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Cursos
Medwave 2003 Ene;3(1):e3196 doi: 10.5867/medwave.2003.01.3196
Citoquinas, estrés oxidativo y patogénesis
Cytokines, oxidative stress and pathogenesis
Luis Videla
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Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el IV Curso Bienal Internacional de Ciencias en Gastroenterología "Esteatohepatitis", realizado el día 8 de septiembre de 2001.
Organizan: Sociedad Chilena de Gastroenterología, Asociación Chilena de Hepatología y Asociación Latinoamericana de Estudio del Hígado (ALEH).
Editor Científico: Dr. Juan Carlos Glasinovich.


 

Presentación
El estrés oxidativo es uno de los factores importantes en el desarrollo de este cuadro metabólico, debido a la elevada tasa de producción hepática de especies reactivas de oxígeno.

Parte de la actividad metabólica del hígado se realiza por medio de la vía de transformación de xenobióticos, que ocurre en el citocromo P450, en la que se pueden generar especies reactivas a partir del oxígeno y de algunos de los xenobióticos metabolizados. Además, este órgano presenta una gran actividad macrofágica, durante la cual se activan las células de Küpfer y se produce una respuesta respiratoria que también genera especies reactivas de oxígeno. Esto explica por qué en el hígado se lleva a cabo la formación de especies reactivas a alta velocidad.

Entre las especies reactivas que se producen en el hígado están los radicales libres, los peróxidos, como el peróxido de hidrógeno e hidroperóxidos de distintas biomoléculas; los aniones, como el peróxido de nitrito y el hipoclorito, producido por células fagocíticas; y otras especies que tienen un gran potencial pro oxidativo.

El hígado combate este potencial mediante una actividad metabólica que comprende distintos mecanismos de defensa antioxidante, como enzimas, atrapadores de radicales libres (por ejemplo, glutatión o vitaminas endógenas como la vitamina E), ácido ascórbico, beta caroteno, etc., que neutralizan las especies pro oxidantes que se producen en este órgano.

Para efectuar esta labor es indispensable que el metabolismo intermediario del hígado funcione adecuadamente para proveer la energía química, el poder reductor y los precursores de biomoléculas, necesarios tanto para reparar moléculas oxidadas, como los fosfolípidos y los ácidos grasos insaturados de las membranas y las bases nitrogenadas del DNA, como para reponer moléculas que no se pueden reparar, como las proteínas que se oxidan. Cuando este sistema metabólico defensivo funciona de manera coordinada y recibe un aporte adecuado de combustibles metabólicos y componentes dietéticos esenciales (aminoácidos, ácidos grasos poliinsaturados, vitaminas y elementos trazas), la célula hepática puede mantener una baja intensidad de especies reactivas.

Desde este punto de vista, el hígado funciona en un estado normóxico en que la velocidad de formación de especies reactivas está compensada por una velocidad similar de su consumo por los mecanismos antioxidantes. Sin embargo, en 1985, el profesor Sies, en Alemania, introdujo el término estrés oxidativo para indicar una situación de desequilibrio redox, en la cual la producción de especies reactivas supera los mecanismos de defensa antioxidante. Todos los elementos pro oxidativos que no se neutralizan, ya sean derivados del nitrógeno o del oxígeno, pueden atacar directamente las biomoléculas esenciales, y si éstas no se reparan con la misma velocidad, se produce daño celular, con respuesta lipoperoxidativa aumentada, oxidación de las proteínas, destrucción del DNA, etc.

Recientemente, se ha demostrado que las especies reactivas de oxígeno en forma de peróxido, es decir, el agua oxigenada y algunos hidroperóxidos, tienen como alternativa la capacidad de activar factores de transcripción específicos en el hígado, dos de los cuales están identificados y caracterizados: el factor nuclear kappa-B y la proteína activante 1. Estos factores pueden viajar al núcleo del hepatocito o de otra célula del hígado, concretamente de la célula de Küpfer, y modular su expresión génica.

A nivel de los macrófagos hepáticos existen varias posibilidades. Su expresión génica puede llevar a la formación de una gran cantidad de elementos bioactivos: citoquinas, proteasas, lípidos activos, etc., además de factores que pueden modular la generación de especies reactivas de oxígeno por estas células. O sea, además del mecanismo directo de injuria celular por acción del estrés oxidativo, también se produce una acción mediada por factores de transcripción que modulan la expresión génica de algunas de las células del hígado.

El sistema P450, que biotransforma xenobióticos y fármacos en el hígado, es un mecanismo que opera cíclicamente y en el cual un xenobiótico de tipo XH se biotransforma para sufrir hidroxilación y luego eliminación. Este mecanismo exige electrones, que se introducen por medio de una reductasa y del NADPH, que necesita oxígeno. Una de las isoformas del sistema, la 2E1 (CYP2E1) es capaz de funcionar muy desacoplada, es decir, puede desconectarseno del sistema y volver a un estado inicial, con liberación del radical superóxido o, posteriormente, del peróxido de hidrógeno. Por esta característica tan especial, este citocromo tiene un gran potencial pro oxidante en el hígado.

Se ha demostrado que existe una relación entre la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y el estrés oxidativo, tanto en animales de experimentación como en pacientes que tienen este componente. En varios modelos de esteatosis nutricional y de diveresos tipos se ha demostrado que la esteatosis aumenta la tasa lipoperoxidativa, lo que se correlaciona con un aumento de la expresión del citocromo de la isoforma CYP2E1 en las ratas. Estos dos aspectos también se han confirmado en pacientes con EHNA, en quienes se ha demostrado un aumento de los niveles de malondialdehido (MDA), que es una de las técnicas que se usa para medir lipoperoxidación celular, y también un aumento del contenido de citocromo CYP2E1.

Se ha postulado que la esteatosis, probablemente se debe a distintos factores, pero principalmente por la generación de un estado cetogénico, podría llevar a una inducción del CYP2E1 y a una mayor generación de especies reactivas de oxígeno microsomal, y generar la situación de estrés oxidativo. Entonces, un aumento en la concentración de esta molécula conduciría al aumento de las respuestas lipoperoxidativas que se observan en animales y en pacientes con EHNA.

Sin embargo, el estrés oxidativo no solamente provoca daños en forma directa. El peróxido de hidrógeno puede activar factores de transcripción como el NF-kappa B que, cuando se activa a nivel de las células de Küpfer, induce la expresión de varios genes que tienen secuencias de consenso en sus DNA de la región promotora, para este factor. Varios genes pueden responder a este factor, una vez activado; uno de ellos son las citoquinas, en el marco de la esteatohepatitis no alcohólica, y dentro de ellas, el TNF alfa.

El TNF alfa tiene muchas propiedades o acciones a nivel celular. Cuando interactúa con el receptor 1 se activa la esfingomielinasa, que hidroliza la esfingomielina para producir ceramida; este compuesto viaja a la mitocondria, donde es capaz de inhibir el flujo de electrones, con dos consecuencias importantes: en primer lugar se produce una importante disminución en la producción de ATP, con lo que se compromete una serie de funciones dentro del hepatocito, y por otra parte, al ser interrumpida la cadena respiratoria a nivel del complejo 3, se produce un aumento de la producción de superóxido y de agua oxigenada a nivel mitocondrial, factores que estarían condicionando la necrosis hepática. De esta manera, la liberación de TNF alfa constituye un factor prooxidante, ya que aumenta indirectamente el estrés oxidativo a nivel mitocondrial.

Otro factor importante en el contexto de la EHNA es el sobrecrecimiento bacteriano que se produce a nivel intestinal, que se traduce en una endotoxemia portal capaz de activar a las células de Küppfer por un mecanismo independiente al del estrés oxidativo, y también a los macrófagos.

Además de TNF alfa, se producen otros factores proinflamatorios, como IL-1, IL-6, quemoquinas, como la interleuquina 8. Además, algunas células del sinusoide hepático, como las células endoteliales y las estrelladas, pueden producir también moléculas de adhesión, que facilitan el fenómeno tóxico.

En un estudio publicado a principios del año 2001 se analizó un número reducido de pacientes, 22, con EHNA y un número similar de individuos controles. Los pacientes tenían un síndrome de daño hepático, dado por la elevación significativa de las transaminasas, la gammaglutamil-transpeptidasa y las fosfatasas alcalinas en la sangre. Junto a estos elementos se observó un aumento importante de los niveles de TNF alfa circulante y un aumento significativo de los niveles de las citoquinas relacionadas con el aumento de la incidencia del sobrecrecimiento bacteriano intestinal. Sin embargo, estos autores no encontraron un aumento en los niveles séricos de endotoxinas, por razones que no son fáciles de explicar.

Conclusiones

El estrés oxidativo es un mecanismo molecular que está presente en la esteatohepatitis no alcohólica, que probablemente se encuentra asociado a la inducción de la isoforma 2E1 del citocromo P450, que tiene una alta capacidad para generar especies pro oxidativas.

Los pacientes con este síndrome presentan niveles séricos de TNF alfa aumentados, al igual que las citoquinas cuya producción se ha asociado al estrés oxidativo, debido a la activación de factores de transcripción que facilitan su expresión y su síntesis.

El TNF alfa tendría un papel clave en la patogenia de la EHNA, no sólo por su capacidad para aumentar o potenciar el estrés oxidativo mediante acciones a nivel mitocondrial, entre otras, sino también por su potente capacidad inductora de otros elementos proinflamatorios, como IL-1 e IL-6, o factores quimiotácticos como IL- 8.

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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el IV Curso Bienal Internacional de Ciencias en Gastroenterología "Esteatohepatitis", realizado el día 8 de septiembre de 2001.
Organizan: Sociedad Chilena de Gastroenterología, Asociación Chilena de Hepatología y Asociación Latinoamericana de Estudio del Hígado (ALEH).
Editor Científico: Dr. Juan Carlos Glasinovich.

Expositor: Luis Videla[1]

Filiación:
[1] Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago de Chile

Citación: Videla L. Cytokines, oxidative stress and pathogenesis. Medwave 2003 Ene;3(1):e3196 doi: 10.5867/medwave.2003.01.3196

Fecha de publicación: 1/1/2003

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