Práctica clínica

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Delirium en el hospital, una revisión narrativa

Delirium in the hospital, a narrative review

Resumen

El delirium es una complicación frecuente entre pacientes hospitalizados, particularmente entre adultos mayores y aquellos con deterioro cognitivo. Se ha asociado a mayor mortalidad, estadías hospitalarias prolongadas, deterioro cognitivo, mayores tasas de institucionalización al alta y mayores costos para los sistemas de salud. Su fisiopatología es escasamente comprendida, planteándose en los últimos años un origen inflamatorio predominante. Ello explicaría su transversalidad y relación con la gravedad de cuadros subyacentes. Clínicamente se caracteriza por su inicio agudo con curso fluctuante, inatención, pensamiento desorganizado y un nivel de conciencia alterado. El enfrentamiento diagnóstico exige la búsqueda sistemática de desencadenantes en forma adicional a las manifestaciones del síndrome. Su tratamiento sintomático está basado en los neurolépticos como primera línea y el lorazepam en caso de que los primeros no puedan utilizarse o exista un escenario de indicación especial. Existe evidencia de que el cuadro puede prevenirse mediante la instauración de estrategias multicomponentes.

Escenario clínico

Durante una noche en el hospital se solicita evaluar a la señora M. Ella es una paciente de 74 años, con antecedentes de demencia, hipertensión y diabetes. Actualmente está hospitalizada por una neumonía de la comunidad. Pese a que es su tercer día de antibióticos y a estar recuperándose paulatinamente, se le encuentra agitada, vociferando y llamando a su madre. Los paramédicos intentan tranquilizarla, pero la señora M se muestra agresiva, incluso golpeando a quienes intentan acercársele. En el examen neurológico, sólo destaca desorientación temporoespacial e ideas paranoides de daño ¿Cómo debiera manejarse este caso? 

Introducción

El delirium consiste en una pérdida aguda y típicamente fluctuante en la capacidad de atención y cognición de los pacientes1. Las causas son múltiples y habitualmente multifactoriales2-4, asociándose además a mal pronóstico entre los pacientes que lo padecen. Tomando en cuenta el amplio diagnóstico diferencial y las implicancias pronósticas del síndrome, éste es habitualmente considerado una urgencia médica1,4. Sin embargo, pese a que el síndrome es reconocido como grave, éste suele pasar desapercibido para los profesionales clínicos a cargo de cada paciente en particular5.

Existe amplia variabilidad en la frecuencia reportada de delirium en el hospital, la que responde en gran parte a la vulnerabilidad de cada paciente de presentar esta complicación y a la intensidad de la noxa a la que los pacientes son sometidos, muchas veces de la mano con la necesidad de un tratamiento agresivo3. Una revisión sistemática de la literatura situó la prevalencia de este síndrome entre un 10 y 31% y la incidencia entre 3% y 29%6, pero el cuadro sería mucho más frecuente en unidades de cuidados intensivos o entre pacientes con fractura de cadera, donde han sido descritas frecuencias entre 30 y el 80%3,7,8.

Fisiopatología

La fisiopatología del delirium es compleja y no bien comprendida. Existen múltiples aristas que explicarían el síndrome3, las que pueden resumirse en:

Inflamación
Este aspecto representa un tronco común que permite explicar la transversalidad con la que el delirium es visto en las distintas especialidades de la medicina. Los mediadores inflamatorios producidos en una enfermedad mayor, tales como la interleukina 1 o el factor de necrosis tumoral alfa son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica en modelos animales9 y causar daño neuronal directo10 que puede ser persistente y asociarse a una morbilidad importante11. En el escenario agudo, la respuesta inflamatoria puede inducir a disfunción neuronal a través de la interferencia de síntesis de neurotransmisores, llevando a las manifestaciones neuropsiquiátricas características del síndrome3,12. Si bien es cierto ello corresponde a un modelo teórico11, existe evidencia creciente que apoya a este componente. Ejemplo de esto es una cohorte reciente de pacientes ingresados a una unidad de cuidados intensivos, en la que se detectó que los niveles de receptor soluble del factor de necrosis tumoral 1 y las bajas concentraciones de metaloproteinasa de matiz 9 y proteína C se asociaban con una probabilidad incrementada de presentar delirium, aún ajustando con otras covariables13.

Desbalance de neurotransmisores
Si bien existe un número amplio de neurotransmisores que se ven afectados en un delirium, dos de ellos son centrales al momento de explicar su patogénesis: acetilcolina y dopamina12. El déficit de colinérgico parece ser especialmente relevante14,15, pudiéndose ver en múltiples estados patológicos, tales como hipoglicemia e hipoxia, los que a su vez son capaces de inducir delirium. Por otra parte, la administración de fisiostigmina u otros agonistas colinérgicos centrales, tienen la capacidad de revertir el delirium inducido por fármacos3,14,16. En cambio la dopamina es un neurotransmisor con acciones fundamentalmente regulatorias en el sistema nervioso central, permitiendo o inhibiendo funciones de otros neurotransmisores14, entre los que se cuenta la acetilcolina. Los excesos de dopamina per se pueden causar delirium, como ocurre en intoxicaciones por fármacos dopaminérgicos (levodopa, bupropion), cocaína, entre otras. El bloqueo de sus acciones a nivel central mediante antagonistas dopaminérgicos, fundamentalmente receptores dopaminérgicos centrales (D2), ha sido la piedra angular del tratamiento sintomático del síndrome por años3,17,18.

Estrés oxidativo
Uno de los modelos más clásicos respecto a la fisiopatología de esta entidad, menciona el rol del estrés oxidativo como una vía de daño celular19,20. Experimentos con electroencefalografías explican al cuadro como una manifestación conductual de un enlentecimiento difuso del metabolismo oxidativo cerebral, producto de desbalances en neurotransmisores arriba mencionados3.

Aminoácidos de cadena larga
La síntesis de múltiples neurotransmisores a nivel central puede ser afectada considerablemente sobre la base del aporte de aminoácidos precursores. Algunos investigadores han mencionado que el incremento de la permeabilidad a ciertos ácidos de cadena larga pueden contribuir al desarrollo del delirium12. Puntualmente, se refieren a incrementos en el aflujo cerebral de triptófano (precursor de serotonina) y fenilalanina, que en relación con otros aminoácidos pueden inducir elevaciones de otros neurotransmisores como norepinefrina y dopamina, ambos involucrados en la patogénesis de esta entidad3.

Factores de riesgo
El delirium corresponde a una compleja interacción entre factores predisponentes y precipitantes4. Los primeros son factores crónicos que denotan vulnerabilidad del paciente para el desarrollo del síndrome17, entre los que se cuentan la edad (> 65 años), el antecedente de deterioro cognitivo, el bajo nivel educacional, dependencia en actividades de la vida diaria, malnutrición, depresión, alcoholismo u otras comorbilidades3,21,22. Entre estas últimas, la enfermedad de Parkinson, diabetes mellitus, accidentes vasculares cerebrales, insuficiencia renal crónica, entre otras17,23,24, incrementan la susceptibilidad de los pacientes para desarrollar delirium.

La interacción de dichos factores puede afectar significativamente la probabilidad de cada paciente de presentar delirium. De esta manera, pacientes jóvenes y sanos deberán presentar noxas muy importantes para desarrollar esta complicación, mientras que adultos mayores afectados de alguna forma de deterioro cognitivo pueden presentarlo con patologías relativamente menores2,25. Esta interacción denota además un círculo vicioso, en el que el presentar delirium se asocia a mayor probabilidad de presentar deterioro cognitivo en el futuro10,11.

Los factores precipitantes de delirium reflejan la complejidad del síndrome. Existe una gran cantidad de elementos que pueden ser desencadenantes del síndrome, tanto derivados de la patología primaria, como de la acción médica en sí4,17. Si bien la causa más frecuente de delirium es la multifactorial, existen varias causas específicas que son destacables. Entre éstas se cuentan las infecciones, alteraciones hidroelectrolíticas, hipoglicemia, accidentes vasculares cerebrales, el dolor, la retención urinaria o fecal y diversas intervenciones médicas, como el inicio de un nuevo fármaco, cualquier cirugía, la instalación de un catéter urinario, vía venosa periférica o el cambio de ambiente que conlleva una hospitalización4,17,21. Resulta destacable el rol de los fármacos en desencadenar nuevos episodios de delirium secundario a acciones anticolinérgicas centrales, gabaérgicas, entre otras, pudiendo verse asociados al cuadro entre un 12% y 39% de los casos26. Para evitar esta y otras reacciones adversas asociadas a fármacos riesgosos, se han desarrollado escalas que permiten hacer la prescripción en adultos mayores más segura27, cuya descripción excede los objetivos de esta revisión.

Gatillantes frecuentes en el desarrollo de delirium4,17,21
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La integración entre factores precipitantes y predisponentes ha sido llevada a múltiples reglas de predicción clínica que operacionalizan la probabilidad de delirium para cada paciente en distintos escenarios21,28 y que pueden asistir al profesional clínico en el enfrentamiento diagnóstico del síndrome.

Diagnóstico

El diagnóstico de delirium es eminentemente clínico y exige tanto el reconocimiento del síndrome basado en sus características esenciales como la búsqueda de el o los desencadenantes subyacentes para cada paciente17,29,30. Es importante en este ejercicio considerar la vulnerabilidad particular de cada enfermo, por cuanto si bien adultos mayores con deterioro cognitivo pueden presentar esta complicación por causas relativamente menores, pacientes jóvenes o cognitivamente sanos habitualmente presentarán una enfermedad grave para explicar la sintomatología4,25.

Las manifestaciones clínicas son variadas. Clásicamente se han establecido diversas manifestaciones importantes del síndrome, entre las que se cuentan un inicio agudo con curso fluctuante, inatención, desorientación temporoespacial, fallas agudas de memoria, la evidencia de pensamiento desorganizado, un nivel de conciencia alterado, alteraciones de la percepción, pérdida del ciclo sueño-vigilia y tanto incrementos como disminuciones en la actividad psicomotora31,32.

Este último elemento permite clasificar el delirium en tres subtipos importantes: hiperactivo, hipoactivo y mixto. El primero corresponde a cuadros en que impera la sintomatología excitatoria, como la agitación psicomotriz, las alucinaciones, verborrea o ideas paranoides. El delirium hipoactivo consiste en lo opuesto, con manifestaciones fundamentalmente de apatía, somnoliencia, bradipsiquia, entre otras. El tercer subtipo, el delirium mixto, contiene una combinación de las anteriores manifestaciones en distintos momentos del día4,26. Las formas hipoactivas son habitualmente menos reconocidas por el equipo de salud26,33, pero son frecuentemente citadas como las más frecuentes en conjunto con el subtipo mixto cuando son buscadas sistemáticamente4. Lo anterior no es irrelevante, por cuanto diversas series y revisiones han mostrado que los resultados globales tienden a ser peores entre pacientes con formas hipoactivas o mixtas del síndrome en relación a los más floridos cuadros hiperactivos33,34.

El estándar de oro para el diagnóstico de delirium son los criterios presentados en el Manual Diagnóstico y Estadístico en sus distintas versiones, el cual se mantiene en continua evolución31. Sin embargo, una valoración formal puede requerir una entrevista en profundidad y pruebas cognitivas, lo que lo vuelve impracticable en el quehacer diario del profesional clínico en el hospital. Es por esto que tales criterios han sido operacionalizados en una serie de herramientas de fácil implementación, que exigen menos entrenamiento y tiempo. Entre ellas está el Confusion Assessment Method32. Este instrumento consiste en cuatro criterios que corresponden a manifestaciones centrales del síndrome:

  1. Inicio agudo y curso fluctuante
  2. Inatención
  3. Pensamiento desorganizado
  4. Nivel de conciencia alterado

Se consideran que los dos primeros criterios son mandatorios para hacer un diagnóstico de delirium, exigiéndose además la presencia del tercer o cuarto criterio para sellar el diagnóstico (17,26,32). No obstante lo anterior, existe también el término delirium subsindromático para pacientes que presentan criterios incompletos del síndrome en escenarios de alta sospecha clínica (26).

Criterios del Confusion Assessment Method*17,32

*El diagnóstico de delirium requiere la presencia de los primeros dos criterios y adicionalmente la presencia del tercer o cuarto criterio. 

El Confusion Assessment Method ha demostrado excelentes capacidades diagnósticas y una escasa variabilidad interobservador (Kappa: 0,81 a 1). Una revisión sistemática que combinó resultados de cinco estudios de alta calidad demostró una sensibilidad promedio del 94% (intervalo de confianza de 95%, rango 91 a 97%) y especificidad del 89% (intervalo de confianza de 95%, rango 85 a 94%) 35. Similarmente, en una segunda revisión sistemática se encontró que el Confusion Assessment Method presentaba un Likelihood Ratio positivo de 9,6 con un intervalo de confianza de 95% con rango de 5,8 a 16,0, y Likelihood Ratio negativo de 0,16 con intervalo de confianza de 95% de rango 0,09 a 0,2931. Estos resultados, sumados a la facilidad de uso, hacen al Confusion Assessment Method la herramienta más recomendada para el diagnóstico2,17,31, incluso existiendo una versión adaptada para pacientes en unidades de cuidados intensivos36.

Una vez que el médico ha diagnosticado el síndrome, corresponde iniciar una búsqueda sistemática respecto a sus causas para la que la importancia de la historia clínica y el examen físico no pueden ser subestimadas. Asimismo, resulta recomendable solicitar un estudio general con hemograma, glicemia, creatininemia, uremia, electrolitos plasmáticos e índices de actividad inflamatoria a los que se complementan pruebas específicas según la sospecha del especialista a cargo17,30. Considerando que las infecciones urinarias y la neumonía son causas frecuentes de delirium, hay autores que han recomendado agregar estas pruebas al panel de rutina al enfrentarse a un paciente con delirium sin causa precisada4. Sin embargo, el uso rutinario de punción lumbar, tomografía computarizada de encéfalo y electroencefalografía no parece recomendable en pacientes en los que no haya sospecha clínica de patologías relacionadas, por un aparente bajo rendimiento en escenarios no seleccionados17,37.

Delirium y demencia

Como se mencionó anteriormente, el delirium y la demencia están estrechamente relacionados, siendo la última un factor de riesgo muy importante para el desarrollo del primero1,2,10,11,24,26. No obstante, es relevante distinguir entre ambas entidades, puesto que el diagnóstico de un síndrome confusional agudo denota urgencia tanto diagnóstica como terapéutica.

A pesar que algunos síntomas de demencia pueden emular delirium, existen varias diferencias que pueden tenerse en consideración. En primer lugar, los síntomas cognitivos de demencia suelen ser crónicos, lentamente progresivos y no se caracterizan por el déficit de atención38,39. La forma más frecuente de demencia, la enfermedad de Alzheimer40,41, inicia con problemas de memoria progresivos, siendo las alteraciones de la percepción signos de una enfermedad más avanzada. En esto radica la importancia de conocer el estado cognitivo basal de cada paciente, por lo que la historia de familiares o cercanos puede ser invaluable en permitir reconocer cambios agudos respecto a éste.

Sin embargo, mención especial debe hacerse a la demencia por cuerpos de Lewy, por cuanto ésta puede presentar desde sus inicios alteraciones cognitivas, con alucinaciones visuales vívidas, alteraciones del sueño y fluctuaciones del nivel de conciencia42,43. Esta forma de presentación se acompaña de parkinsonismo, elemento que puede ser de utilidad para la diferenciación. Existe una consideración terapéutica ligada a la fisiopatología de la enfermedad, que es que estos pacientes son especialmente sensibles a los neurolépticos, por lo que otras alternativas terapéuticas deben ser consideradas al tratar delirium entre pacientes con demencia por cuerpos de Lewy.

Tratamiento

Si bien es cierto el delirium puede denotar una enfermedad subyacente grave y que requiera atención médica hospitalaria, no debe olvidarse que este cuadro corresponde a un resultado entre una noxa y un paciente con distintos grados de vulnerabilidad. Por tanto, en ocasiones, enfermedades relativamente benignas, modificaciones farmacológicas o cambios ambientales pueden desencadenar el síndrome, en cuyo caso la hospitalización puede no ser requerida17.

Existen variadas medidas terapéuticas que pueden tomarse para prevenir y tratar el delirium, clasificadas ampliamente en farmacológicas y no-farmacológicas18,23,30.

Medidas no farmacológicas

Las medidas no-farmacológicas son la piedra angular en el tratamiento de los pacientes con delirium17,30 y pueden instaurarse no sólo como terapia una vez establecida la enfermedad, sino que también como medidas de prevención primaria para pacientes en riesgo. Las medidas generales incluyen la vigilancia de la hidratación, nutrición apropiada, evitar la inmovilidad con programas de deambulación/movilización precoz intrahospitalaria, mantención de un tránsito intestinal apropiado, analgesia, minimización de procedimientos invasivos y control por equipos de geriatría para la detección de delirium como la prescripción segura de fármacos durante la hospitalización44,45.

Otras medidas que han sido utilizadas para reducir la incidencia de delirium son las llamadas intervenciones multicomponentes. En ellas se realizan medidas específicas orientadas a tratar factores de riesgo de desarrollar delirium, incluyéndose la reorientación diaria, la evitación de la privación sensorial mediante la suplementación de ayudas técnicas según sea apropiado (lentes, audífonos), la provisión de calendario/reloj en habitaciones además de proveer objetos familiares en este lugar46. Aunque dos revisiones sistemáticas47,48 no han sido categóricas respecto a la eficacia de estas intervenciones, dos ensayos clínicos aleatorizados han mostrado beneficios en la reducción de la incidencia de delirium tanto en pacientes hospitalizados por fractura de cadera45 como en sala de medicina interna46. La magnitud del beneficio es significativa tanto estadística como clínicamente, con riesgos relativos de 0,40 (intervalo de confianza de 95%, con rango de 0,18 a 0,89)45 y 0,42 (intervalo de confianza de 95%, con rango de 0,19 a 0,92) y números necesarios a tratar de 645 y 1346 en pacientes con fractura de cadera y medicina interna, respectivamente.

Medidas farmacológicas

El tratamiento farmacológico del delirium está fundamentalmente orientado al control de los síntomas, siendo los neurolépticos el tratamiento más habitual. En general, salvo pocas excepciones, las benzodiazepinas son terapia de segunda línea en el manejo de esta condición17,30,49.

Neurolépticos. Son la piedra angular del control de síntomas en delirium, a pesar de que hay relativamente poca información para documentar su eficacia entre estos pacientes proveniente fundamentalmente de estudios pequeños50,51. Estos fármacos ejercen su acción a través del antagonismo de receptores dopaminérgicos centrales (D2) y se clasifican ampliamente en típicos (haloperidol, droperidol, clorpromazina, entre otros) y atípicos (olanzapina, quetiapina, risperidona, entre otros)52. Entre los primeros, el más utilizado es el haloperidol endovenoso para el control de síntomas. La administración debiera ser en dosis bajas, de 0,5 a 1 mg endovenoso por vez hasta un máximo de 3,0 mg al día, para mantener la aparición de reacciones adversas lo más baja posible sin comprometer la eficacia terapéutica. El haloperidol toma de 30 a 60 minutos en iniciar sus efectos y, con dosis a este nivel, la severidad de los síntomas de delirium no son significativamente distintas que las apreciadas con atípicos como olanzapina y risperidona (Odds Ratio 0,63; intervalo de confianza de 95%, rango 0,29 a 1,38; p = 0,25)22,50. Dosis superiores de haloperidol (> 4,5 mg al día) se asocian con una incidencia significativamente mayor de eventos adversos, especialmente extrapiramidales, pero también debe considerarse a la prolongación del intervalo QT y a la torsión de puntas como riesgos inherentes a esta familia de fármacos. En este sentido es recomendable tomar un electrocardiograma basal previo a la utilización de estos medicamentos51-53. Si bien no se ha demostrado que el uso profiláctico de haloperidol reduzca la incidencia de delirium47, un ensayo clínico aleatorizado detectó reducciones en la duración total y severidad del mismo entre adultos mayores con fractura de cadera54.

Los antipsicóticos atípicos tienen menos efectos adversos, pero son más costosos que haloperidol sin haber demostrado diferencias en eficacia significativas50,55,56. Sin embargo, se los prefiere en caso de que el enfermo vaya a requerir terapia por muchos días o para pacientes afectos de cualquier forma de parkinsonismo, como aquellos con demencia por cuerpos de Lewy42,43. Opciones de uso frecuente incluyen a la quetiapina (25 a 50 mg al día) o risperidona (0,5 a 3 mg al día). Pese a lo anterior, debe intentar limitarse su uso lo más posible, por cuanto existe evidencia de que su uso prolongado puede incrementar el riesgo de muerte o accidentes vasculares cerebrales entre pacientes con demencia57,58.

Benzodiazepinas. Esta familia de fármacos cuenta con muy poca evidencia para sustentar su uso en delirium59. En general, a menos que se trate de un escenario especial, esta familia de fármacos son considerados una segunda línea en el tratamiento del delirium, por cuanto pueden presentar reacciones paradojales que incrementen la sintomatología o sobresedación60-62. Sin embargo, estos fármacos son prescritos con frecuencia para el tratamiento de esta condición, lo que puede incluso incrementar su incidencia63. El fármaco más estudiado es el lorazepam en dosis de 0,5 a 1 mg59-61, siendo su uso especialmente recomendado para casos en que los neurolépticos estén contraindicados o se sospeche abstinencia alcohólica o a benzodiazepinas dentro de los desencadenantes del síndrome.

Dexmedetomidina. Habitualmente se emplea en escenarios de cuidados intensivos, es un agonista alfa 2 selectivo con efectos ansiolíticos y sedantes sin inducir depresión respiratoria64. Fuera de estos últimos, presenta efectos cardiovasculares describiéndose principalmente bradicardia e hipotensión. Es considerado un fármaco seguro y eficaz para el tratamiento del delirium a la luz de los resultados obtenidos en ensayos clínicos en cirugía cardiovascular65 y pacientes críticamente enfermos60,62.

Inhibidores de colinesterasa. Estos fármacos, habitualmente utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer41,66, incrementan la disponibilidad de acetilcolina a nivel central, neurotransmisor crucial en la patogénesis del delirium3,14. No obstante, a la fecha no existe evidencia de que sean fármacos de utilidad, de hecho existe potencial daño en términos de mayor mortalidad y duración del síndrome67.

Pronóstico

El delirium se asocia en forma categórica e independiente a peores resultados globales tanto para pacientes como para prestadores de salud. Varias cohortes y revisiones sistemáticas han detectado mayor mortalidad, deterioro cognitivo, dependencia funcional con consecuentes incrementos en tasas de institucionalización y caídas accidentales, entre otros resultados, para los pacientes que presentan delirium22,68-70.

Desde la perspectiva de los prestadores de salud, el delirium también se asocia a mayores costos globales. En promedio, se ha estimado que el delirium encarece la hospitalización en 2.500 dólares por cada paciente que lo padece, incrementando la carga del sistema de salud estadounidense en 6.900 millones de dólares anuales26,29.

Conclusión

El caso presentado anteriormente corresponde a un episodio de delirium. Existen algunos factores de riesgo relevantes, como la edad y el antecedente de deterioro cognitivo, y precipitantes, incluyendo la neumonía y la misma hospitalización. El caso puede manejarse sintomáticamente prescribiendo haloperidol, pero es de crucial importancia la detección de potenciales nuevos desencadenantes para el desarrollo de la complicación, como la prescripción de fármacos inapropiados, el desarrollo de trastornos hidroelectrolíticos, hipoglicemia o un derrame pleural. Es importante considerar medidas de prevención no farmacológicas en pacientes en riesgo de presentar delirium, por cuanto éste se asocia a mayor mortalidad y deterioro cognitivo.

Notas

Declaración de conflictos de intereses

Los autores han completado el formulario de declaración de conflictos de intereses del ICMJE traducido al castellano por Medwave, y declaran no haber recibido financiamiento para la realización del artículo/investigación; no tener relaciones financieras con organizaciones que podrían tener intereses en el artículo publicado, en los últimos tres años; y no tener otras relaciones o actividades que podrían influir sobre el artículo publicado. Los formularios pueden ser solicitados contactando al autor responsable.