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Congresos
Medwave 2007 Nov;7(10):e1256 doi: 10.5867/medwave.2007.10.1256
Pubertad precoz
Precocious puberty
Fernando Cassorla
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Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del V Congreso de Obstetricia, Ginecología Infantil y Adolescencia, realizado en Santiago entre los días 31 de agosto al 2 de septiembre de 2006. El evento fue organizado por la Sociedad Chilena de Obstetricia, Ginecología Infantil y Adolescencia.
Presidente: Dra. Pamela Oyarzún.


 

Definiciones

Los trastornos del desarrollo puberal incluyen: telarquia precoz, pubarquia precoz, pubertad precoz, pubertad adelantada y pubertad retrasada. La pubertad precoz puede ser central, periférica o combinada; la pubertad precoz central, a su vez, puede ser lentamente progresiva, o rápidamente progresiva.

La telarquia precoz se ve en un número importante de pacientes que habitualmente se derivan hacia el endocrinólogo o ginecólogo infantil y corresponde al desarrollo aislado de tejido mamario antes de los 8 años de edad, en la niña. No se asocia con aceleración del crecimiento ni avance de la edad ósea y el cuadro clínico, en general, es benigno y se puede deber a exposición a estrógenos exógenos, por lo que siempre se debe indagar la posibilidad de una exposición que hasta ese momento haya pasado inadvertida. El estudio requiere una evaluación de la curva de crecimiento y de la edad ósea; en ocasiones especiales se puede solicitar una ecografía ginecológica y un estudio del eje pituitario gonadal.

La pubarquia precoz es el desarrollo aislado de vello pubiano o axilar, u olor apocrino, antes de los 8 años en la niña o los 9 años, en el varón. En general no se asocia a aceleración del crecimiento ni avance de la edad ósea. La causa de este cuadro clínico puede ser una hiperplasia suprarrenal congénita o puede constituir una de las manifestaciones iniciales del síndrome de ovario poliquístico, en especial en niñas pequeñas para la edad gestacional; por lo tanto, este cuadro no siempre es benigno y puede ser la antesala de un cuadro complejo, que se expresará en plenitud cuando la niña crezca y pase a ser una adolescente y después, una mujer joven.

La pubertad precoz tiene una definición clásica, que aparece en los textos, según la cual, es el desarrollo de caracteres sexuales secundarios antes de los 8 años en la niña y de los 9 años, en el varón. Sin embargo, el punto de corte para establecer este diagnóstico ha ido cambiando con los años. Hace más de 100 años, en 1888, la primera mujer médico chilena, Eloisa Díaz, publicó su memoria de título sobre “La pubertad en la mujer chilena y las predisposiciones patológicas propias del sexo” y señaló que la edad media de la menarquia en Chile, en esa época, era los 16 años, pero actualmente es de 12 años. Algo similar ha ocurrido con la edad media de telarquia en nuestro país.

La pubertad adelantada se refiere al hecho de que algunas niñas pueden demostrar signos de comienzo de la pubertad entre los 7 y los 8 años, sin que esto tenga necesariamente un significado patológico. En países que tienen mayor representación de otros grupos étnicos, en especial la raza negra, el adelanto en el desarrollo mamario puede ser aún más marcado. En un trabajo realizado por Herman-Giddens se estudió a 17.000 niñas, en quienes se observó que un porcentaje pequeño presentaba desarrollo mamario antes de los siete años de edad. Eran niñas aparentemente normales que fueron examinadas por un grupo de médicos y no médicos (1).

En Chile, en un trabajo publicado en la Revista Chilena de Pediatría, en 2002, se estudió a un grupo constituido por 120 niñas y 131 niños de 6 a 10 años de edad, que asistían a tres colegios de la comuna de Santiago y que no habían consultado anteriormente en el nivel primario ni secundario. En el grupo de edad entre 7 y 7,49 años, se encontró a 2 de 20 niñas con desarrollo mamario Tanner II (10%) y en el grupo de 7,5 a 7,99 años, 4 de 16 niñas tenían este mismo grado de desarrollo (25%); es decir, un porcentaje no despreciable de niñas tenía desarrollo mamario entre los 7 y los 8 años y sus padres nunca pensaron en consultar a un especialista. Similares resultados se observaron en un estudio con mayor número de niñas realizado por nosotros (2). En los varones no se observó crecimiento testicular antes de los nueve años de edad . En la actualidad, Chile está en un proceso de transición, en que el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios sigue avanzando, a paso lento, hacia una edad más temprana.

Por lo tanto, al definir pubertad precoz hay que señalar que el punto de corte en la niña es algo variable, ya que entre los 7 y los 8 años algunas pacientes tienen desarrollo mamario, sin presentar patología. Si se pesquisa desarrollo puberal antes de los 7 años en una niña, se debe plantear que se está frente a una pubertad precoz, ya sea central, periférica o combinada:

  • La pubertad precoz central se caracteriza por la activación del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal.
  • La pubertad precoz periférica se debe a secreción autónoma de esteroides sexuales por las gónadas o la glándula suprarrenal, aunque también se puede presentar por exposición a esteroides exógenos.
  • La pubertad precoz combinada comienza como una pubertad precoz periférica, que causa posteriormente una activación secundaria del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal.

Es importante recordar que en una paciente con pubertad precoz aparentemente central, puede haber una pubertad precoz periférica subyacente, que está causando la activación secundaria; por lo tanto, si el tratamiento de la pubertad precoz se dirige exclusivamente al componente central, no será suficiente para controlar el cuadro clinico.

Pubertad precoz central

Su causa es la secreción pulsátil de LHRH hipotalámica, que estimula la producción de gonadotrofinas por la glándula pituitaria. En la niña, puede ser idiopática o secundaria a un hamartoma hipotalámico, mientras que en el varón son más frecuentes otros tumores del sistema nervioso central. Algunos casos progresan rápidamente y otros son de evolución insidiosa, es decir, no toda pubertad precoz central, aunque haya comenzado a los 5 ó 6 años, evolucionará con rapidez, tendrá un gran avance de edad ósea y culminará en menarquia a corto plazo: en algunos pacientes el cuadro progresa con lentitud, por lo que hay que considerar, además, su diagnóstico evolutivo.

La característica principal de la pubertad precoz central es que el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios en secuencia fisiológica, es decir en la niña, primero desarrollo mamario, después vello pubiano, vello axilar, menarquia y finalmente, el cierre de las epífisis. Se aceleran la velocidad de crecimiento y el avance de la edad ósea, seguidos de una respuesta predominante de LH al estímulo con LHRH; es decir, el cuadro presenta ciertas características específicas.

La meta del tratamiento es abolir el estímulo de LHRH sobre la glándula pituitaria, para que ésta no produzca LH y FSH. En la década de 1980, Knobil publicó datos obtenidos de experimentos realizados en monos, en los que se sustituía el hipotálamo por un hipotálamo mecánico, que administraba LHRH en pulsos o en forma continua; el autor observó que, cuando administraba LHRH en forma pulsátil por 6 de cada 60 minutos, había secreción pulsátil de gonadotrofinas LH y FSH, como ocurre en la pubertad normal; en cambio, cuando se administraba LHRH en forma continua se abolía la respuesta de LH y FSH por parte de la glándula pituitaria (3). Por lo tanto, en este sistema, a mayor estímulo hay menor respuesta.

Los especialistas en endocrinología infantil utilizaron esta observación para plantear que se podría administrar a los pacientes con pubertad precoz una variación de la secuencia aminoacídica de LHRH, que le confiriera mayor potencia y mayor vida media, para estimular en forma continua la glándula pituitaria y, de esta manera, desensibilizar la producción de gonadotrofinas. Así surgió el tratamiento con análogos de LHRH (aLHRH) de la pubertad precoz, cuyos objetivos son: primero, inducir una regresión de los caracteres sexuales secundarios del paciente, para mejorar el ajuste social; segundo, limitar el avance de la edad ósea, para mejorar la talla final, lo que es más factible cuando se comienza el tratamiento en forma precoz. Se ha demostrado que después de varios meses de tratamiento con aLHRH, disminuye el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y el ritmo de la maduración esquelética.

En un trabajo publicado en el año 2000, se estudiaron 80 niñas y 18 varones con pubertad precoz central, que se trataron con aLHRH durante seis años; la talla final fue casi 1,60 m en las niñas y 1,71 m en los varones. En las niñas, la talla final fue superior al pronóstico de talla al comienzo del tratamiento (1,50 m), pero inferior a la talla diana, lo que significa que no se debe sobreestimar el beneficio de estos medicamentos sobre la talla final. Es decir, las niñas tienen una ligera pérdida de talla con respecto a lo que les correspondería de acuerdo a su talla genética, aun con el uso precoz de estos medicamentos por períodos prolongados. Esto se puede deber a que ciertas niñas presentan escaso crecimiento durante el período que reciben aLHRH y aunque su maduración esquelética se retarde, la ganancia en talla final puede ser limitada. Algo similar puede ocurrir en los varones (4).

El concepto de pubertad precoz central lentamente progresiva es importante, porque hay niñas con desarrollo puberal a muy temprana edad, que pueden exhibir un desarrollo muy lento y que no requiere terapia con análogo de LHRH Este concepto es fundamental: si se ha de iniciar un tratamiento oneroso por un tiempo prolongado, se debe estar seguro de que el paciente realmente lo necesita. Una de las características fundamentales de la pubertad precoz lentamente progresiva es una respuesta predominante de FSH al estímulo con LHRH; es decir, son pubertades centrales en las que quizás no haya activación completa del eje, pero algunas de estas niñas pueden mostrar un significativo avance en la edad ósea y una importante aceleración del crecimiento, lo que puede llevar a pensar que se trata de una pubertad rápidamente progresiva. Por lo tanto, la evaluación de la progresión del cuadro en un lapso de algunos meses es fundamental para tomar la decisión de usar o no usar análogos.

Tratamiento con análogos para la pubertad adelantada

La pubertad adelantada es bastante prevalente, debido a que existe un número importante de niñas con desarrollo puberal alrededor de los 8 años de edad, lo que puede generar una ansiedad familiar significativa. Sin embargo, muchas de estas niñas exhiben un ajuste social adecuado, tienen buen pronóstico de talla y el tratamiento con análogos puede tener escasa utilidad en muchas de ellas. En esta situación, el tratamiento no mejora necesariamente el ajuste social y es probable que no tenga impacto sobre la talla final de la paciente. Es posible que sólo se consiga postergar la menarquia desde los 10-11 años hasta 12-13 años, pero sin una gran ventaja en términos de talla final o ajuste social. Por lo tanto, el uso de análogos de LHRH en estas circunstancias es bastante controversial.

Así como es difícil decidir cuándo iniciar la terapia, también lo es decidir cuándo ponerle fin. Parece prudente terminar la terapia a una edad cronológica apropiada para el contexto social del paciente y compatible con el desarrollo puberal de sus pares; para ello, se debe evaluar el potencial de crecimiento restante, basado en la talla y la edad ósea en el momento de terminar el tratamiento. Sugerimos tener precaución con terapias muy prolongadas, que pueden causar aislamiento social, proporciones eunucoides y desmineralización ósea. Por otro lado, las terapias muy breves pueden no tener efecto sobre el ajuste social o la talla final del paciente.

Pubertad precoz periférica y síndrome de McCune-Albright

La pubertad precoz periférica, que es menos frecuente, se puede deber a una variedad de etiologías tales como exposición a esteroides exógenos; tumores gonadales suprarrenales, hiperplasia suprarrenal congénita virilizante (21 OH, 11 OH, 3 beta), que producen una pubertad precoz heterosexual, en el caso de la niña, niñas con síndrome de McCune-Albright y varones con pubertad precoz familiar o testotoxicosis, entre otras causas. Siempre se debe considerar la posible exposición a esteroides exógenos, ya que es una causa relativamente frecuente, ya que estos compuestos están presentes en productos cosméticos, algunos alimentos y en medicamentos como las píldoras anticonceptivas, que las niñas pueden ingerir en forma inadvertida.

La pubertad precoz periférica difiere de la central, en que el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios se presenta en una secuencia no fisiológica. Estas niñas pueden tener una menarquia inicial y después de un tiempo puede aparecer el desarrollo mamario; además, en estos casos las concentraciones plasmáticas de esteroides sexuales están elevadas y las concentraciones plasmáticas de gonadotropinas son bajas. Algunos casos pueden evolucionar hacia una pubertad precoz central secundaria, por maduración del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal, dando lugar a lo que se denomina pubertad precoz combinada.

El síndrome de McCune-Albright es pleiomorfo, es decir, las pacientes suelen presentar la tríada clásica de pubertad precoz, displasia fibrosa poliostótica y pigmentación cutánea de color café con leche, pero algunas presentan sólo una de estas características, por ejemplo, sólo pubertad precoz, con escasa alteración ósea y cutánea. También se puede observar hiperfunción tiroidea, suprarrenal y pituitaria, es decir, existe un estado de hiperactivación glandular, que no sólo afecta al ovario. En el examen de una paciente con síndrome de McCune-Albright se encuentra hiperpigmentación de manchas color café con leche de bordes irregulares.

Este cuadro tiene una evolución cíclica y puede haber períodos prolongados sin grandes manifestaciones, por lo que representa un dilema, tanto diagnóstico como terapéutico. Hace 15 años se demostró que estas pacientes pueden presentar una mutación en la proteína G en ovarios, tiroides y suprarrenales que por no ser germinal, no afecta a todas las células del organismo, sino sólo a algunas células de estos tejidos. Por este motivo el ovario puede funcionar durante un período en forma puberal y después caer en una etapa de reposo, cuando predominan los clones celulares que derivan de células que no presentan la mutación. La mutación se presenta en el mismo nucleótido del mismo axón, en todos los pacientes; lo único que cambia es la sustitución del aminoácido, pero la posición es la misma, 201.

Las proteínas G que participan en la transducción de señal son heterotrímeros formados por las subunidades alfa, beta y gamma, codificadas por genes distintos. Las mutaciones que inhiben la actividad GTPásica de la subunidad alfa proteína G (GNAS1) conducen a mayor actividad de la adenilatociclasa, en ausencia de hormona estimuladora. Esto explica la razón por la cual estos pacientes presentan hiperfunción de varias glándulas, ya que el tejido se comporta como si estuviera sometido al estímulo con el ligando. En la posición inactiva, las subunidades alfa, beta y gamma están unidas, pero cuando la LH estimula al ovario, la subunidad alfa se disocia de la beta y de la gamma, originando adenilatociclasa y eventual secreción de estradiol por el ovario. Cuando hay una mutación en la actividad GTPásica de la subunidad alfa, como en el síndrome de McCune-Albright, esta última no se puede unir con las subunidades beta y gamma y queda disociada, de modo que no se puede llegar a la posición inactiva para la proteína G. Estas pacientes sufren una patología que no se relaciona con la presencia o ausencia de LH, sino con la presencia de una mutación en la subunidad alfa, que le impide reasociarse con la beta y la gamma, la cual continúa produciendo adenilatociclasa y, por ende, estrógeno.

Las manifestaciones clínicas de esta patología son bastante heterogéneas, ya que algunas pacientes exhiben mínimo compromiso orgánico, como displasia fibrosa ósea aislada o pigmentación de la piel, mientras que otras pacientes exhiben la tríada clásica de pubertad precoz, displasia ósea e hiperpigmentación cutánea. Algunas pacientes pueden presentar una deficiencia orgánica multisistémica grave, con enfermedad hepatobiliar y/o cardiaca, que puede ser letal. Nuestro grupo publicó en Journal of Pediatrics una serie de casos de pacientes con esta mutación, que se manifestó sólo con telarquia, sin llegar a presentar menstruación.

La terapia del síndrome de McCune-Albright consiste en un tratamiento prolongado con inhibidores de la aromatasa, como letrozole o anastrazole, que reducen las concentraciones séricas de estradiol, la frecuencia de los períodos menstruales y pueden aumentar la estatura final. Últimamente también se ha utilizado tamoxifeno, con resultados prometedores. Sin embargo, en todas las series descritas no hay grupo control, es decir, no se sabe con certeza si el cuadro clínico evoluciona mejor cuando las pacientes son tratadas con estos medicamentos o sólo se observa la evolución natural de la enfermedad, que en algunos casos tiende a la remisión (5, 6).

En suma, el tratamiento de la pubertad precoz periférica se debe dirigir a la causa subyacente, lo que puede significar resección quirúrgica, en caso de tumores, o uso de glucocorticoides, en caso de hiperplasia suprarrenal; es decir en estos casos el diagnóstico es fundamental para dirigir el tratamiento a la causa específica que causa el cuadro clínico. Se pueden utilizar bloqueadores de la esteroidogénesis, como el ketoconazol, en caso de testotoxicosis o inhibidores de la aromatasa, como anastrazole en caso de síndrome de McCune-Albright. Esperamos que en el futuro este tipo de cuadro clínico, causados por mutaciones del receptor de LH, en el caso de la testotoxicosis, o por mutaciones de la proteína G, en el síndrome de McCune-Albright, pueda ser tratado con terapia molecular para corregir el trastorno genético específico.

Resumen

  • En consideración al adelanto en el inicio del desarrollo puberal en niñas normales, se debe tener cautela en el diagnóstico y posible tratamiento de niñas con desarrollo puberal que comienza cerca de los 8 años de edad, ya que muchas de ellas no requieren necesariamente de un tratamiento prolongado con análogos de LHRH.
  • Los pacientes con desarrollo puberal rápidamente progresivo, con crecimiento acelerado y gran avance de la edad ósea, necesitan un rápido estudio para diagnosticar la causa de la pubertad precoz, sea central o periférica, e instituir el tratamiento apropiado en forma oportuna.

Referencias
  1. Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, Bourdony CJ, Bhapkar MV, Koch GG et al. Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: a study from the Pediatric Research in Office Settings network Pediatrics. 99: 505-512, 1997.
  2. Codner E, Unanue N, Gaete X, Barrera A, Mook-Kanamori D, Bazaes R, Avila A, Cassorla F. Cronología del desarrollo puberal en niñas escolares de Santiago: relación con nivel socioeconómico e índice de masa corporal. Rev Med Chil. 132: 801-808, 2004.
  3. Wild L., Marshall G., Knobil E. Experimental induction of puberty in the infantile female rhesus monkey. Science, 207: 1373-1375, 1980.
  4. Klein KO; Barnes KM; Jones JV; Feuillan PP; Cutler GB. Increased final height in precocious puberty after long-term treatment with LHRH agonists: the National Institutes of Health experience. J Clin Endocrinol Metab; 86: 4711-4716, 2001 .
  5. Eugster EA Aromatase inhibitors in precocious puberty: rationale and experience to date. Treat Endocrinol 3: 141-151, 2004.
  6. Eugster EA, Rubin SD, Reiter EO, Plourde P, Jou HC, Pescovitz OH. Tamoxifen treatment for precocious puberty in McCune-Albright syndrome: a multicenter trial. J Pediatrics 143: 60-66, 2003.

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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del V Congreso de Obstetricia, Ginecología Infantil y Adolescencia, realizado en Santiago entre los días 31 de agosto al 2 de septiembre de 2006. El evento fue organizado por la Sociedad Chilena de Obstetricia, Ginecología Infantil y Adolescencia.
Presidente: Dra. Pamela Oyarzún.

Expositor: Fernando Cassorla[1]

Filiación:
[1] Facultad de Medicina, Universidad de Chile; Jefe de Endocrinología Infantil, Instituto de Investigaciones Materno Infantil (IDIMI) Santiago, Chile

Citación: Cassorla F. Precocious puberty. Medwave 2007 Nov;7(10):e1256 doi: 10.5867/medwave.2007.10.1256

Fecha de publicación: 1/11/2007

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