Fecha de publicación: 1/12/2007

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