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Cursos
Medwave 2001 Jul;1(07):e3430 doi: 10.5867/medwave.2001.07.3430
Nuevas drogas inmunosupresoras
New immunosuppressive drugs
Jorge Morales
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Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el 1er Curso de Trasplante, Capítulo III: Trasplante Clínico e Inmunobiología, organizado en Santiago por la Sociedad Chilena de Trasplantes durante los día 1 y 2 de dieciembre de 2000.
Directores: Dr. José Toro, Dr. Jorge Morales, Dra. Jacqueline Pefaur.


 

Anticuerpos monoclonales anti CD25
Los trabajos realizados con anticuerpos monoclonales contra el receptor de IL-2, ya sea de forma quimérica como el basiliximab o el daclizumab que es humanizado, han optimizado significativamente los primeros meses postrasplante. La forma quimérica, que se inyecta los días cero y cuatro postrasplante, da una protección del orden de cuatro semanas en cambio la forma humanizada, que se usa en cinco dosis con intervalos de dos semanas, da una protección algo más prolongada que se estima en 3 a 4 meses.

Ambas drogas han demostrado su eficiencia para disminuir la frecuencia de rechazo agudo postrasplante. De hecho, cuando se comparan pacientes que han recibido daclizumab o basiliximab, con grupos control que no han recibido estas drogas ni ningún otro anticuerpo como forma de inducción, se observa que hay una reducción significativa en la incidencia de crisis de rechazo en un período de seis meses (de un 35 a 22% y de 46 a 34% en los estudios en USA con Daclizumab y Basiliximab respectivamente). Este mejor pronóstico se confirma en períodos tardíos, de modo que en la interpretación de la temporalidad del efecto de estos medicamentos, bloqueadores del receptor de la IL-2, podría inferirse que su efecto perdura por más tiempo que el que señala la operatividad de las drogas mismas

Nosotros estudiamos un pequeño grupo de nueve receptores que han recibido Simulect (Basiliximab), 4 tratados con micofenolato mofetil y 5 con azatioprina. Lo más interesante es que hemos visto una muy baja incidencia de rechazo agudo (11%) sin observar reacciones adversas como las observadas frecuentemente cuando se usaban anticuerpos policlonales en la etapa de inducción del trasplante renal. Cuando se indicaba esa otra generación de anticuerpos era necesario tomar medidas extraordinarias en la unidad de tratamientos intensivos, debido a los riesgos vitales de los pacientes que eran sometidos a esas drogas. Si hay que reconocer una ventaja significativa en el uso de estos anticuerpos, probablemente no se refiere a cuán buenos sean como inmunosupresores, sino cuán buenos son por la ausencia de efectos adversos, lo que es un logro de la terapia profiláctica del rechazo de hoy.

Micofenolato mofetil (MMF)
Es otro medicamento que cambió los esquemas de inmunosupresión. Su principio activo es el ácido micofenólico, sustancia que altera la multiplicación celular en la etapa G1- S de multiplicación, porque modifica la síntesis de purinas en un sitio muy específico de los linfocitos T y B, con lo cual genera una relativa indemnidad de los granulocitos y las plaquetas.

Esta sustancia, que proviene del ácido micofenólico, actúa inhibiendo la enzima inosin monofosfato dehidrogenasa, que en linfocitos T y B es crítica en la transformación de inosina a guanosina y, por ende, en la génesis de ARN y en la síntesis de ADN. Estudiando la enfermedad de Lesh-Nyhan, enfermedad hereditaria en que hay deficiencia de la enzima fosforribosilpirofosfatasa y se altera la síntesis de ADN y ARN, se descubrió esta fórmula para impedir la multiplicación de linfocitos T y B.

Nuestro grupo efectuó el primer tratamiento con este medicamento en diciembre de 1996 y lo aplicó a receptores de trasplante renal sólo o combinado con hígado. En ese grupo hubo tres pérdidas de injertos debido a patologías que difícilmente se podrían atribuir a la droga, excepto un linfoma cerebral que pudo ser uno de los eventos adversos serios (el paciente está aún con vida y en diálisis por suspensión de la droga) que pueden ser atribuidos a la activa inmunosupresión de este fármaco. En los otros 21 receptores sólo registramos tres episodios de rechazo agudo corticosensibles lo cual da un porcentaje de rechazo de 14%.

Sobre un grupo no mayor de 60 pacientes, comparamos la sobrevida de injertos en los tratados con azatioprina y con MMF, y advertimos una diferencia que no alcanza significación estadística, dada la exigüidad de los números: menor incidencia de crisis de rechazo y mejor sobrevida a mediano plazo.

En la literatura se encuentran descritas las ventajas del uso de MMF. Una de ellas es la baja incidencia de rechazo agudo (20%), demostrada en un estudio americano. Otra es que permite una mejor sobrevida de los injertos en el mediano plazo, con cifras no tan significativas en el primer año de observación, pero que se hacen más evidentes al analizar las pérdidas crónicas por rechazo a los tres años de observación, en que se registra más rechazo crónico con el uso de azatioprina que con el uso de MMF en forma significativa.

Sollinger y cols han intentado el uso de MMF para el rescate del rechazo agudo con 69% de éxito.

Con el objeto de reducir o suspender la ciclosporina, Abramowicz y Smak Gregoor han comprobado que la adición de MMF mejora la creatinina de los pacientes que reciben esta modificación terapéutica, pero lo cierto es que, al analizar las pequeñas cifras de los trabajos que se publican, se aprecia un aumento de los episodios de rechazo agudo post modificación del esquema, de modo que al hacer estas experiencias hay que asumir algunos riesgos.
Otras indicaciones han sido usar el MMF para mejorar el daño funcional del injerto propio del rechazo crónico; hay trabajos que logran ese objetivo, 61% de los casos mejoran con MMF y reducción de dosis de Ciclosporina.

También se utiliza MMF para tratar aquellos receptores que reciben donantes marginales, riñones pequeños o de personas mayores con poca superficie nefronal; hay varios intentos de suspender los esteroides basándose en la conversión del tratamiento de azatioprina a MMF (Gryno y cols; Zanker y cols, 1999).

Se ha encontrado un fuerte sinergismo entre la asociación de MMF con FK506 (Méndez y cols 1998); hay publicaciones que describen la reducción de los episodios de rechazo agudo de trasplante renal a cifras tan bajas como 9,8%. Probablemente, este sinergismo es lo que ha movido a algunos grupos que efectúan trasplante de páncreas y riñón a usar esta combinación de MMF con FK-506 para ese grupo de receptores.

Rapamicina
En los linfocitos de los mamíferos, después de haberse acoplado a un receptor citosólico que es el mismo del FK506, la FK binding protein, Rapamicina se une al m-TOR y lo inhibe. El m-TOR es una sustancia de 289 kD, fosforilante, una tirosin-kinasa que actúa “aguas abajo” en la cadena de transmisión de la información de la respuesta de multiplicación celular en la fase G1-S a través de la fosforilación y activación de la p70S6 kinasa. El nivel de acción de la rapamicina, a diferencia de los anticalcineurínicos, es complejo. Al menos tiene tres formas de acción; en una de ellas se inhibe el complejo ciclina-kinasa a través de un inhibidor natural; lo que hace el complejo Rapamicina-FK-m-TOR es inhibir la destrucción de este inhibidor, con lo que paraliza la evolución de la transmisión de la señal. Hay otra sustancia, el c-rel citoplasmático, sobre la cual ejerce una acción parecida, impidiendo la degradación de este inhibidor y con eso afectando también la transmisión de la señal CD28 coestimulatoria. Y aún hay otros mecanismos de acción de la rapamicina, por lo que se trata de una droga compleja, cuya potencia como inmunosupresor puede ser una ventaja y una desventaja, ya que actúa sobre diferentes canales de bloqueo de la respuesta de activación y proliferación de los linfocitos.

Hemos tratado con esteroides, Neoral y dosis estimadas bajas (2.0 mg/día) de rapamicina a 7 receptores de trasplante renal, con un período de observación de 70 meses, con un promedio de incompatibilidad HLA de 4.0. Hemos observado 1 rechazo agudo; un paciente presentó una severa alteración metabólica, (aumento del colesterol y de los triglicéridos); las creatininas finales son óptimas y se ha perdido un injerto por una complicación de perforación de colon, distress respiratorio y complicaciones quirúrgicas en el segundo mes postrasplante

Con respecto al perfil de la alteración del colesterol y los triglicéridos, éstos se elevan progresivamente hasta el cuarto mes, pero tienden a responder a medidas farmacológicas y de manejo dietético. Si se compara con un grupo que recibe azatioprina, también hay alteraciones, pero éstas tienden a decrecer, lo que no ocurre con rapamicina que requieren la intervención con hipolipemiantes.

Los estudios multicéntricos muestran una baja incidencia de rechazo agudo, que es dependiente de la dosis. Hay que aclarar que los primeros trabajos se hicieron con 2 y 5 mg, pero con la medición de los niveles sanguíneos de la droga, probablemente no se usarán estas dosis sino que se tomará la optimización del área bajo la curva de la Rapamicina para prescribir el medicamento.

Conclusiones
Nuevas drogas, nuevos esquemas, nuevos problemas. Hay que empezar a identificar los problemas, pues los que provocaban los anticalcineurínicos, probablemente, ahora serán reemplazados por otros. No es tan fácil desplazar los anticalcineurínicos, y las propiedades inmunosupresoras del FK-506 y de la ciclosporina todavía no son batidas.

Para ser transparentes con los pacientes, se deberían manejar inmunosupresores que lleven los rechazos agudos a 15 o 20% como máximo. Cifras más altas que éstas deben hacer sospechar que, en el manejo del trasplante, algo no se está haciendo tan bien como la literatura y la experiencia reciente están recomendando.

Con respecto al punto anterior, probablemente ayude bastante el distinguir períodos postrasplante. Las sugerencias de la literatura son que en el período de inducción se usen esteroides, anticuerpos antiCD25 en los casos de alto riesgo y que se divida el período postrasplante al menos en dos, uno en el que haya mucha exigencia con la inmunosupresión y otro en el que ésta se relaje, sobre todo en los pacientes que pasaron bien la prueba.

En el período de máxima exigencia, los esquemas que se pueden usar son ciclosporina o FK-506 con esteroides y tres medicamentos como coadyudantes, de los cuales la mayor seguridad la dan el uso de MMF y Rapamicina.

En una segunda fase, la inmunosupresión se puede dejar igual o cambiar de MMF a Azatioprina o de Rapamicina a Azatioprina. Si hubo buena tolerancia al injerto, no hubo crisis de rechazo y es un paciente de bajo riesgo, lo más conveniente es suspender los esteroides o los anticalcineurínicos, tema que aún no está claro. Lo que aparezca en la literatura, en los próximos meses y años, va a ir encaminado a tratar de individualizar cada receptor de trasplante para determinar si se suspenden los esteroides (que puede ser una buena solución para el trasplante pediátrico o de personas mayores de 60 años) o si se suspenden los anticalcineurínicos, porque el paciente presenta elementos de nefrotoxicidad (los niveles de creatinina no son adecuados, etc.). Para que se pueda dar este paso es necesario determinar los niveles sanguíneos de MMF y Rapamicina para ajustar las dosis y alcanzar concentraciones sanguíneas que den seguridad de prevención de rechazo.

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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el 1er Curso de Trasplante, Capítulo III: Trasplante Clínico e Inmunobiología, organizado en Santiago por la Sociedad Chilena de Trasplantes durante los día 1 y 2 de dieciembre de 2000.
Directores: Dr. José Toro, Dr. Jorge Morales, Dra. Jacqueline Pefaur.

Expositor: Jorge Morales[1]

Filiación:
[1] Clínica Las Condes, Santiago, Chile

Citación: Morales J. New immunosuppressive drugs. Medwave 2001 Jul;1(07):e3430 doi: 10.5867/medwave.2001.07.3430

Fecha de publicación: 1/7/2001

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