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Medwave 2007 May;7(4):e3332 doi: 10.5867/medwave.2007.04.3332
Tratamiento actual de la hepatitis B crónica
Current treatment for chronic hepatitis B
Jenny Heathcote
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Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el Curso Avances en Gastroenterología 2006, organizado por la Sociedad Chilena de Gastroenterología entre los días 8 y 11 de agosto de 2006.


 

Tratamiento de la hepatitis B crónica: objetivos y decisiones

El principal objetivo del tratamiento de la hepatitis B crónica, desde el punto de vista del agente, es lograr la supresión sostenida de la replicación viral; como objetivo adicional se plantea lograr la erradicación del antígeno de superficie del virus hepatitis B y eliminar el cccHBV DNA (covalently closed circular HBV), que es el molde para la replicación viral. Desde el punto de vista del huésped, el objetivo es prevenir la progresión de la enfermedad hacia cirrosis, hepatitis crónica y cáncer hepático. Liau y su grupo demostraron que si se suprime el virus, es posible lograr este objetivo. Al estado y al individuo les interesa, además, que esto se logre con un tratamiento costo-eficaz, mientras que el interés médico exige que la terapia no dañe al paciente, elemento muy importante en este caso, ya que las terapias disponibles en la actualidad pueden causar un daño considerable si no se utilizan en el momento y forma apropiados.

De lo expuesto surge el gran dilema en el manejo de la hepatitis B crónica: quién se debe tratar, cuándo y con qué. Para resolver esto, el médico debe hacer un balance entre los beneficios, es decir, la probabilidad de lograr una respuesta sostenida, lo que implica que debe tener clara la gravedad de la enfermedad en ese momento; y los riesgos, que incluyen los efectos adversos y la resistencia a drogas. Para esto debe considerar la edad del paciente y su comorbilidad (1).

Existen tres guías de manejo publicadas en los últimos tres años en Europa, Norteamérica y Extremo Oriente que sugieren los criterios de elección para tratar a estos enfermos; recientemente se envió una encuesta a los miembros del AASB (Australian Accounting Standards Board) y a un panel de 14 expertos para obtener una idea de su interpretación de estas guías. Los resultados de esta encuesta fueron publicados por Perrillo en el año 2006; la decisión sobre los pacientes con hepatitis B que se deben tratar fue la siguiente:

  • Los pacientes con antígeno Hbe positivo (HbeAg+ve) que tengan un ADN de VHB mayor de 100.000 (10 elevado a 5) copias/ml deberían ser tratados, excepto aquellos que son inmunotolerantes.
  • En aquellos que son antígeno e negativos (HbeAg-ve) el punto de corte debería ser 10.000 (10 elevado a 4), aunque hay poca evidencia disponible.

Sin embargo, hubo muy poca discusión sobre el valor de ALT (alanine aminotransferase) sérica y una discusión aún menor sobre el rol de la histología hepática en el momento de tomar esta decisión (2).

Infección por hepatitis B en individuos inmunotolerantes

Estos pacientes son, a menudo, adolescentes, con antígeno e positivo a títulos altos, altos niveles de ADN viral, generalmente mayores de 10 elevado a 8 y ALT consistentemente normal. La biopsia hepática es prácticamente normal, con intensa tinción de antígenos de superficie y núcleo (core) y grandes cantidades de cccADN en el hígado; por lo tanto, estos pacientes son adolescentes cuyo organismo no ha reconocido esta proteína viral como ajena. En ausencia de co-infección con VIH, no se recomienda tratamiento para estos individuos, en la actualidad.

La terapia antiviral en la hepatitis B crónica HBeAg +ve está indicada en aquellos pacientes con antígeno e positivo por más de 6 meses y ALT elevada por más de tres meses, sin evidencia de seroconversión. La biopsia hepática es opcional, ya que si el paciente tiene cirrosis evidente, con bajo recuento plaquetario o claros elementos de cirrosis en la ecografía, no hay necesidad de hacer biopsia, pero ésta es imprescindible en cualquier otra situación, ya que no se puede predecir el grado de fibrosis.

Para elegir la terapia más apropiada es importante efectuar previamente un screening, para:

  • saber si el paciente desea formar una familia, ya que se trata de pacientes jóvenes;
  • determinar la presencia de VIH, ya que no se puede administrar una monoterapia con análogos de nucleósidos en presencia de este virus;
  • establecer si existe cirrosis o evidencias de falla hepática, debido a que el interferón provoca una respuesta inmune que puede conducir a falla hepática progresiva en un paciente con insuficiencia hepática previa;
  • solicitar un perfil hematológico: hemoglobina, recuento de blancos y de plaquetas;
  • conocer la función renal, en especial si se van a utilizar drogas que se excretan por esta vía, como adefovir;
  • evaluar la capacidad y disposición del paciente para recibir medicamentos, quizás de por vida, y para cumplir con el seguimiento regular. No se puede tratar a estos pacientes indicándoles pastillas para luego decirles adiós.

Por lo tanto, al enfrentar a un portador de hepatitis B lo primero es explicarle la importancia del seguimiento de por vida, sin importar el país en que viva o sus circunstancias; después de eso de puede decidir el tratamiento. No existen tratamientos correctos o incorrectos, ya que cada droga puede ser mejor que las otras, según el momento y caso particular.

Hepatitis HBeAg +ve: terapias de elección

El interferón fue la primera droga que se utilizó. La evidencia sugiere que su eficacia persiste por 6 a 12 meses y que la respuesta es mejor en los pacientes con: niveles bajos de ADN VHB, menores de 10 elevado a 8; niveles elevados de ALT, que es el mismo requisito para el uso de análogos de nucleósidos; enfermedad compensada; pacientes jóvenes y portadores de genotipos A y B.

Los análogos de nucleósidos, si se emplean en un paciente e positivo, no se pueden dejar de administrar hasta que se alcance la seroconversión; por lo tanto, una vez que se utilizan en un paciente joven e positivo se debe mantener el tratamiento, ya que si se discontinúa se puede desencadenar una crisis de hepatitis grave y potencialmente letal. Están indicados en pacientes con niveles altos de DNA HVB, siempre que no sean inmunotolerantes, niveles bajos de ALT, pacientes con insuficiencia hepática, de edad avanzada y portadores de genotipos C y D. No se necesita biopsia hepática si hay cirrosis evidente y ALT elevadas 5-10 veces sobre lo normal.

El tratamiento no sólo se basa en la supresión del ADN viral, lo que mantiene al virus VHB controlado es la respuesta inmune. El 60% de los portadores son capaces de mantener una replicación viral negativa mediante la propia respuesta inmune; el tratamiento de dirige al 40% de pacientes que son incapaces de sostener la inmunodepresión a largo plazo por sí mismos.

En la Fig. 1 se resumen los resultados del estudio de Lau en un grupo de pacientes de los cuales 80% eran asiáticos, con predominio de genotipos B y C y niveles basales de ADN entre 10 elevado a 8 y 10 elevado a 10. Se observa que la caída de los niveles de ADN viral en pacientes tratados con monoterapia de interferón pegilado (PegIFN) fue de sólo 3 a 4 veces en escala logarítmica, menor que con lamivudina sola o asociada a interferón pegilado; por lo tanto, la lamivudina produce mayor grado de supresión del ADN viral.

Figura 1. HBV DNA: Interferón pegilado (PegIFN) con o sin lamivudina (LAM) versus LAM (3)

Sin embargo, la tasa de seroconversión para el antígeno e fue mayor en aquellos pacientes que tuvieron una caída de menor magnitud. En el gráfico de la Fig. 2 se observa que la administración de PegIFN produce tasas de seroconversión de 32%, versus 27% que se obtiene con el esquema combinado y 19% con monoterapia con lamivudina.

Figura 2. Tasas de seroconversión para HBeAg después de 24 semanas de seguimiento (3)

En cuanto a la duración de la seroconversión, en un trabajo antiguo publicado por Van Nunen en Gut se utilizó interferón no pegilado se encontró que esto difiere en los pacientes con niveles bajos de ALT, comparados con aquellos con ALT elevado previo al inicio del tratamiento: éstos desarrollan mayor respuesta inmune, la que es estimulada por el tratamiento y en ellos la tasa de recaída es menor, ya sea con tratamiento con interferón o lamivudina, pero la reactivación es mayor en aquellos con monoterapia con lamivudina que en los grupos que reciben interferón (Fig. 3).

Figura 3. Durabilidad de la seroconversión e con lamivudina (LAM) versus interferón (INF). Recaídas con LAM, 54% (49 pacientes); IFN, 32% (22 pacientes); IFN + LAM, 23% (4)

Dienstag realizó un estudio en un grupo de pacientes con predominio de genotipo A que fueron tratados con lamivudina, en los que encontró que la tasa de pérdida de la seroconversión para antígeno e era considerablemente más lenta: 20% en dos años. Esto ocurre con menor frecuencia cuando la seroconversión sucede en forma espontánea, con tasas de 1% versus 23% en dos años. El porcentaje de pacientes que tuvo seroconversión aumentó en 10% en dos años con tratamiento con lamivudina. La diferencia se debe a la estimulación de la pérdida de antígenos de superficie, lo que sólo ocurre con interferón y también beneficiaría a los individuos e positivos (5).

Si se hace una valoración crítica de los enfoques terapéuticos actuales de la hepatitis B crónica, se concluye que en el año 2006 persisten los siguientes dilemas, preferentemente en individuos HBe-ve (2):

  • ¿Se requiere que la ALT esté elevada para que se produzca enfermedad hepática progresiva?
  • ¿Se debe realizar biopsia en pacientes con ALT normal pero ADN HBV elevado?
  • Si se realiza la biopsia ¿qué etapa de la enfermedad requiere el tratamiento?

Hepatitis HBeAg -ve: elección del tratamiento

Esta enfermedad, que no fue reconocida hasta 1989, tiene entre sus opciones terapéuticas el PegIFN y los análogos de nucleósidos. El PegIFN tiene una durabilidad del tratamiento, supresión del ADN viral sostenida y normalización del ALT de sólo 25% luego de un año de tratamiento. En el caso de los análogos de nucleósidos, existe controversia sobre el tratamiento de los pacientes e negativos de por vida; la durabilidad con lamivudina es de 35% a los 5 años de tratamiento, en 65% de los casos se produce una brecha viral debido a desarrollo de resistencia. La durabilidad del tratamiento con adefovir dipivoxilo es mayor a 80% en 5 años, por lo que logra una excelente supresión sostenida en ese lapso. Por lo tanto, aún no está claro cuál es la mejor droga.

La resistencia a drogas es la pesadilla del manejo de la hepatitis B en el Extremo Oriente, donde el uso de análogos de nucleósidos comenzó al menos dos años antes. Lampertico evaluó de manera sencilla y clara la evolución de sus pacientes que recibieron lamivudina desde que la droga obtuvo la licencia. En la Fig. 4 se muestran en rojo los primeros pacientes que recibieron la droga, cuando no había adefovir para tratar la resistencia; los pacientes sufrieron un aumento mayor a 1 log mientras se encontraban en tratamiento con lamivudina y cuando apareció adefovir ya tenían un aumento de 8 log de ADN VHB. Aquellos pacientes que recibieron adefovir en forma más precoz lograron una supresión viral de 80% en un año, en comparación con el 50% alcanzado por los pacientes con 8 logs de ADN viral luego de un año y medio. A su vez, cuando la resistencia se detectó rápidamente y fueron tratados con adefovir, 100% de los pacientes alcanzaron niveles de supresión viral a los tres meses de iniciado el tratamiento. Por lo tanto, mientras más precoz sea la introducción de adefovir en pacientes resistentes a lamivudina, más rápido se alcanzará una supresión viral continua.

Figura 4. Número de pacientes con ADNVHB indetectable a lo largo de 24 meses, según sus niveles previos de ADNVHB y la respuesta a adefovir. El tratamiento con adefovir es más efectivo mientras más precoz sea su inicio (6)

En la Fig. 5 se compara la velocidad de normalización de ALT en aquellos pacientes en los que sólo se añadió adefovir cuando presentaron aumento de ALT con lamivudina y se demuestra que, 24 meses luego de la introducción de adefovir, sólo 90% de los individuos alcanzó niveles normales de ALT. Sin embargo, si se introduce adefovir precozmente frente a la aparición de evidencia de resistencia (elevación de 1 log), la normalización de ALT ocurre de inmediato.

Figura 5. Adefovir (ADV) + lamivudina (LAM). Pacientes HBeAg negativos LAM-R. La velocidad de normalización de ALT ocurre en forma precoz al utilizar la genotipificación, mientras que al emplear criterios clínicos demora hasta dos años, alcanzando sólo 90% de respuesta (6)

Esto es relevante en términos del costo de la monitorización de los pacientes, porque significa que no es suficiente monitorizar sólo con ALT; en aquellos pacientes en tratamiento con análogos de nucleósidos se debe controlar también el ADN viral. También implica que se debe introducir la nueva droga frente a la aparición de resistencia, antes de que ocurra la elevación de ALT. En un trabajo que se discutirá más adelante se demuestra que la introducción de adefovir previo a la elevación de ALT previene la insuficiencia hepática, lo que no ocurre al añadir adefovir frente a la elevación de ALT.

Con respecto al monitoreo seriado, existen varias interrogantes que aún no tienen respuesta: ¿Cuáles son los niveles normales de ALT? ¿Qué niveles de ADN de VHB se consideran elevados? ¿Cuándo realizar una biopsia hepática? ¿Cuándo iniciar el control seriado con ultrasonido? Yuen realizó en Hong Kong un estudio muy interesante que demuestra que el grado de elevación de ALT se asocia con complicaciones y cirrosis. Estableció categorías de elevación de ALT de 0 a 2 y de 2 a 6 veces, pero también evaluó la tasa de complicaciones con aumentos menores y encontró una tasa de 10% en aquellos pacientes con elevación de ALT de 0,5 a 1, de modo que si el límite normal es 40, lo deseable es mantener ALT en 20 y en hombres, en 25. Esto significa que lo que se considera como valor normal de ALT debe ser reevaluado (7).

Finalmente, el tratamiento se indica siempre en caso de cambio en el estado inmune, que puede ser inducido, sea por trasplante del órganos, quimioterapia inmunoterapia dirigida o bien, por comorbilidad por VIH o insuficiencia renal terminal en diálisis. En todos estos casos se debe efectuar un screening para HbsAg y anti HBc.

Mortalidad por VHB

En los Estados Unidos se ha observado un gran aumento de la mortalidad por esta causa, tanto en blancos como en negros e inmigrantes asiáticos (Fig. 6). Sherman realizó un tamizaje de hepatitis B en Nueva York a nuevos inmigrantes que carecían de plan de salud y no conocían su estado con respecto a este virus. El estudio reveló que 18,8% de los individuos menores de 18 años y 22,8% de los que tenían entre 26 y 59 años de edad eran portadores de VHB; todos ellos ignoraban que eran portadores de esta enfermedad (8).

Figura 6. Tendencia de la tasa de mortalidad por virus hepatitis B en los Estados Unidos. 1979-1998 (Underlying Cause of Death file – Health Care Utilization)

Por lo tanto, antes de discutir sobre el monitoreo, en primer lugar se debe descubrir a los portadores de VHB. Una de las dificultades en el manejo es que se trata de una enfermedad completamente asintomática y es difícil explicar a un individuo joven y desinformado que tiene una infección que puede, potencialmente, dañar en forma grave su hígado, por lo que se debe hacer un monitoreo de por vida.

Manejo de la hepatitis B a partir del año 2006
  • Es necesario facilitar la educación pública e individual sobre la hepatitis B.
  • Se debe tener claro cuál es el momento adecuado para introducir la terapia antiviral.
  • Se debe identificar en forma precoz a los portadores con riesgo de cirrosis y/o cáncer hepático.
  • Es importante utilizar ultrasonido de alta calidad para detectar cáncer hepático, ya que el manejo puede ser curativo cuando la lesión es menor de 1 cm.
  • La prevención, mediante un programa de vacunación eficaz, es la única solución definitiva para reducir la morbilidad y mortalidad de la hepatitis B crónica.

Referencias
  1. Fung SK, Lok AS. Treatment of chronic hepatitis B: who to treat, what to use, and for how long? Clin Gastroenterol Hepatol 2004 Oct;2(10):839-48.
  2. Perrillo RP, Gish RG, Peters M, Keeffe EB, Alberti A, Buti M et al. Chronic hepatitis B: a critical appraisal of current approaches to therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2006 Feb;4(2):233-48.
  3. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005 Jun 30;352(26):2682-95.
  4. van Nunen AB, Hansen BE, Suh DJ, Lohr HF, Chemello L, Heathcote J et al. Durability of HBeAg seroconversion following antiviral therapy for chronic hepatitis B: relation to type of therapy and pretreatment serum hepatitis B virus DNA and alanine aminotransferase. Gut 2003 Mar;52(3):420-4.
  5. Dienstag et al., Hepatology 2003;37:748.
  6. Lampertico P, Vigano M, Manenti E, Iavarone M, Lunghi G, Colombo M. Adefovir rapidly suppresses hepatitis B in HBeAg-negative patients developing genotypic resistance to lamivudine. Hepatology 2005 Dec;42(6):1414-9.
  7. Yuen MF, Yuan HJ, Wong DK, Yuen JC, Wong WM, Chan AO et al. Prognostic determinants for chronic hepatitis B in Asians: therapeutic implications.
  8. Gut 2005 Nov;54(11):1610-4.
  9. Sherman A et al., Hepatology 2005; 42:Suppl Abs 47.

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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el Curso Avances en Gastroenterología 2006, organizado por la Sociedad Chilena de Gastroenterología entre los días 8 y 11 de agosto de 2006.

Expositora: Jenny Heathcote[1]

Filiación:
[1] Profesor de Medicina de la Universidad de Toronto, Canadá

Citación: Heathcote J. Current treatment for chronic hepatitis B. Medwave 2007 May;7(4):e3332 doi: 10.5867/medwave.2007.04.3332

Fecha de publicación: 1/5/2007

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