Patogénesis

La "hipertensión arterial esencial" es un cuadro patológico que se refiere a la presencia de presión sanguínea alta y cuya causa es desconocida. Pese a esto, se han identificado factores genéticos implicados; se estima que un tercio de los casos de hipertensión en una población son de origen genético, y casi en la mitad de los casos de HTA esencial, al menos una persona más del grupo familiar es también hipertensa.

No obstante, además del factor genético influyen una serie de variantes, relacionadas o no con un patrón genético, tales como: edad y sexo (mayor frecuencia en edades avanzadas y presencia más temprana en hombres que en mujeres); raza (prevalece en individuos de raza negra); obesidad; consumo elevado de sal, de alcohol y de café; arteriosclerosis; falta de ejercicio físico; y algunos rasgos conflictivos de la personalidad (ansiedad, agresividad, tensión contenida).

Además podemos mencionar otros factores ambientales, tales como: actividades profesionales que conlleven a estrés, tamaño grande de la familia, hacinamiento, etc.

Con respecto a los patrones de herencia, se cree que existen algunas formas de hipertensión arterial esencial de transmisión mendeliana; sin embargo, la etiología de esta enfermedad es compleja, y es por esto que la búsqueda de genes implicados en la hipertensión esencial se ha enfocado a un conjunto de genes responsables, más que a la de una o dos parejas de genes específicos, es decir, existe una heterogeneidad genética.

La principal alternativa de análisis genómico de la hipertensión es el estudio de los “genes candidatos” . Este método busca estudiar los genes que codifican para proteínas (enzimas, receptores) propias de vías fisiológicas que participan en el control de la presión arterial. Más de 100 genes candidatos, que pertenecen principalmente al sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (RAS) y que se muestran en la figura 2, han sido analizados con este propósito. También han sido estudiados transportadores iónicos, sistemas vasomotores y el sistema nervioso adrenérgico, entre otros.

En el estudio de los genes afectados, su expresividad y penetrancia, se han identificado dos grupos: los genes del RAS, y los genes implicados en los transportadores iónicos.

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Figura 2. Esquema simplificado del eje Renina-Angiotensina-Aldosterona (RAS).

Genes del RAS

El rol regulador del sistema RAS en el tono vascular y la homeostasis hace que los genes involucrados en esta vía metabólica puedan asociarse con la hipertensión. Varios genes de esta cascada enzimática han sido localizados; se trata de los genes del angiotensinógeno (cromosoma 1, sector 1q42), de la renina (1q32), de la enzima convertidora de la angiotensina I (17q23) y del receptor tipo 1 de la angiotensina II (3q21-25). Nos centraremos en el análisis de esta ruta enzimática, dada la gran cantidad de genes asociados que posee.

La mayoría de los estudios en humanos no han encontrado asociación entre el gen de la renina y la hipertensión; sin embargo, se han descrito polimorfismos para una secuencia potenciadora del gen de la renina, que podrían tener algún efecto sobre su transcripción y explicar las similitudes familiares observadas en la concentración de renina plasmática.

El angiotensinógeno (AGT) es el sustrato específico de la renina. Esta proteína es secretada constitutivamente por el hígado. El AGT es importante para la generación de angiotensina II e influye en la regulación de la presión arterial. El polimorfismo M235T en el exón 2 del gen de AGT es causado por la sustitución de una timina por una citosina, lo que provoca el cambio de una metionina por una treonina en la molécula de AGT. Ello se asocia con un aumento de 10 a 20% en la concentración plasmática de AGT.

En un estudio, se evaluó este polimorfismo en 38 pacientes rumanos con hipertensión esencial, como también en un grupo control de 21 pacientes normotensos. Para identificar la variante M235T (cambio de la metionina 235 por treonina debido a dicha sustitución), se usó el siguiente método: extracción del DNA, amplificación mediante PCR y digestión enzimática por endonucleasas.

Se demostró que el riesgo de hipertensión aumentaba en 27% en un homocigoto TT (en el que la sustitución se presenta en ambos alelos) y en 8% en un heterocigoto MT (la sustitución se presenta sólo en uno de los alelos), en comparación con un homocigoto MM (normal). Los portadores del genotipo que combina polimorfismos en el promotor y en la región codificadora del gen, podrían presentar una elevación crónica del nivel de AGT, lo que aumentaría la actividad del conjunto RAS, conduciendo al alza de la presión arterial.

En varios estudios realizados en Francia, Estados Unidos y Japón se ha asociado el genotipo TT, que presenta ambos alelos mutados para el polimorfismo M235T del gen de AGT, con la hipertensión, siendo este genotipo más frecuente en afroamericanos y japoneses, poblaciones con mayor predisposición a la enfermedad. Sin embargo, estudios en otras poblaciones no corroboran esta asociación.

La enzima convertidora de angiotensina I (ECA) permite producir angiotensina II a partir de angiotensina I. La concentración plasmática de ECA varía entre un individuo y otro, dependiendo esta variabilidad, principalmente, de polimorfismos ubicados en el gen mismo. Es el caso particular del polimorfismo I/D (inserción/deleción) del gen de la ECA, correspondiente a la presencia (I-inserción) o ausencia (D-deleción) de un fragmento intrónico de 289 pb en el cromosoma 17. Los sujetos DD, homocigotos para la deleción, tienen niveles de ECA sérico más altos que los ID (presentan la deleción sólo en un cromosoma) y que los II, homocigotos para la inserción, que son normales. Los diversos estudios realizados muestran que el polimorfismo D/D presenta frecuencias muy distintas (17% a 39%) en las poblaciones analizadas.

El genotipo DD para el polimorfismo I/D del cromosoma 17 ha sido asociado a la predisposición a HTA en estudios realizados en afroamericanos, caucásicos y japoneses. De manera similar que en AGT, estudios en otras poblaciones no encuentran asociación entre HTA y los genotipos DD de ECA, aunque sugieren que una posible interacción entre los alelos de AGT y ECA, contribuiría al desarrollo de hipertensión esencial.

El receptor tipo 1 de la angiotensina II (R1AT) está asociado a proteína G y participa en la mayoría de las funciones de la angiotensina II en el organismo. La influencia de las mutaciones de este receptor en casos de hipertensión arterial no ha sido demostrada. Sin embargo, un estudio de relación génica realizado en Finlandia, ha mostrado relación entre las mutaciones del locus del gen del R1AT y la hipertensión. Faltan mayores antecedentes que permitan dilucidar cuál es la relación específica entre el gen R1AT y la hipertensión.

El gen CYP11B2, que codifica para la enzima aldosterona-sintetasa, fundamental en la última etapa de síntesis de aldosterona, está involucrado en una variante muy especial de hiper-aldosteronismo familiar. Ubicado en el brazo largo del cromosoma 8, un polimorfismo en la región promotora de este gen explicaría las modificaciones en la expresión de esta enzima y su relación con la concentración plasmática y urinaria de aldosterona. Aunque lo anterior no parece estar asociado con la hipertensión, podría favorecerla.

Genes implicados en los transportadores iónicos

Se cree que la aducina desempeña posiblemente un papel en la hipertensión arterial. La aducina es una proteína propia del citoesqueleto de la membrana plasmática; debido a su interacción con los filamentos de actina y de espectrina, modifica el esqueleto de la membrana y, potencialmente, influye en la actividad de algunos canales iónicos, en particular en el cotransporte de Na-K-Cl y en la bomba Na-K-ATPasa.

Varios estudios en humanos muestran relación entre el gen de la aducina y el aumento de la presión arterial. Se trata específicamente del polimorfismo para G460W, que parece ser más frecuente en los hipertensos que en las personas de presión normal.

Diagnóstico y consejo genético

Para tener un diagnóstico correcto de una enfermedad, se recurre en muchas ocasiones al diagnóstico genético. A través de purificación y secuenciación de ADN se puede hacer un estudio para saber si una persona presenta la mutación causante de la enfermedad; sin embargo, las enfermedades como la HTA pueden ser causadas por muchas mutaciones, por lo que el estudio genético es muy difícil y sólo es posible de realizar en laboratorios especializados.

Debido a la gran variedad de genes candidatos cuyas mutaciones aparecen como posibles causas de HTA, hasta hoy no se conocen totalmente los mecanismos genéticos de la hipertensión. Además, la expresión de estos genes es modulada por los factores ambientales mencionados, por lo que el riesgo de herencia permanece como una interrogante a dilucidar en futuros estudios.

Es recomendable que cualquier miembro de una familia con antecedentes de HTA controle regularmente su presión sanguínea, con una frecuencia definida por un médico. Además, se requiere llevar un estilo de vida asociado a condiciones básicas, tales como controlar el peso, realizar ejercicio en forma regular y seguir una dieta balanceada, con cierta restricción del sodio.