Introducción

El cáncer de vejiga es una patología cuya incidencia ha ido en aumento en las últimas décadas. Es la segunda neoplasia en frecuencia entre los tumores génitourinarioas después del cáncer de la próstata. La proporción actual es de 2 a 3 por 100.000 habitantes al año y en Estados Unidos corresponde a un 3% de la mortalidad por cáncer. El cáncer que casi siempre se presenta es de células transicionales; habitualmente se presenta después de los 60 años y es más frecuente en el sexo masculino, con una relación de 2-3:1.

En aproximadamente el 80% es superficial al momento del diagnóstico, el 15% infiltrante y Carcinoma in situ en el 5%. Su principal característica es la alta frecuencia de recidivas, entre el 60 al 90% lo hacen después del tratamiento inicial. Estos antecedentes hacen muy importante la acción médica para detectar y tratar precozmente a la gran mayoría de pacientes que presentan un cáncer superficial, en los cuales debemos efectuar un tratamiento curativo y/o tratar de impedir las recurrencias y progresión.

Etiología

Respecto a factores hereditarios hay pocos datos que puedan sugerir un antecedente familiar. Actualmente hay múltiples evidencias de la relación del cáncer de vejiga con factores ambientales. La exposición a anilinas, específicamente benzidina y 2-naftilamina, en industrias relacionadas con tinturas, es uno de los factores más antiguos conocidos en la etiología de esta patología. Prácticamente en todo el mundo desarrollado se ha eliminado este tipo de tinturas.

Otro factor es el triptofano y la ciclofosfamida que puede aumentar el riesgo hasta 9 veces; el agente activo es la acroleína y se ve en pacientes que en su niñez han recibido quimioterapia. También están relacionados la radiación, la infección urinaria crónica y la ingesta de grandes dosis de fenacetina.

La incidencia es mayor estadísticamente en los fumadores, especialmente de cigarrillos, debido a la acción de la nicotina en el metabolismo del triptofano por bloqueo en su degradación natural, acumulándose compuestos aromáticos con poder cancerígeno. Aumenta más en los grandes fumadores, aquellos que consumen más de 30 cigarrillos al día. Pero aún ante una exposición similar el riesgo varía entre las personas, lo que estaría relacionado con las vías metabólicas propias de cada individuo. Al dejar de fumar el riesgo disminuye lentamente los 20 años siguientes, pero nunca se llega al nivel basal de riesgo.

Actividades laborales como pintores, gasfíteres, trabajadores de lavasecos, peluqueros, metalmecánicos, choferes de camiones y técnicos dentales se han relacionado con este tipo de cáncer, pero sin que existan estudios concluyentes.

Factores moleculares son los que han recibido mayor atención de los investigadores en la última década. De estos trabajos se puede deducir que el cáncer de vejiga tiene varias vías de desarrollo; existen alteraciones del cromosoma 9 y sería lo único que se ha podido detectar en los tumores de bajo grado, por lo que podría ser un paso inicial en el desarrollo del cáncer. También se ha encontrado cambios en el gene P53, principalmente en los tumores con invasión muscular y Cis, constituyendo un factor de mal pronóstico. Otras alteraciones se encuentran en el gen del retinoblastoma en el cromosoma 13q, asociándose con mayor frecuencia a tumores de alto grado. Todos estos estudios han tratado de encontrar un potencial marcador tumoral y desarrollar futuros tratamientos genéticos.

Histopatología
Los tumores de la vejiga son en un 99% de naturaleza epitelial y de éstos lo más frecuente son los tumores del epitelio de transición. El cáncer de células transicionales se presenta en más del 90% de los pacientes, siendo el resto carcinoma de células escamosas en el 6% y adenocarcinoma en el 1.5%.

Los tumores pueden ser benignos o malignos, siendo éstos últimos más frecuentes y los primeros se consideran potencialmente cancerosos. La presentación más usual es de crecimiento papilar en forma única o múltiple con pedículo de diferente grosor. Los tumores que se presentan en forma sésil, es decir con pedículos anchos o inexistentes, son casi siempre infiltrativos. Los tumores vesicales infiltran progresivamente la mucosa, la túnica muscular, y después toda la pared vesical y cuando su estructura es más agresiva este desarrollo es más rápido.

Las metástasis más allá de la vejiga se producen en los ganglios linfáticos especialmente ilíacos y por vía sanguínea a diferentes órganos. Las metástasis son más frecuentes en los tumores localmente infiltrantes, en las neoplasias indiferenciadas y en el cáncer epidermoide.

Hay un tipo de tumor vesical que se denomina Carcinoma in situ que se caracteriza por un desarrollo más difuso por la mucosa infiltrando posteriormente la pared. El pronóstico de este tipo de tumor es más reservado.

El tumor epitelial de la vejiga llamado escamoso o epidermoide tiene caracteres semejantes a las neoplasias de la piel, generalmente con queratina y a veces tienen un punto de partida en lesiones precancerosas como la leucoplasia vesical. Estos tumores son de mal pronóstico y se presentan en forma plana o sésil. El adenocarcinoma también se presenta en forma sésil y su histología podría derivar de núcleos prostáticos en la base vesical o de restos del uraco en la cúpula.

Clasificación anatomoclínica de los tumores vesicales
El tipo de agresividad celular de estos cánceres se clasifica según el estado de diferenciación en la histología. Actualmente, segun la calsificación de Ash, se definen en grados 1 a 4 de acuerdo a diferenciados, medianamente diferenciados e indiferenciados. También se puede utilizar la clasifición de Broders que los define también en grados 1-4 en la misma forma. La clasificación de la OMS los define en grados 1-3.

Para el estadío, es decir el grado de infiltración, Jewett en USA ha propuesto hace años una clasificación anatomoclínica basada en la propagación del tumor en las diferentes capas de la pared vesical. Esta clasificación trata de dar un parámetro para definir los tratamientos y el pronóstico. Considera Estadío 0 cuando el tumor compromete sólo la mucosa; Estadío A, se compromete la submucosa; Estadío B1, hay compromiso de la parte interna de una capa muscular; Estadío B2, la infiltración compromete toda la capa muscular; Estadío C, la neoplasia ha llegado a la periferia de la vejiga; D1, existe compromiso de los ganglios ilíacos; y, D2, las metástasis comprometen los ganglios lumboaórticos o están más a distancia.

En los últimos años se está determinando el estadío por la clasificación TNM o internacional. Esta determina la infiltración local y las metástasis según el cuadro siguiente. Cuando la situación es definida por el estudio anatomopatológico de biopsia se inicia con una p.

pTa : urotelio
pTis: carcinoma in situ tumores superficiales
pT1 : infiltración sólo submucosa

pT2a: muscular superficial
pT2b: muscular profunda
pT3a: grasa perivesical tumores invasores
pT3b: grasa perivesical profunda
pT4 : órganos vecinos

Nx : compromiso ganglionar no determinado
N0 : no hay compromiso ganglionar
N1 : ganglio comprometido menor 2 cm.
N2 : ganglio de 2 - 5 cm.
N3 : ganglio de más de 5 cm.

Mx : metástasis no determinadas
M0 : no hay metástasis a distancia
M1 : metástasis a distancia

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En los trabajos del Dr. Jewett se puede apreciar que las metástasis encontradas en 89 autopsias con cáncer vesical C y D, eran linfáticas en un 63.5 %, en el hígado en un 5O% en huesos en 21% y en otros sitios en el 38%. Jewett también encontró que cuando el cáncer infiltra la capa muscular se presentan metástasis a distancia en el 33% de los casos y en el grupo A no se determinaron metástasis.

Cáncer Vesical - Estadios

Diagnóstico
El cancer de vejiga es habitualmente de comienzo silencioso y la mayoría de las veces el diagnóstico se plantea por la presencia de hematuria macroscópica, el síntoma más característico. En otras oportunidades puede existir una hematuria microscópica reiterada y síntomas irritativos como disuria, urgencia miccional y polaquiuria. Clásicamente se ha establecido que se puede encontrar este cáncer en aproximadamente el 10% de los pacientes con hematuria.

En el estudio del paciente con hematuria, especialmente en la edad de más riego, se debe solicitar un examen de orina con urocultivo, una ecotomografía renal y pelviana y/o una pielografía de eliminación. El examen de orina nos permite estudiar la existencia de una infección urinaria y también llevar a plantear otras alternativas diagnósticas. El estudio de imagen superior de ecotomografía y pielografía permite una evaluación completa de la vía urinaria, especialmente alta, donde por ser ésta una enfermedad que compromete todo el urotelio, se puede encontrar algún otro foco tumoral alto o existir dilataciones pieloureterales como consecuencia de obstrucciones que el crecimiento del tumor puede producir.


Posteriormente se debe efectuar una cistoscopía, el examen clásico y aún fundamental para el diagnóstico de esta patología. La cistoscopía permite la visualización completa de la vejiga, a través de la cual se evalúa el tumor en cuanto a su tamaño, número y ubicación y si es pediculado o sésil.

Durante la cistoscopía es importante tomar muestras de biopsia adecuadas, tanto para clasificar el tumor como determinar el grado de infiltración de la pared vesical. En muchas ocasiones cuando se presentan tumores pequeños o medianos este procedimiento es diagnóstico y terapéutico a la vez, ya que la muestra que se extrae es la totalidad del tumor.

Otro examen que se ha utilizado bastante en algunos centros del extranjero es la citología, que consiste en estudiar la existencia de células neoplásicas en la orina. Papanicolau y Marshall estudiaron por primera vez este procedimiento obteniendo resultados positivos en un 95% de los casos.

La citología no se ha desarrollado en nuestro medio por considerar que no es absolutamente segura en detectar lesiones tumorales iniciales o recidivas. Los falsos negativos pueden bordear el 20% y los falsos positivos un 10%; estos últimos debido a inflamación, quimio o radioterapia previas. Su mayor utilidad es para la detección del Ca in situ y la enfermedad residual y también para el control posterior.

Nuevos métodos para la detección de cáncer vesical se encuentran actualmente en desarrollo. Entre éstos tenemos el NMP22, proteína de la matriz nuclear, y el BTA stat, antígeno de la neoplasia vesical. Estas pruebas ya están disponibles, pero igual que la citología la sensibilidad y especificidad no son tan eficientes como se esperaba. Hoffstetter en Alemania ha desarrollado el método de fotosensensibilización con láser (PDD) del tejido tumoral para determinar el diagnóstico precoz de las recidivas con una sensibilidad y especificidad mayores. Se instila ácido aminolavulínico intravesical que se fotosensibiliza en estudio endoscópico con láser.

Para completar el estudio en los pacientes en que se sospecha un tumor invasor, se debe realizar una TAC de abdomen alto y pelviano. Este examen se realiza para determinar la extensión perivesical, para lo cual tiene una sensibilidad del 83% y especificidad del 82%. También nos puede informar de eventuales compromisos ganglionares o a más distancia. No tiene mayor utilidad en los tumores superficiales ni para determinar la invasión muscular de la pared vesical.

Otra posibilidad que en forma excepcional puede utilizarse es la resonancia magnética, pero no tiene ventajas significativas sobre un estudio de TAC, excepto que podría ayudar a definir la extensión en capa muscular vesical.

Tratamiento
Para determinar el tratamiento de los tumores vesicales es necesario catalogarlos según el estadío o infiltración, la presencia de metástasis y su grado histológico.

En el cáncer vesical superficial, es decir T1 y algunos T2a, el tratamiento de elección es la resección endoscópica. Con este procedimiento bien efectuado se puede controlar eficientemente la enfermedad pero no previene las recidivas que se producen entre el 60-80% de los casos. Estas pueden ser en diferentes partes de la mucosa vesical. Por esta razón posteriormente los pacientes deben ser controlados con cistoscopías cada 3 o 4 meses el primer año y cada 6 meses después. Adicionalmente se puede realizar citología o BTA stat u otro de los nuevos exámenes que se están desarrollando para tratar de detectar tempranamente las recurrencias.

En los pacientes con tumores multifocales, alto grado histológico o antecedente de recidiva se realiza tratamiento complementario con BCG en instilaciones vesicales. En nuestro servicio utilizamos 12 mg de esta vacuna quincenal por 1 a 2 meses y después mensual hasta completar un año. Posteriormente se indica cada 3 o 4 meses. Este tratamiento inmunológico es bastante efectivo haciendo disminuir las recidivas al 20%. También se puede utilizar con el mismo fin instilaciones de Tiotepa, Adriblastina o Mitomicina.

El tratamiento del cáncer más infiltrante es la cirugía abierta. La cistectomía parcial, es decir la extirpación completa de la zona de vejiga comprometida es sólo eficiente si el tumor está localizado en la cúpula vesical. Para otras zonas no debe indicarse. Para todos los otros casos de infiltración local está indicada la cistectomía radical en lo posible con extirpación de la próstata. En estas situaciones debe efectuarse derivacion urinaria. Lo más aconsejable es efectuar una neovejiga intestinal ortotópica continente con implantación de uréteres y abocamiento a la uretra; esta solución da una mejor calidad de vida a los pacientes.

Si no se puede hacer una vejiga enteral ortotópica, debe hacerse derivación de los uréteres al sigmoides (operación de Goodwin) o ureteroileocutaneostomía (operación de Bricker).

En otros casos cuando hay rechazo de la operación radical o en pacientes con mayor riesgo quirúrgico la alternativa es la resección endoscópica profunda seguida de quimioradioterapia. Después de resecar extensamente el tumor, lo cual es de todas maneras parcial, se efectúa radioterapia con 4.500 Gy asociado con Cisplatino y Fluoruracilo. En 27 pacientes tratados así en nuestro servicio, el control local de estos enfermos ha sido en el 71% y la sobrevida a 5 años del 46,6, lo que es semejante a la cirugía radical.

En los casos con metástasis más avanzadas se indica una quimioterapia exclusiva. Han existido varios esquemas para esta situación siendo los dos más utilizados las siguientes combinaciones: metotrexato, vinblastina, adriamicina y cisplatino (MVAC) o metotrexato,vinblastina, epirubicina y cisplatino (MVEC). Si bien este tratamiento es relativamente tóxico, se han reportado remisiones en aproximadamente el 30-50% de los casos así tratados.