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Congresos
Medwave 2007 Ene;7(1):e827 doi: 10.5867/medwave.2007.01.827
Terapias hormonales en el climaterio
Hormone therapy in climacterium
Frederick Naftolin
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Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del XIV Congreso Chileno de Osteología y Metabolismo Mineral, realizado en Santiago los días 20 al 22 de abril de 2006. El evento fue organizado por la Sociedad Chilena de Osteología y Metabolismo Mineral. Edición Científica: Dra. Marina Arriagada.


 
Introducción

Muchas de las cosas que ocurrieron como consecuencia del estudio WHI (Women’s Health Initiative) tuvieron que ver, más que con el estudio en sí, con las personas que lo interpretaron, las que en algunos casos tenían un público numeroso. Los resultados del WHI se perdieron entre las controversias que surgieron, incluso desde antes de que se terminara el estudio, lo que significa que las personas que las promovieron ni siquiera leyeron estos resultados. Además, los participantes tenían sus propias nociones previas y procuraron que ellas encajaran de algún modo con el WHI; y con tal fin cambiaron algunos de los resultados de manera sutil, lo que no fue percibido por todos.

Las Guías Internacionales de la Sociedad de Menopausia servirán como base para el siguiente análisis, que se iniciará con una visión general del estudio WHI, el que se preparó durante un tiempo relativamente largo, ya que fue muy extenso y costó cerca de mil millones de dólares.

Errores en el diseño del estudio WHI

Mientras se diseñaba el WHI se publicaron los resultados de otros estudios similares y, a la luz de estos datos, se decidió introducir varias modificaciones, pensando que esto iba a mejorar la calidad del estudio; sin embargo, hubo dos cambios importantes que alteraron su valor. Primero, se decidió que el WHI iba a ser un estudio clínico aleatorio y controlado con placebo, lo que significa que las pacientes deberían ignorar si recibían placebo o tratamiento; pero se pensó que si las mujeres que tenían síntomas no se aliviaban, sabrían que se trataba del placebo, por lo que los investigadores del WHI decidieron que sólo 10% de las mujeres del estudio serían sintomáticas; y para asegurarse de que las demás fueran asintomáticas, pensaron que lo mejor era elegir a mujeres de mayor edad, ya que los síntomas no suelen durar más de cinco años, lo que hizo que la edad promedio de las participantes del WHI se desplazara automáticamente hacia rangos mayores, a diferencia de los estudios de observación, en que se había evaluado a mujeres más jóvenes.

La segunda decisión se tomó porque los investigadores del WHI pensaron que no era posible estudiar la progresión de la enfermedad, porque el avance de la arteriosclerosis es un asunto misterioso y difícil, por lo que decidieron estudiar episodios; y entonces se dieron cuenta de que necesitaban estudiar a mujeres mayores para tener suficiente poder, porque de lo contrario no tendrían suficientes episodios. Una vez más, modificaron el estudio, que se había concebido para analizar a mujeres más jóvenes que habían iniciado tratamiento con hormonas, convirtiéndolo en un estudio de mujeres mayores. El resultado, como se sabe, fue que el grupo que recibió terapia hormonal tuvo una edad promedio de 63,3 años, en el momento en que se realizó la distribución aleatoria.

Esas dos decisiones: evitar a mujeres sintomáticas y estudiar episodios, determinaron que el WHI se enfocara en un grupo equivocado de sujetos; de modo que, aunque sus conclusiones sean correctas para el grupo de mujeres que se estudió, como las reglas de los estudios aleatorios determinan que no se pueden tomar los resultados de esos sujetos y aplicarlos a otro grupo, el WHI, en cuanto estudio de observación que demuestra protección, no existe. El error está en quienes prefieren decir: bueno, estudiaron a los sujetos equivocados, pero es la única información de esa magnitud que tenemos, así que vamos a usarla de todas maneras. Esa actitud no es más correcta que tomar los estudios de observación y decir: bueno, sabemos que pueden estar sesgados, pero vamos a usarlos de todos modos.

Bases fisiológicas de la terapia de reemplazo horminal

Néstor Siseles describe a a la menopausia como un hito dentro el climaterio, el que comienza alrededor de los treinta años, cuando la función de los ovarios comienza a fallar; luego viene la perimenopausia; luego, el hito, con el que la mujer pasa a una etapa post-reproductiva. En ese momento la mujer ya no puede contribuir al pool de genes, por lo tanto no hay adaptación darwiniana, de modo que las mujeres que están en etapa post-reproductiva no van a responder de manera adaptativa, sino que van a responder con lo que en el período reproductivo significó una gran adaptación positiva. Por ejemplo, cuando una mujer da a luz un hijo, moviliza su grasa para llevarla a la leche y alimentar a su hijo; cuando cae la presión arterial, contrae los vasos sanguíneos para mantener la presión a nivel cerebral y así evitar el desmayo; y cuando cae su estrógeno, moviliza sus huesos para que el calcio llegue a la mama y ésta produzca leche. Todas éstas son adaptaciones positivas que ocurren en el período reproductivo.

En el período post-reproductivo, cuando el estrógeno cae, la mujer eleva la presión arterial, moviliza grasa y moviliza calcio, pero ya no se trata de adaptaciones positivas, sino que son parte del repertorio que la mujer tiene frente a la caída del estrógeno; más bien pueden ser dañinas, porque ahora las mujeres viven el doble de su edad reproductiva, de modo que pasan la mitad de su vida compensando la caída de los estrógenos de una manera que fue muy útil en sus años reproductivos, pero que ahora puede determinar una mala adaptación. Por eso es que se piensa en reemplazar al estrógeno cuando los síntomas indican que se están produciendo respuestas no adaptativas, en ese período.

En la actualidad ya no se puede depender de un modelo de tratamiento para la atención de la salud, sino de un modelo preventivo, que comienza con la educación en prevención y sigue con tratamiento, si es necesario. En consecuencia, lo que llamamos tratamiento es, en realidad, prevención. Cuando la Sociedad Internacional de Menopausia (SIM) supo del WHI, convocó una conferencia para confeccionar las pautas de tratamiento y lo primero que se hizo fue aclarar las definiciones de tratamiento que se utilizan en los distintos documentos. Tratamiento hormonal para la menopausia sería un buen término general, que cubre todo el período del que hablamos. Terapia de reemplazo hormonal (TRH) significa que se está reemplazando algo debido a un síntoma determinado: cuando una persona comienza a tener problemas con la tiroides, se le da tiroxina para evitar los síntomas; ésa es terapia de reemplazo hormonal; en cambio, el tratamiento hormonal, que de hecho fue lo que se realizó durante el WHI, significa tratar sin la presencia de síntomas. El hecho de que en el WHI se usara tratamiento hormonal, mientras que en los estudios de observación que demostraron protección se habían utilizado terapia de reemplazo hormonal, causó confusión; por lo tanto, tiene que haber claridad respecto a estos dos términos. Es probable que quienes discuten por el uso del reemplazo no tengan clara la diferencia.

Análisis de los resultados del WHI

Los resultados preliminares del WHI mostraron un aumento de las enfermedades cardiovasculares, cáncer mamario y episodios tromboembólicos, lo que hizo que una comisión independiente suspendiera el estudio al quinto año, por una razón muy precisa: porque en ese año, en el grupo que recibió placebo hubo la mitad de los episodios que en los años cuarto y sexto, lo que sugiere que por algún motivo pudo haber un error sistemático en la información proporcionada por el grupo placebo, en ese período, Ross Prentice, el estadístico jefe del WHI, no ha podido explicar esto; no ha dicho que perdieran datos o que no se haya comunicado la información, pero lo cierto es que el WHI se suspendió porque el riesgo relativo aumentó en el quinto año, no porque los resultados de la droga fueran peores, sino porque en el grupo con placebo disminuyó a la mitad. Al año siguiente aumentó al mismo número anterior de episodios. Por lo tanto, el motivo para suspender fue falso; no se sabe por qué, pero el hecho sigue ahí, en los documentos.

También se comprobó que la cardiopatía vascular tenía relación con la edad de cada persona, y aunque el número de mujeres no era suficiente para que los resultados tuvieran poder, que era lo que les preocupaba, si se analiza a las mujeres del grupo de 50 a 54 años de edad, en el grupo con estrógeno más progesterona hubo algo de cardioprotección; y en el grupo con estrógeno solo, la protección cardiaca fue clara; esta conclusión está publicada. Cuando estudiaron a las mujeres que hubieran sido sintomáticas a la edad adecuada sí obtuvieron cardioprotección, sólo que se diluyó en el gran número de sujetos.

En relación con el cáncer mamario, los resultados fueron confusos. En el grupo con estrógeno más progesterona prácticamente no hubo cambios, y si algo hubo, fue un incremento leve. En el grupo con estrógenos solos hubo una disminución clara. Se pueden sumar los dos resultados o hacer cualquier otro cálculo, pero sin duda no convence de que el estrógeno cause cáncer mamario.

El análisis de los eventos tromboembólicos fue un problema serio, porque si una mujer joven, de 50 años, con vasos sanguíneos normales, sufre un aumento del fibrinógeno, no le va a ocurrir nada, porque no tiene lugar para que se forme un trombo a nivel coronario; en cambio, si una mujer de 65 años, con arteriosclerosis, tiene el mismo aumento de fibrinógeno y otras proteínas protrombóticas, va a sufrir una trombosis, y eso fue exactamente lo que se observó. La mayor parte del aumento de los eventos cardiovasculares ocurrió durante el primer año, porque estas personas ya portaban la enfermedad y luego se desencadenó el episodio. En el grupo que recibió sólo estrógeno, la decisión de suspender no se debió a ningún cambio que hubiera ocurrido: sólo querían terminar el estudio, de modo que interpretaron esto como evidencia poco clara de mejoría cardiovascular y señalaron que se debía detener el estudio. Los análisis posteriores de los datos confirman que hay protección cardiovascular en el grupo de menos edad; que existe una relación entre la edad y la incidencia de tromboembolismo; y que hay protección contra cáncer mamario invasivo.

En los estudios clínicos aleatorios actuales no es posible encontrar un grupo suficientemente grande con síntomas, ya que en el WHI sólo 10% de las mujeres eran asintomáticas, pero en las mujeres que estaban en el rango de edad para su inclusión y que calzaban con los estudios de observación anteriores se demostró cardioprotección. A esto se suma el hecho de que en otros estudios, como el HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), se describió que algunas mujeres que habían presentado episodios cardiovasculares y habían sido tratadas, durante el primer año volvieron a presentar aumento de las proteínas protrombóticas y un segundo episodio coronario. Estas mujeres, que eran de edad comparable y tenían enfermedad cardiovascular, podrían haber ofrecido un buen modelo para el WHI, en el sentido de demostrar que está contraindicado, en toda circunstancia, tratar a una mujer mayor por primera vez con estrógeno o con cualquier medicamento protrombótico, salvo que se pueda asegurar en forma muy clara que su sistema cardiovascular es normal, lo que es imposible.

Dentro de la población del WHI, 36% de las mujeres eran hipertensas. Cuando el estrógeno baja, los vasos sanguíneos se tornan resistentes, lo que en edad reproductiva sería un comportamiento adaptativo, pero en edad post-reproductiva se traduce en hipertensión; además, eran más gruesas, quizá no más gruesas que la población normal hoy, pero pesaban más que la población de mujeres incluidas en los estudios de observación. Hay muchas discusiones acerca de las consecuencias de un aumento en el IMC sobre la presión arterial y la enfermedad cardiovascular; pero lo que importa no es que el IMC sea alto o bajo, sino cómo fue que subió o bajó. No corresponde estudiar simplemente un grupo representativo y luego compararlo con otro y señalar que no hay efecto de IMC alto o bajo: se está comparando manzanas con manzanas y las manzanas son todas más viejas. Hay, pues, que estudiar a mujeres más jóvenes con IMC bajo y a cualquier persona con IMC alto; no es justo estudiar a mujeres mayores con IMC alto o bajo.

Los estudios de observación tienen una característica importante: los individuos acuden al facultativo pidiendo ayuda y éste les puede recetar o no un medicamento; por lo tanto, la causa más común de que las personas participen en un estudio de observación es que tengan síntomas, así que es muy probable que las mujeres que recibieron terapia de reemplazo hormonal hayan tenido déficit de estrógeno, no importa de qué cuantía, lo que importa es que su organismo lo estaba manifestando. Frente a este déficit, la mujer puede compensarlos y lograr que desaparezcan los síntomas, pero esa compensación puede ser el comienzo de alguna enfermedad, o bien puede seguir presentando esos síntomas hasta que alguien los trate. En cambio, en los estudios clínicos aleatorios, uno de los aspectos más importantes es evitar la autoselección de los pacientes, lo que se consigue preguntándoles a todos los que se presentan si les interesa participar en un estudio en el que serán distribuidos en distintos grupos, al azar. Son dos poblaciones muy diferentes entre sí, por lo tanto no es posible compararlas.

Las características del WHI son muy claras: la edad adquiere importancia en el estudio clínico aleatorio, y las mujeres de los estudios de observación no eran del mismo grupo etario. En el estudio Nurses’ Health Study, Francine Grodstein hizo un trabajo excelente para eliminar los aspectos extraños al WHI y luego, comparar lo que había quedado con el estudio de observación que había demostrado protección; entonces encontró que se podía distinguir a las mujeres del WHI que calzaban con el perfil del estudio de observación y que, si bien no había sujetos suficientes, los resultados eran los mismos.

En suma, los estudios clínicos aleatorios no fueron pertinentes para determinar si la terapia de reemplazo hormonal, administrada de manera correcta, influye en los resultados cardiovasculares. No fueron pertinentes porque no utilizaron terapia de reemplazo hormonal, sino tratamiento hormonal, y estudiaron a un grupo equivocado de mujeres. Lo único que se puede decir, sobre la base de los estudios clínicos aleatorios en curso o cualquier otro tipo de estudio, es que en las mujeres que consultan por síntomas habrá alrededor de 50% de protección contra episodios cardiovasculares. Muy pocos estudios han analizado el progreso de la enfermedad cardiovascular, pero hay algunos en curso; sus resultados, que estarán disponibles dentro de los próximos cinco a diez años, permitirán analizar el progreso de la enfermedad y no los episodios.

Sobre el Million Women Study, simplemente hay que descalificarlo. En este estudio de observación se describió que la gran mayoría de los nuevos cánceres mamarios aparecían dentro del primer año de iniciado el tratamiento, pero el cáncer mamario es una enfermedad crónica, de modo que lo más probable no es que se haya iniciado en el primer año, sino que en ese lapso se hayan descubierto los casos, porque se comenzó a estudiar a las mujeres. El Million Women Study está desacreditado, por el hecho de que los episodios, en su mayoría, “ocurrieron” durante el primer año; pero esos cánceres ya estaban declarados, sólo los encontraron.

Los estudios clínicos aleatorios, como ya se señaló, no tenían poder estadístico. Al estudiar las mismas preguntas que el Nurse’s Health Study analizó, había diez veces menos poder en términos del número de mujeres que presentaban un episodio, y demostrar una triplicación del número de episodios, eran criterios muy rigurosos, tres veces el número de episodios cardiovasculares, aun así su poder estadístico era diez veces menor para demostrarlo. Este estudio no analizó a las mujeres adecuadas.

Ya se habló del grupo que recibió solamente estrógeno, pero al observar, no los porcentajes, sino los números reales de casos en exceso, se ve que lo que causó toda esta conmoción fueron 3 casos menos de enfermedad cardiovascular por diez mil mujeres, lo que hizo que en un año hubiera la mitad de los episodios en el grupo placebo. Hubo un caso más de tromboembolismo por diez mil mujeres; por supuesto, cuando esto le ocurre a una mujer determinada puede ser una catástrofe, pero es una por cada diez mil mujeres en exceso, no es un evento común. Finalmente, hubo 0,1 apoplejías por cada diez mil mujeres. ¿Eso basta para suspender un medicamento que entrega protección cardiovascular, evita la osteoporosis y disminuye en un tercio la incidencia de cáncer de colon? Las organizaciones de todo el mundo recomiendan tratar para aliviar los síntomas vasomotores y urogenitales y para prevenir la osteoporosis y la atrofia, generalmente genital. Esas pautas, que están diseñadas con mucho cuidado, dicen en forma explícita que se puede tratar mientras la paciente tenga síntomas.

Problemas de los análisis de subgrupos del WHI

Ya se habló de los beneficios clínicos; pero lo que más interesa son los datos sobre cáncer mamario. Existen estudios de subgrupos del WHI que, en gran medida, no son pertinentes, ni siquiera aceptables; el análisis de subgrupos de estudios clínicos aleatorios es peligroso. En el WHI se hicieron dos análisis de subgrupos: uno es el llamado análisis del subgrupo de calidad de vida. Por diseño, había 10% de mujeres sintomáticas al momento de inicio del estudio; de hecho, en el grupo que analizaron, de 50 a 59 años, era 11%; y encontraron que no podían apreciar una mejoría en la calidad de vida, pero ¿por qué podría mejorar la calidad de vida, si se habían excluido las mujeres que estaban sufriendo por falta de estrógeno? Así que el informe sobre la calidad de vida que se publicó en el New England Journal no tiene sentido, ya que estudiaron a personas que no tenían diferencias en este aspecto.

El otro subgrupo está en el otro extremo del espectro. Schumacher publicó un documento con un análisis de la demencia en el subgrupo de mujeres de 65 años o más, cuando comenzaron a tomar estrógenos; y comprobó un aumento de la demencia entre las mujeres que tomaban hormonas. Se sabe que cuando una persona mayor recibe hormonas, va a tener más episodios cardiovasculares, por ser mayor; además, la demencia vascular es una causa importante de demencia. En este análisis no se demostró que las pacientes tuvieran Alzheimer, por lo tanto, no se sabe si tenían demencia vascular, lo que es muy probable, porque al Alzheimer normalmente lo precede una disfunción cognitiva mínima, como dificultades con la memoria y otras funciones cognitivas, pero esto no ocurrió en ese grupo. Más bien se parece a lo que ocurre cuando la persona presenta un episodio vascular, que conduce al desarrollo posterior de distrofia cerebral. Está claro que esos dos subgrupos no son pertinentes y, probablemente, tampoco son ciertos.

En cuanto a la duración del tratamiento, la SIGN señala que no hay motivos nuevos para fijar límites obligatorios a la duración del tratamiento; básicamente, declara que no se debe cambiar nada a raíz de este estudio. La tendencia actual es a reducir las dosis y a establecer en forma más clara las indicaciones y contraindicaciones, sin hacer ningún cambio a raíz del WHI. En relación con los estudios de observación, está claro que después de los tres primeros años se pierde 50% de la protección cardiovascular, lo que quiere decir que el trabajo realizado durante diez o quince años para prevenir las enfermedades cardiovasculares, se puede borrar en dos o tres años. Suspender el estrógeno a las mujeres de manera caprichosa es peligroso, porque si se ha logrado resultado, se va a perder en corto tiempo, probablemente porque se va a eliminar el efecto antiinflamatorio del estrógeno; como la ateroesclerosis es un cuadro inflamatorio, con el retiro del estrógeno la inflamación reaparece y la cardioprotección se pierde.

La referencia a la personalización de la terapia de reemplazo hormonal no viene al caso, porque el tratamiento se personaliza de todos modos. Tratar a mujeres de edad avanzada, asintomáticas, no tiene sentido; puede haber algún motivo particular para hacerlo, pero no hay ninguna razón doctrinaria para tratar a una mujer asintomática que tiene 60 ó 65 años, que es muy probable que ya tenga algún grado de enfermedad cardiovascular y puede sufrir una trombosis.

En cuanto a la protección contra fractura de cadera, por primera vez en la historia de la medicina experimental se ha demostrado que el estrógeno puede proteger contra este mal. Las conclusiones acerca de los efectos sobre el cáncer mamario son contradictorias, pero no es probable que el estrógeno produzca cáncer mamario ductal; quizás la progesterona tenga alguna relación, pero puede ser simplemente una variación en los números. Tampoco es probable que el estrógeno produzca cáncer de endometrio y no hay evidencia de que cause tipos de cáncer en que no intervienen receptores de estrógenos. La reducción del cáncer colorrectal todavía está en discusión.

¿Deben las mujeres iniciar terapia hormonal, o suspenderla?

Otro aspecto que queda por discutir es si las mujeres deben o no iniciar terapia hormonal, o si deben suspenderla. El WHI no es pertinente para responder a esta pregunta y ha sido un error suspender el uso hormonas con base en este estudio, porque las mujeres perdieron la protección que esta terapia les otorgaba.

El principio fundamental de la terapia hormonal es que su objetivo es prevenir la enfermedad, no tratarla, de modo que se debe insertar dentro de una estrategia más extensa de educación y prevención, que debe considerar otros elementos más importantes, de los cuales el principal es, dejar de fumar: 50% de las personas que fuman mueren de enfermedades relacionadas con el hábito fumar, a pesar de lo cual no pueden dejar de hacerlo, porque es una adicción. El momento adecuado para dejar el hábito es durante la transición de la menopausia, no en edades posteriores. No hay evidencia de que el tratamiento hormonal sea beneficioso cuando los sujetos tienen enfermedad cardíaca o demencia.

Es preciso tener en cuenta los elementos nuevos que han surgido y pensar en términos de riesgo relativo y no de números absolutos, porque los pacientes se confunden cuando el médico habla de números sin aclarar el contexto. Las progesteronas siguen siendo un asunto muy serio, pero están cambiando en cuanto a tipos y dosis. En este momento se están viendo los efectos del uso prolongado de progesterona, pero ya hay un tipo que disminuye la presión arterial, de modo que tiene un efecto saludable. Sin embargo, sería bueno que se pudieran eliminar las progesteronas en forma definitiva y se utilizara monoterapia con estrógenos en bajas dosis.

Se ha llegado a este punto porque hace 30 ó 40 años, cuando comenzó el experimento más grande del mundo: tratar a mujeres con hormonas, no se hicieron las pruebas correctas. Hoy es necesario hacer las pruebas correctas, de modo que la investigación en esta área debe tener la más alta prioridad, porque compromete el bienestar de una gran proporción de la población que va a vivir hasta su octava, novena o décima década. En Japón ya hay más de 25.000 personas mayores de 100 años, de las cuales 85% son mujeres; y en todo el mundo se ve venir una oleada de mujeres de edad avanzada, que además van a ser sanas. Debemos prepararnos para esto.

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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del XIV Congreso Chileno de Osteología y Metabolismo Mineral, realizado en Santiago los días 20 al 22 de abril de 2006. El evento fue organizado por la Sociedad Chilena de Osteología y Metabolismo Mineral. Edición Científica: Dra. Marina Arriagada.

Expositor: Frederick Naftolin[1]

Filiación:
[1] Centro para la Investigación en Biología Reproductiva, Universidad de Yale, New Haven, Estados Unidos

Citación: Naftolin F. Hormone therapy in climacterium. Medwave 2007 Ene;7(1):e827 doi: 10.5867/medwave.2007.01.827

Fecha de publicación: 1/1/2007

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