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Cursos
Medwave 2001 Jul;1(07):e3436 doi: 10.5867/medwave.2001.07.3236
Tolerancia en trasplante
Tolerance in transplantation
Jaqueline Pefaur
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Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el 1er Curso de Trasplante, Capítulo III: Trasplante Clínico e Inmunobiología, organizado en Santiago por la Sociedad Chilena de Trasplantes durante los día 1 y 2 de dieciembre de 2000.
Directores: Dr. José Toro, Dr. Jorge Morales, Dra. Jacqueline Pefaur.


 

Ya se ha mencionado, con relación a la injuria isquémica, que también se ha intentado la terapia génica, inyectando superóxido dismutasa o genes antiapoptóticos al órgano por donar, es decir, se prepara el órgano con terapia génica.

Un tema de interés para la práctica clínica es la IL-2, que es un importante activador de la expansión celular y de las células T. Sin embargo, esta molécula que parece tan inmunorreguladora y activadora también tiene un papel en la tolerancia, ya que puede ejercer un feedback negativo; de hecho, hay ratas deficientes para la síntesis de IL-2, que rechazan y, por otro lado, hay ratas con el gen de IL-2 bloqueado por mecanismos de coestimulación, que también son capaces de rechazar.

Por lo tanto, la IL-2 tiene un papel dual, con un efecto inicial activador y después uno supresor, es decir, tiene un feedback positivo y negativo. No es la única molécula que tiene esta propiedad; también la tiene la IL-15. En cambio, hay otras moléculas que realizan sólo un feedback negativo o positivo para la expansión clonal de células T maduras.

La IL-2 es contrarreguladora, porque cuando se secreta y se expresa el receptor, se activa la célula, que de esta forma pasa a una fase S en la cual la IL-2 la ha hecho susceptible de sufrir muerte celular. Sin embargo, por otro lado, lo que hace es aumentar la expresión de Fas y regular esta maquinaria de muerte celular que son las cascadas de caspase. En el fondo, lo que hace es incentivar la unión de Fas con estos dominios intracitoplasmáticos (que se llama dominio de muerte asociado a Fas, en este caso), lo que va a llevar a la apoptosis a la célula T, o sea, la IL por un lado induce proliferación celular, y por otro lado hace un control de feedback negativo.

En una curva se puede ver cómo una secreción intensa de citoquinas y una rápida depleción se asocia a los modelos de tolerancia que van a ser comentados más adelante, y que si la inmunosupresión se da en ese momento (inoportunamente), podría inhibir el desarrollo de tolerancia. En cambio, una secreción de citoquinas lenta y progresiva en el tiempo predispone a rechazo, y en este caso, las drogas inmunosupresoras actualmente disponibles son capaces de inhibirlo.

Un estudio de Opelz publicado en 1995 muestra los resultados de sobrevida de injertos en primeros y segundos trasplantes, en pacientes no sensibilizados y sensibilizados. En los pacientes que utilizaron OKT3 y ciclosporina en forma secuencial, versus los que utilizaron OKT3 y ciclosporina simultáneos, los resultados son claramente distintos (Transplantation 1995 Dec 15;60(11):1220-4). Una inyección endovenosa de antiCD3 en animales experimentales, a nivel de linfocitos, provoca un aumento en la expresión del gen de IL-2, IL-4 y de IFN γ, para luego inducir a esa célula T a sufrir apoptosis y ser fagocitada, de modo que con antiCD3 hay una activación y luego una pronta supresión, remedando el modelo mostrado anteriormente, y esto podría explicar ese fenómeno.

Es bastante interesante la relación entre el momento en que actúan las drogas y el desarrollo de tolerancia. Tanto la ciclosporina como la FK y los esteroides son capaces de bloquear la síntesis de IL y, por lo tanto, en ningún momento dejan la posibilidad abierta para que aparezca tolerancia; en cambio la rapamicina y el micofenolato, que actúan una vez que se ha sintetizado la IL, ya que ellos bloquean la acción de las citoquinas, sí son capaces de inducir tolerancia. Ese es uno de los roles de la rapamicina y del micofenolato que los hacen parecer drogas novedosas.

De esto se desprende que las drogas anti rechazo podrían inhibir la activación asociada a tolerancia, en algunos de los casos, especialmente si ésta se da muy precozmente. Por supuesto que este retardo en la inmunosupresión se contrapone al riesgo de rechazo agudo, que naturalmente debe ser valorado desde el punto de vista clínico.

Coestimulación
La CD40 es una molécula de superficie de las células presentadoras de antígenos y es constitutiva. Cuando ocurre la primera señal se estimula la síntesis de CD40L, y esa interacción hace que se secrete B7-1 y B7-2 a la superficie de la célula presentadora de antígeno, que va a interactuar con CD28, que está presente constitutivamente en las células T. Esta interacción va a dar una señal positiva de proliferación celular, pero, por otra parte, aproximadamente seis horas después empieza a aparecer la CTLA4, que viene a desplazar a la CD28 porque tiene mayor afinidad por B7.

Los modelos que voy a mostrar ahora intentan bloquear la unión de B7 con CD28. Lo que se ha hecho es sintetizar CTLA4 inmunoglobulina en forma genética, que es una porción de esta CTLA4 asociada a la IgG-1 humana.

La CD28 tiene un balance regulatorio positivo; en cambio, CTLA4 tiene un balance regulatorio negativo; de hecho, las ratas que son deficientes en CD28 están severamente inmunosuprimidas, en cambio, las que son deficientes en CTLA4 sufren enfermedades linfoproliferativas y autoinmunes.

En los modelos de coestimulación en ratas, a base de esta CTLA4 inmunoglobulina se ha demostrado que se puede prolongar la sobrevida del trasplante provocando tolerancia a donante específico; la CTLA4 bloquea la unión de CD28 con B7 y, por supuesto, la propia unión natural que existe y que es más tardía.

En un trabajo publicado en 1997 se puede ver el uso de CTLA4 el día 0 y el día 2. Las ratas control perdieron sus injertos al séptimo día: en cambio, de las siete ratas que utilizaron CTLA4, dos sobrevivieron de forma indefinida cuando lo recibieron el día cero, y seis de siete ratas sobrevivieron indefinidamente cuando lo recibieron al segundo día, es decir, después de la activación supuesta. En estas ratas se estaban secretando citoquinas. Las ratas tolerantes tenían aumento de las citoquinas tolerogénicas, IL-4, 6 y 10; en cambio, en las ratas controles, es decir, en las que rechazaron, se encontró una mayor expresión de IL-2, ICAM-1 y TNFα.

En un modelo de rechazo crónico cardíaco en ratas, se compararon ratas controles con CTLA4 inmunoglobulina, las que tenían una larga sobrevida, pero habían sido tratadas con ciclosporina posteriormente. Se encontró que las ratas que habían sido tratadas con CTLA4 inmunoglobulina, con agregado posterior de ciclosporina, presentaron un modelo semejante a las que habían sobrevivido y que estaban con ciclosporina inicialmente (Transplantation 1997 Apr 27;63(8):1053-8).

También se ha probado el bloqueo de CD40L con antiCD40L, lo que también ha mostrado resultados espectaculares, aparentemente aún más que con CTLA4 inmunoglubulina. En un trabajo en trasplante de corazón en ratas, la sobrevida de seis de siete ratas del grupo que utilizó antiCD40L fue definida en el tiempo, pero cuando se utilizó con una transfusión donante específica, ella fue indefinida.

Luego se han mezclado CTLA4 inmunoglubulina y antiCD40AL. Este modelo ya ha sido aplicado en animales grandes (monos), con distintas dosis de CTLA4 y antiCD40AL, que eran capaces de demostrar tolerancia. Un esquema de dosis altas de ambas drogas, administradas juntas por un mes, fue capaz de mantener e inducir tolerancia en monos, en ausencia de rechazo crónico, lo que es muy interesante, porque podría ser uno de los métodos para poder inducir tolerancia clínica. En humanos se ha utilizado CTLA4 en psoriasis y CD40AL en púrpura trombocitopénica, ambos sin efectos colaterales significativos. En trasplante se utilizó CD40AL, aunque no está publicado porque, lamentablemente, el estudio debió ser detenido por la aparición de algunos efectos colaterales.

Estas son algunas vetas de lo que es tolerancia en trasplante. El modelo de coestimulación es el más cercano a la práctica clínica, aunque todavía falta por determinar las dosis, el tiempo, el momento de la administración, especialmente en primates, y falta analizar cómo cohabita con las nobles drogas inmunosupresoras con las cuales contamos actualmente, como la ciclosporina, la rapamicina, etc.

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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el 1er Curso de Trasplante, Capítulo III: Trasplante Clínico e Inmunobiología, organizado en Santiago por la Sociedad Chilena de Trasplantes durante los día 1 y 2 de dieciembre de 2000.
Directores: Dr. José Toro, Dr. Jorge Morales, Dra. Jacqueline Pefaur.

Expositora: Jaqueline Pefaur[1]

Filiación:
[1] Hospital Barros-Luco Trudeau, Santiago, Chile

Citación: Pefaur J. Tolerance in transplantation. Medwave 2001 Jul;1(07):e3436 doi: 10.5867/medwave.2001.07.3236

Fecha de publicación: 1/7/2001

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