La mujer embarazada siempre desea saber qué probabilidades hay de que el feto presente el síndrome de Down; por este motivo, en el último tiempo han aparecido varias publicaciones en torno al triple test, el pliegue nucal, la ecografía tridimensional y los marcadores de aneuploidía.

El diagnóstico prenatal es una nebulosa que abarca cualquier patología materna o fetal susceptible de que se diagnostique antes del parto. La OMS lo define como “todas aquellas actividades prenatales que tienen como objetivo el diagnóstico de un defecto congénito interpretado como una anormalidad de cualquier tipo al momento del parto”.

En esta exposición vamos a concentrarnos fundamentalmente en el diagnóstico de aneuploidía y malformaciones congénitas.

Utilidad del diagnóstico prenatal
El diagnóstico prenatal se justifica, en primer lugar, por razones epidemiológicas, ya que hasta 5% del total de embarazos van a culminar con un feto portador de algún defecto congénito, los que son causantes de 25% de las muertes perinatales, 50% de la mortalidad infantil y 50% de la discapacidad grave, tanto física como mental.

También hay razones éticas. Cuando reconocemos al feto y al embrión como seres humanos, reconocemos implícitamente su derecho a disfrutar de los adelantos de la Medicina de acuerdo con los más altos estándares disponibles.

Los principales objetivos del diagnóstico prenatal son entregar a los padres información acerca de las anomalías y sus secuelas, tranquilizarlos durante su proceso reproductivo y asegurar y proporcionar el tratamiento óptimo para el feto o embrión afectado por una patología.

Pilares del diagnóstico prenatal
El diagnóstico prenatal tiene cuatro pilares fundamentales:

• Enfoque multidisciplinario: deben participar ginecólogos, genetistas, neonatólogos, cirujanos infantiles, etc.
• Soporte sicológico prenatal: es indispensable cuando se sabe que el niño va a nacer con malformaciones. Deben participar los padres y todo el grupo familiar.
• Tratamiento intrauterino: ciertos defectos, como las hernias diafragmáticas, se pueden tratar en forma intrauterina.
• Consejo perinatal adecuado: además de informar sobre la morbimortalidad del cuadro, se debe informar también sobre el riesgo de recurrencia. Esto disminuye la angustia cuando hay un niño con un problema.

En cuanto a las patologías susceptibles de diagnóstico prenatal, las aneuploidías se pueden diagnosticar por estudio del cariograma de células fetales obtenidas por amniocentesis; los defectos metabólicos se estudian extrayendo DNA o tejido fetal y las infecciones perinatales y las malformaciones, mediante ecografía o fotoscopía.

El diagnóstico prenatal tiene dos etapas: la primera, de screening o selección, y la segunda de confirmación, que se hace mediante un cariotipo, un estudio ecográfico de tercer nivel, un cultivo bacteriológico o una ecocardiografía fetal.

El cariotipo se hacía habitualmente a partir de un cultivo celular, pero, con el desarrollo de las técnicas moleculares, es posible diagnosticar alteraciones de los cromosomas sexuales o de las triploidías 21 con mayor rapidez.

Programas de screening
Estos programas dependen de las leyes de cada país y difieren mucho entre los países que han legalizado el aborto y los que no. Los programas de screening cromosómico que se basan en la edad y la historia reproductiva de la paciente se aplican principalmente en Europa, donde el Estado los financia a partir de los 35 años.

Hay también programas de screening ecográfico, basados en la traslucencia nucal o en las malformaciones; programas de screening bioquímico, como la alfafetoproteína o el triple test; programas de enfermedades hereditarias, como la fibrosis quística, que se aplican en Filipinas, donde la incidencia de esta enfermedad es muy alta; y programas inmunológicos que pretenden detectar infecciones subclínicas por toxoplasma y citomegalovirus.

Los test de screening deben cumplir con varios requisitos para que se los pueda utilizar. Deben ser simples, fáciles de usar y eficaces, es decir, con buena relación entre sensibilidad y especificidad; deben tener una adecuada razón costo-beneficio y deben estar exentos de efectos deletéreos, tener baja agresividad y generar poco dolor.

En cuanto al valor de corte de un screening, éste se ve influenciado fundamentalmente por cuatro variables:

• La incidencia del defecto: si es elevada, en general el valor va a ser alto.
• La gravedad de la patología: si la patología es grave, el test debe tener una alta especificidad y por lo tanto, debe tener un valor de corte elevado.
• La existencia de un test de confirmación: esto permite bajar el valor de corte.
• El riesgo del test diagnóstico: si hay que someter a un niño a pruebas de alto riesgo, éstas deben tener un valor de corte más alto, para aumentar su especificidad.

Población que necesita screening
Los programas de enfermedades hereditarias establecen la necesidad de efectuar un screening a las mujeres con antecedentes familiares, a las portadoras asintomáticas, a las parejas en riesgo y a las pacientes en las que el ultrasonido plantee la sospecha.

Los programas de screening de malformaciones amplían el rango para abarcar a las mujeres con serología positiva para TORCH, test alterado de alfafetoproteína, ultrasonido que plantea malformación o enfermedades sistémicas, como la diabetes pregestacional o el lupus.

El screening de aneuploidía para diagnosticar el síndrome de Down se aplica en caso de edad materna tardía, antecedente de niños afectados, presencia de padres portadores de anomalías cromosómicas, triple test positivo, anomalías en el ultrasonido o pesquisa de RCIU antes de las 28 semanas.

Screening bioquímico
El screening bioquímico no está disponible en Chile, en parte porque no tenemos curvas de alfafetoproteína, estriol y gonadotrofina coriónica humana, y, además, porque en Chile no hay aborto legal. En todo caso, hay que saber que, cuando hay niveles bajos de alfafetoproteína, niveles bajos de estriol y niveles altos de gonadotrofina coriónica, hay una asociación significativa con la probabilidad de que el niño tenga el síndrome de Down.

A partir de los datos anteriores se han desarrollado pruebas que se aplican entre las 15 y las 25 semanas, denominadas doble, triple y ahora cuádruple test, que se refieren a alfafetoproteína, estriol, gonadotrofina coriónica humana e inhibina A. Los mejores resultados con este método son de 76%, con una tasa fija y definida de 5% de falsos positivos.

Si el test se hace antes, entre las 10 y las 13 semanas, y si además se incluye la traslucencia nucal o la proteína A asociada con el embarazo, los mejores resultados llegan a 81%. Combinando la traslucencia nucal con el marcador bioquímico, la cifra sube a 85%, es decir, 10% más que con los tests bioquímicos solamente.

Actualmente se ha desarrollado el llamado test integrado, que es lo que se recomienda en este momento para hacer el diagnóstico de aneuploidía mediante pruebas bioquímicas, ya que tiene una tasa de detección de 94% y 5% de falsos positivos. Es decir que las pruebas integradas realizadas en el primer y segundo trimestre ofrecen una excelente tasa de detección, con un nivel bajo de falsos positivos.

Screening ecográfico
La ecografía es el patrón de oro en Chile, ya que está distribuida ampliamente y no disponemos de marcadores bioquímicos.

Traslucencia nucal
Se llama traslucencia nucal el espacio que se presenta en la nuca, debido a una colección de líquido, y que permite efectuar algunas valoraciones interesantes más allá del diagnóstico de aneuploidía.

Si se considera el percentil 95 de la traslucencia nucal, en una edad gestacional entre las 11 y las 14 semanas, la detección es de 72%, o sea, es mejor que el triple test. Se ha descrito otros síndromes genéticos que se pueden diagnosticar por traslucencia nucal.

Para este fenómeno hay descritos al menos cuatro mecanismos etiopatogénicos distintos: insuficiencia cardíaca, alteración de las vías linfáticas, alteraciones del tejido conectivo y colágeno, y compresiones del mediastino.

La traslucencia nucal permite hacer un pronóstico del embarazo, ya que las pacientes con una traslucencia mayor de 3 a 4 mm corren un riesgo tres a seis veces mayor de tener un aborto espontáneo y un riesgo relativo 12 veces mayor de óbito fetal con cariotipo normal.

En un embarazo gemelar no se puede hacer un test bioquímico, porque la cantidad de placenta altera las curvas; en cambio, la traslucencia nucal tiene el mismo significado en embarazos únicos y en gemelares, aunque con mayor tasa de falsos positivos en el caso de los gemelos monocoriales. Esto significa que los gemelos monocoriales tienen mayores cifras de traslucencia nucal, lo que se explica por la incidencia tres veces mayor de transfusión fetofetal que se ve en este tipo de embarazo.

Por lo tanto, además de ayudar a hacer el diagnóstico de aneuploidía en gemelos, este examen puede sugerir la presencia de una transfusión fetofetal en gemelos monocoriales, con lo que se puede programar un control prenatal específico.

A lo anterior se agrega su utilidad en el diagnóstico de malformaciones cardíacas mayores. En la serie más interesante, que incluyó a casi treinta mil pacientes con embarazo único, se encontró un 56% de malformaciones cardíacas o de los grandes vasos en fetos de 10 a 14 semanas de edad gestacional con traslucencias por sobre el percentil 95.

La incidencia de malformaciones cardíacas en niños con traslucencia nucal por sobre el percentil 99 es de 7%; en cambio, en la población general llega sólo a 1%. Por lo tanto, se debe programar una ecocardiografía fetal en aquellos fetos con cariotipo normal que presentan una traslucencia sobre los valores mencionados.

Screening ecográfico a las 20 semanas
En un estudio muy debatido se concluyó que la sensibilidad de la ecografía para el diagnóstico de malformaciones era de 16% y que por tanto no tenía ninguna utilidad; sin embargo, en ese estudio los operadores no estaban totalmente calificados.

En un estudio realizado en Europa en 200.000 pacientes se encontró que la sensibilidad para el diagnóstico de malformaciones era de 61%. Por otra parte, el análisis de los resultados descritos en 41.000 pacientes examinadas en el Hospital Sótero del Río, entre 1995 y 1997, reveló una sensibilidad de 50%, que no es un mal resultado.

Los resultados de la búsqueda específica de aneuploidía con ecografía dependen del lugar en que ésta se efectúe: consulta privada, sistema público o centro terciario, lo que destaca la importancia del operador. En los centros terciarios, la cifra oscila entre 50% y 100% para las aneuploidías graves, es decir, las trisomías 13, 18 y 21; en población de bajo riesgo, la pesquisa baja significativamente.

Los signos que se buscan son los siguientes: edema o pliegue nucal, intestino hiperecogénico, dilatación ventricular, focos hiperecogénicos cardíacos, quistes del plexo coroideo, atelectasia, clinodactilia y polidactilia o mano en garra, que son los llamados marcadores blandos, pues. sin constituir una malformación mayor, son indicadores de riesgo de que el feto tenga alguna alteración cromosómica.

La presencia de pliegue nucal aumenta diez veces el riesgo; es equivalente a la traslucencia, pero después de las 16 semanas.

El intestino hiperecogénico es un signo de mal pronóstico del embarazo; aproximadamente un tercio de los fetos que tienen este signo son portadores de aneuploidía, fibrosis quística, infección connatal o retardo del crecimiento intrauterino.

El tamaño normal de los ventrículos cerebrales es de 10 mm; sobre 15 mm se considera diagnóstico de hidrocefalia y los niños con valores intermedios tienen mayor riesgo de portar aneuploidía o alguna anomalía del desarrollo del sistema nervioso central, que puede ser desde una agenesia parcial del cuerpo calloso hasta una esquizencefalia, además de un mayor riesgo de muerte perinatal.

La pielectasia también es un marcador de aneuploidía, pero principalmente orienta a malformaciones de la vía urinaria. El hallazgo de 7 mm en una visión anteroposterior de la pelvis exige una ecografía abdominal en el primer mes de vida, porque 30% de estos niños van a tener una alteración ureteral.

El retardo grave y precoz del crecimiento intrauterino (RCIU) también es un marcador importante; 20% de estos niños tienen una malformación cromosómica.

Otras malformaciones que se pueden encontrar son el polihidroamnios, el pie bot, la mano en garra, la ausencia de la falange distal del quinto dedo y alteraciones faciales como el hipotelorismo o la micrognatia.

Diagnóstico prenatal
El diagnóstico prenatal se puede realizar mediante amniocentesis, estudio de muestra de vellosidades coriales, cordocentesis, fetoscopía para visualización directa, biopsia de tejido fetal o análisis de muestra de orina fetal.

La muestra de vellosidades coriales que se hace en algunos centros de Santiago sirve fundamentalmente para hacer el diagnóstico en el primer trimestre. Tiene la gran ventaja, sobre la amniocentesis, de que permite extraer suficiente cantidad de DNA como para hacer los estudios necesarios. La edad gestacional óptima para el procedimiento es entre las 11 y las 14 semanas.

Cuando se extraen células, éstas deben cultivarse durante tres semanas antes de estudiarlas; la muestra de vellosidades coriales permite hacer un estudio directo que tiene muy buena correlación con el estudio del cultivo a las tres semanas.

Este procedimiento tiene una tasa de aborto de 1 a 2 %; por lo tanto, si se le ofrece a una paciente el estudio de una muestra de vellosidades coriales, hay que estar seguros de que su riesgo es mayor de 2 %. Si se hace antes de las 10 semanas, es probable la reducción de extremidades o ausencia de una mano o un pie, además del riesgo de contaminación materna. Por otra parte, se puede desarrollar 1% de mosaicos, lo que obliga a efectuar otro procedimiento invasivo, que generalmente es la amniocentesis.

Para la toma de muestra de vellosidades coriales se puede utilizar la técnica transcervical, en la que se introduce la aguja a través del cuello para llegar al trofoblasto, que generalmente se ubica en la pared posterior; sin embargo, esta técnica se abandonó por la gran cantidad de complicaciones infecciosas secundarias al paso a través del cuello.

La técnica más empleada es la percutánea por vía transabdominal, en la que se hace una visualización directa del trofoblasto mediante ultrasonido para llegar hasta él con la aguja y extraer la muestra en forma segura. Las vellosidades coriales se ven en el medio de cultivo como pequeñas ramitas de brócoli.

Amniocentesis
Es la extracción percutánea de líquido amniótico, desde el útero grávido, para hacer estudios citogenéticos, análisis de errores del metabolismo, diagnóstico de infección intra amniótica y estudios de madurez pulmonar.

El riesgo de infección es menor de 0,1%, pero hay otros riesgos, como el sangrado genital, el dolor abdominal por la punción y la pérdida de líquido amniótico. Además, en las pacientes con Rh negativo o con subgrupos existe entre 2% y 3% de isoinmunización, aunque este riesgo ha disminuído gracias al uso de la gamaglobulina hiperinmune anti B.

La amniocentesis se realiza generalmente alrededor de las 16 semanas y, según los datos del estudio colaborativo americano, la tasa de pérdida fetal es de 1% y el riesgo continúa hasta tres o cuatro semanas después de la amniocentesis, así que no sólo existe en la primera semana después del procedimiento, sino hasta un mes después.

Cuando se realiza una amniocentesis muy precoz, pueden presentarse otras complicaciones. Aparentemente, la punción antes de las 14 semanas genera una disminución de la presión y una pérdida de compliance del saco, que favorece las malformaciones esqueléticas, como pie bot y displasia de cadera.

Además, los niños que han sido sometidos a amniocentesis tienen mayor frecuencia de distrés respiratorio neonatal incluso si son de término, aunque en seguimientos a 12 y 18 meses no se ha comprobado secuelas en su desarrollo físico y neurológico.

Cordocentesis
Se utiliza en fetos de más de 18 semanas con sospecha de aneuploidía. Su ventaja es que el cultivo de linfocitos permite obtener en tres días el diagnóstico de malformaciones fetales, defectos genéticos, anemias y trombocitopenias aloinmunes.

También sirve para determinar si hay hipoxia o acidosis, para establecer el grado de bienestar fetal y para monitorizar la terapia intrauterina de hipotiroidismo o de arritmia fetal.

La punción se puede efectuar en los vasos umbilicales, que es la cordocentesis propiamente tal; en el corazón fetal, en caso de fetos muy pequeños o de difícil acceso vascular al cordón; o en la vena intrahepática.

La tasa de pérdidas de la cordocentesis depende de su indicación. Si se hace para diagnóstico prenatal, la cifra es la misma que para la amniocentesis (1,5%); si el objetivo es ver el daño estructural, el riesgo sube a 7%; si se desea evaluar el bienestar fetal, sube a 14%; y si lo que se busca es evaluar un hídrops no inmune, el riesgo de muerte fetal llega al 25%.

Cuando se efectúa la punción en el cordón umbilical, lo más seguro es colocar la aguja en la inserción placentaria, porque es donde se moviliza menos el cordón.

Las complicaciones descritas son sangrado del sitio de punción, hematomas del cordón con bradicardia fetal secundaria, infección, rotura prematura de membranas y desprendimiento de placenta debido a las contracciones, con muerte fetal.

Las complicaciones maternas son la inmunización en pacientes con subgrupos o Rh negativo, infecciones, traumatismo materno en caso de cesárea de emergencia y los efectos psicológicos que sufre la madre al someterse a este procedimiento invasivo.

Desafíos futuros del diagnóstico prenatal
En primer lugar, se debe reducir la invasividad. Con este objeto, se está trabajando en el rescate de células fetales en sangre materna o en moco cervical.

Segundo, hay que reducir los plazos de espera de los resultados; tres semanas es demasiado para una mujer que tiene un feto alterado. Gracias a las técnicas moleculares como la PCR, este tiempo se podrá acortar, pero hay algunas discrepancias en cuanto a la especificidad.

Por último, es necesario mejorar el ultrasonido de primer nivel para diagnosticar más precozmente las malformaciones; de esta manera se podrá ofrecer un tratamiento adecuado cuando exista la posibilidad. Esto requiere que se capacite y acredite a todas las personas que están haciendo ultrasonido en el nivel primario de atención.