Introducción

En esta presentación se analiza la evidencia que sustenta la disminución del riesgo de fracturas con el uso de terapia hormonal de remplazo (THR); además, considerando que los pacientes se tratan integralmente y no sólo sus esqueletos, se describirán los efectos de la THR en general.

Caso clínico N°1
La señora H tiene 59 años de edad e inició la THR hace diez años, porque sufría bochornos. Ella continúa con la THR, ya que su ginecólogo y sus amigas le han dicho que la THR es beneficiosa para su corazón, sus huesos, su cerebro y su piel. Está sana y no tiene factores de riesgo. Sin embargo, actualmente la preocupa el anuncio reciente de que la THR tal vez no sea beneficiosa para ella. ¿Qué se le recomendaría?

Caso clínico N°2
El segundo caso, tal vez más difícil, es el de una mujer de 64 años que comenzó con THR hace cinco años, después de sufrir una fractura vertebral; además tiene osteoporosis de la cadera y columna (con un puntaje T en la cadera de -2,9). En esa época comenzó a usar alendronato, pero no lo toleró por dolor abdominal. En este momento tolera bien su THR y no tiene factores de riesgo de otras enfermedades. En este caso, ¿será mayor el beneficio de la THR para la osteoporosis que los riesgos del tratamiento?

Más adelante se volverá sobre estos casos.

Primero se tratará el tema de los efectos de los estrógenos sobre el hueso, el efecto de la THR sobre el riesgo de fracturas y sobre otros cuadros, y algunos aspectos o alternativas en el uso de la THR, como por ejemplo, el uso de estrógenos solos, sin progesterona, o si los beneficios son mayores que los riesgos en pacientes con osteoporosis.

Efectos de los estrógenos sobre el hueso

Los estrógenos son muy importantes para el desarrollo del esqueleto, tanto en hombres como mujeres. Los estrógenos actúan sobre los osteoclastos y osteoblastos. Los osteoclastos sin estrógenos no detienen su acción y cavan más profundamente en el hueso, el cual se resorbe. Los osteoblastos actúan por menos tiempo, lo que se traduce en menor formación ósea. Cuando hay déficit de estrógenos, especialmente en casos agudos, la resorción ósea es mayor que la formación. Susan Odds, de la Universidad de Washington, ilustró muy bien, en una caricatura, lo que sucede cuando hay déficit de estrógenos. En ella se observa que en estas condiciones la resorción ósea es superior a la formación, y que en ciertas zonas no sólo se producen cavidades sino que se pierde la continuidad del hueso trabecular y se obtiene un hueso muy osteoporótico. Los estrógenos revierten en buena medida esta situación porque disminuyen la velocidad de resorción ósea trabecular y cortical, especialmente la superficie endocortical, y hay algunas pruebas que los estrógenos en altas dosis podrían incluso influir en la formación de hueso.

Las concentraciones naturales de estrógenos tienen relación con la densidad ósea. En un estudio de fracturas osteoporóticas en los Estados Unidos, publicado por Ettinger (J Clin Endocrinol Metab 83:2239-43), se observa que el efecto de los estrógenos sobre la densidad ósea sería más importante con concentraciones plasmáticas muy pequeñas de estradiol, el estrógeno más potente. Así, las mujeres postmenopáusicas cuyos niveles de estradiol eran indetectables tenían menor densidad ósea que las que tenían, al menos, una mínima cantidad (5-10 pg/mL). El valor normal de los niveles de estrógenos en mujeres postmenopáusicas es <20 pg/mL. También se observa que el riesgo de fracturas de cadera o de columna aumenta al doble o triple, en mujeres postmenopáusicas con niveles indetectables de estradiol, frente a las tienen niveles mínimos. Lo anterior también vale en los hombre. Se han publicado varios estudios que demuestran que las concentraciones plasmáticas de estradiol son más importantes que las de testosterona para determinar la densidad ósea en hombres. En otro estudio, realizado en California, se comprobó que en el grupo de hombres con fracturas vertebrales, los niveles de estradiol eran significativamente más bajos que en el grupo sin fracturas vertebrales, pero no había diferencias en la testosterona. El estradiol es extremadamente importante para mantener la integridad del hueso, tanto en hombres como en mujeres.

Terapia de reemplazo hormonal y efectos sobre la densidad ósea

Distintos tipos de evidencia
El primer ensayo clínico aleatorio se realizó en 1976, y en él se demostró que el grupo de mujeres que recibió mestranol tenía mayor contenido óseo mineralizado que el grupo placebo. Esto se ha demostrado en múltiples estudios con diferentes formas de estrógenos, algunos combinados con progesterona. Uno de los más grandes fue el ensayo PEPI que demostró que, luego de tres años de tratamiento con estrógenos conjugados con medroxiprogesterona o con progesterona natural, o bien sin progesterona, todos los grupos tenían una mejoría en la densidad ósea, comparados con el grupo placebo (4%). La evidencia es sólida. Cuando se abandona el uso de estrógenos se reanuda la pérdida ósea, igual que en las pacientes no tratadas o tratadas con placebo.

Los estudios epidemiológicos demuestran que no disminuye el riesgo de fracturas una vez que una mujer ha detenido el uso de estrógenos durante cinco años, por lo menos. El problema del tratamiento con estrógenos es que es preciso mantenerlo por largo tiempo (5-10 años) para prevenir las fracturas.

Los estudios de observación demostraron que los estrógenos o la THR se relacionaban con una disminución del riesgo de fracturas. Los estudios comunitarios observaron que en las pacientes usuarias de estrógenos había una reducción de 25% del riesgo de varios tipos de fracturas, entre ellas la fractura de cadera. Un estudio observacional finlandés, estudio prospectivo de 7200 mujeres postmenopáusicas, a comienzos de la menopausia, que constituían 92% de la población que cumplía los criterios del estudio, demostró una disminución de 24% en el riesgo de fracturas en el grupo usuario de estrógenos.

Los ensayos clínicos aleatorios han tenido resultados diversos. El más grande, antes del WHI (Womens Health’s Initiative), fue el ensayo HERS, realizado en 2700 mujeres con enfermedad coronaria, quienes fueron distribuidas al azar para recibir estrógenos más progestina o bien placebo. Después de cinco años de tratamiento, la densidad ósea de la cadera aumentó en 4,5%, pero no disminuyó el riesgo de fracturas, incluso después de siete años de seguimiento. Es importante recalcar que en el estudio HERS todas tenían enfermedad coronaria; sólo 15% de ellas tenía osteoporosis (densidad ósea en la cadera de - 2,5 DS del valor normal o menos). En un metaanálisis de 22 ensayos aleatorios se observó una reducción de 27% en el riesgo de fracturas no vertebrales en mujeres que recibían terapia estrogénica, sobre todo en mujeres menores de 60 años; en las mayores de 60 años no se observaron diferencias estadísticamente significativas, en parte porque casi todas provenían del estudio HERS.

Women’s Health Initiative

Varios de estos puntos se aclararon en el Women’s Health Initiative (WHI o Iniciativa de Salud de la Mujer), que es un ensayo clínico aleatorio que se publicó hace tres semanas y que va a durar nueve años. Este estudio comprende a 27.500 mujeres postmenopáusicas sin enfermedad coronaria conocida al inicio, a quienes se asignó aleatoriamente para recibir terapia con estrógenos (en ausencia de útero) o con estrógenos más progestágenos en presencia de útero (Prempro o Premarin combinado con acetato de medroxiprogesterona), en forma continua, versus placebo. Luego de cinco años de seguimiento en promedio, hubo que detener el estudio del grupo que recibía THR de estrógenos más progesterona, por el daño que se produjo; este grupo se componía de 16.608 mujeres que tenían entre 50 y 80 años. Hay que destacar que durante estos cinco años, 42% de las mujeres del estudio suspendieron la terapia de reemplazo hormonal.

THR y Riesgo de Fracturas
Lo siguiente no se ha publicado aún: luego de 6 años de seguimiento, hubo un aumento de 5% en la densidad ósea de la columna y de 3,5% en la cadera o en todo el cuerpo, en el grupo que recibía THR, comparado con el de placebo. Como este es un análisis de intención de tratamiento, tomando en cuenta que 40% de las mujeres abandonaron el tratamiento, el beneficio es probablemente mayor en las que sí recibieron la THR durante los seis años. La THR redujo el riesgo de todas las fracturas en 24%. Las curvas comienzan a separarse pronto, al año o a los dos años aproximadamente, y continúan su divergencia durante los cinco o seis años del estudio. Cabe hacer notar que este 24% es muy parecido al porcentaje que se observó en los estudios observacionales de cohorte que se mencionaron anteriormente. La gran noticia fue la reducción estadísticamente significativa de 34% en la ocurrencia de fractura de cadera en este estudio. En suma, este estudio demuestra que la THR reduce el riesgo de fracturas: disminuye el riesgo de fracturas no vertebrales, de fracturas de cadera y fracturas vertebrales clínicamente diagnosticables.

Limitaciones del Estudio
Es preciso tomar en cuenta las limitaciones que ofrece el estudio WHI para entender el efecto que ejercen los estrógenos sobre la osteoporosis: la densidad ósea se midió en sólo tres de los cuarenta centros que participaron en el estudio, así que sólo una pequeña proporción de las participantes tuvieron medición de su densidad ósea. No podremos conocer el verdadero efecto de la THR sobre las fracturas vertebrales, porque no se tomaron radiografías de columna. Podremos entender el efecto de la THR en el grupo de mujeres postmenopáusicas como un todo, pero no podremos determinar si es más o menos beneficiosa en determinados subgrupos, según grado de densidad ósea. No obstante, ya se realizó un análisis que se presentará en la Sociedad Americana de Investigación en Hueso y Minerales (ASBMR), según el cual los beneficios de la THR respecto del riesgo de fractura son significativamente mayores en las mujeres delgadas que en las mujeres gruesas; puesto que las mujeres delgadas tienen menos densidad ósea, lo dicho tiene bastante lógica. Además, en este estudio se utilizaron estrógenos conjugados y medroxiprogesterona; otros regímenes tal vez obtengan resultados diferentes, pero si se recuerda el estudio PEPI, el uso de estrógenos con medroxiprogesterona o sin ella, o con progesterona natural en su lugar, tenía un efecto similar con todos los medicamentos.

THR y Efectos Adversos
Lo más importante del estudio WHI son los otros efectos de la THR. En el estudio HERS la THR causaba mayor riesgo de avance de la enfermedad coronaria en los dos primeros años, pero no mostraba un efecto global después de cinco o siete años de seguimiento; la THR no beneficiaba al corazón. En el WHI en forma global y por intención de tratar, es decir, al momento en que se hacía la selección aleatoria de las mujeres y no sobre la base de lo que realmente tomaron, hubo un aumento de 30% en el riesgo de enfermedad coronaria, 40% en el riesgo de accidentes vasculares encefálicos, 26% en el riesgo de cáncer de mama y el doble de incidencia de tromboembolismo pulmonar en las mujeres que recibieron THR. También hubo algunos beneficios: 34% de reducción del riesgo de fractura de cadera y un sorprendente 37% de reducción del riesgo de cáncer colorrectal. Todo esto corresponde a riesgo relativo y análisis de la intención de tratar. Se debe recordar que 42% de las pacientes dejaron de tomar la THR.

Si se analiza lo anterior en las mujeres que recibieron al menos 80% del medicamento del estudio, el riesgo de enfermedad coronaria aumentó en 51%, el de accidentes vasculares encefálicos en casi 70%, el de cáncer de mama en 50% y el de tromboembolismo pulmonar aumentó en tres veces. Lamentablemente, el artículo no publicó los beneficios en cuanto a la intención de tratamiento para fracturas o cáncer de colon.

Con respecto al cáncer de mama, el curso temporal fue algo diferente. No se observó mayor riesgo sino hasta los cuatro años de THR; a partir de entonces se produjo un gran aumento del riesgo de cáncer. Todo este aumento del riesgo de cáncer de mama ocurrió en mujeres que ya habían recibido THR antes de incorporarse al estudio. Esto se debe expresar en el cambio absoluto del riesgo, no en el cambio relativo, calculado sobre la base de 1000 años/mujer, para cuantificar la magnitud del beneficio y los riesgos. Hubo un aumento de 1/1000 en el riesgo de episodios negativos en este grupo de mujeres, cuya edad promedio era alrededor de 65 años. En cuanto a los beneficios, hubo una reducción de 1/2000 años/mujer en el riesgo de fractura de cadera y 1/2000 años/mujer en el riesgo de cáncer colorrectal. No hubo cambios en la mortalidad. Sin embargo, antes de lanzarse el estudio, la junta monitorizadora de la seguridad de los datos y los investigadores elaboraron un índice global, sobre la base de los principales resultados primarios del estudio y del número de episodios dañinos y beneficiosos, pero no tomaron en cuenta otros tipos de fractura ni la trombosis venosa profunda de las piernas, y no en los pulmones. El índice global señaló dos episodios dañinos por cada episodio beneficioso, por cada 1.000 mujeres tratadas durante un año (2/1000 / 1/1000).

Esto ocurre en mujeres que promedian la sesentena, pero ¿qué ocurre con una mujer a comienzos de la cincuentena o a fines de la cuarentena que sufre de bochornos y que recibe THR durante un par de años? ¿Corre el riesgo de un daño grave? Si se extrapolan los datos de incidencia de estas enfermedades en las mujeres de 65 años del estudio y en el grupo de mujeres de 50 años, se puede estimar un incremento neto de 1/1000 episodios dañinos por cada año de THR que reciba una paciente de 50 años. Este dato está ligeramente inflado, porque el riesgo de cáncer de mama comenzaría a aumentar a partir de los cuatro años de tratamiento, y el resultado sería en realidad de 0,8/1000.

Impacto del Estudio WHI
En los Estados Unidos este estudio causó furor. Quizás se recuerde la portada de la revista Time, en 1987, cuando apareció una tableta de estrógenos elegida la píldora del año, pues se creía que tal vez la terapia estrogénica iba a transformar a una mujer que envejecía en una mujer joven. Hoy las portadas de las revistas son diferentes. La portada del semanario Newsweek muestra la imagen de una mujer parecida a la bruja que le dio a Blanca Nieves una manzana envenenada. Y habla de los efectos de la THR, de los temores de millones de mujeres. Los resultados del estudio WHI han tenido un impacto tremendo en las mujeres y también entre los médicos.

El estudio WHI ha dejado una gran lección para los médicos y los investigadores científicos: antes del estudio HERS y del WHI, muchos, muchísimos estudios habían demostrado que la THR beneficiaba el sistema cardiovascular; estudios de observación, estudios experimentales en animales, ensayos de marcadores biológicos en mujeres demostraban efectos beneficiosos en el colesterol, vasodilatación y función vascular. Hubo algunos marcadores inflamatorios que dieron resultados negativos, pero, en términos generales, muchos opinaron que la evidencia respaldaba el uso de estrógenos en las mujeres para evitar episodios cardiovasculares. La gran lección que dejan los estudios HERS y WHI es que no se debe recomendar medicamentos para la prevención, a menos que se disponga de evidencia fuerte, a partir de estudios de control aleatorios, con resultados clínicos que demuestren que, en general, los beneficios son mayores que los riesgos.

En cuanto a la osteoporosis, el estudio WHI plantea la interrogante de elegir otros esquemas de THR; por ejemplo, ¿conviene utilizar sólo estrógenos o utilizar otros tipos de estrógenos o progestágenos, o utilizar dosis más bajas? ¿Será beneficioso tratar a pacientes osteoporóticas con THR? El uso de estrógenos solos sería tan beneficioso como el uso de estrógenos y progestágenos para reducir el riesgo de fracturas; no se ha comprobado diferencia en densidad ósea y en recambio óseo. En cambio, el estudio WHI demuestra que el uso de estrógenos solos daña el corazón y aumenta el riesgo de accidentes vasculares encefálicos y tromboembolismo. No se conocen los motivos por los cuales no se ha suspendido el grupo tratado con estrógenos solos, pero ese grupo comprende a sólo 10.000 mujeres y no 16.000, por lo que la capacidad de visualizar los efectos quizás sea menor. También es posible que no se haya demostrado que la terapia con estrógenos solos tenga efectos perjudiciales en el cáncer de mama, como aparece en ciertos estudios de observación. Eso no se sabe todavía; lo que sí se sabe, por el estudio WHI, es que la terapia con estrógenos solos aumenta el riesgo de enfermedad coronaria y tromboembolismo, por lo que cabría suponer que la THR con estrógenos solos tenga que ser beneficiosa, sólo por el hecho de que esa parte del ensayo no se ha detenido.

Alternativas
¿Qué hay de las demás combinaciones de estrógenos y progestágenos disponibles en el comercio? Muchos laboratorios recomiendan el uso de otros productos (Femhrt en vez de Prempro, por ejemplo) o combinaciones, pero en vista de los resultados del estudio WHI, no tendría mucho sentido hacer ese cambio. Entre los distintos tipos de estrógenos existen pequeñas variaciones en cuanto a sus efectos; por ejemplo, los estrógenos transdérmicos presentan menos efectos sobre los factores de coagulación, pero también tienen menor efecto beneficioso en el colesterol HDL. Lo principal es que se ha aprendido a no confiar en estos marcadores sustitutivos como base para decidir acerca del uso de terapias preventivas, por lo que no se debe suponer, por ejemplo, que los estrógenos transdérmicos sean beneficiosos y seguros, mientras no quede claramente demostrado que lo sean con estudios que tengan resultados clínicos.

Se sabe que la medroxiprogesterona tiene efectos perjudiciales sobre el colesterol HDL y el efecto vasodilatador de los estrógenos, y quizás convendría dejar de utilizarla.

Si la dosis corriente de THR resulta dañina, ¿podría la mitad de la dosis ser más beneficiosa, en general? Es una proposición difícil de creer y necesitaría estudio. Tiene sentido, por ejemplo, para tratar bochornos durante el primer o segundo años de menopausia; el uso de las dosis más bajas posibles es una buena alternativa clínica. En suma, la seguridad de las alternativas a los estrógenos aún no está demostrada con estudios aleatorios y resultados clínicos; quienes promueven el uso de dichas alternativas deben probar su seguridad antes de que se puedan usar en la prevención de enfermedades.

Hay diversas alternativas al uso de THR en la prevención de fracturas: ejercicio, calcio, vitamina D, bisfosfonatos, raloxifeno, etc.

Casos clínicos y recomendaciones finales

Caso Clínico N°1
El primer caso es el de la señora H., quien tiene 59 años de edad e inició THR hace diez años debido a que presentaba bochornos. Piensa que la THR la protege contra enfermedades cardiovasculares y Alzheimer. Es sana y no tiene factores de riesgo, igual que las mujeres que participan en el WHI, y tiene el aspecto de una de ellas. Está preocupada por los resultados del estudio. Con la evidencia actual, para las mujeres como ella, continuar con la THR puede producir más daño que bien, por lo que debe suspenderla. Como no hay evidencias de la mejor manera de poner fin a la terapia, sería recomendable suspenderla bruscamente. Si vuelven a presentarse los síntomas, volver a la THR y disminuir una píldora cada dos o tres semanas paulatinamente, y si esto no da resultado, utilizar algún inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) para ayudarla a reducir los síntomas mientras se va suspendiendo la THR.

Caso Clínico N°2
¿Qué hay de la mujer con osteoporosis? Es el caso de la señora O., una mujer de 64 años que comenzó con THR por osteoporosis auténtica, después de sufrir una fractura vertebral, con osteoporosis de la cadera y columna (con un puntaje T en la cadera de -2,9). Ella intentó utilizar alendronato, pero no lo toleró por dolor abdominal. En este momento tolera bien su THR. En este caso, ¿será mayor el beneficio de la THR sobre la osteoporosis grave que los riesgos de la terapia? Quizás sea así y ella deba continuar.

Cabe recordar que las pacientes osteoporóticas tienen los mismos o mayores riesgos que las demás mujeres frente a enfermedad coronaria, accidentes vasculares encefálicos y cáncer de mama. Algunos estudios señalan incluso que el riesgo de enfermedad coronaria es mayor en las mujeres con osteoporosis. La enfermedad coronaria, los accidentes vasculares encefálicos y el cáncer de mama son las primeras causas de muerte en este grupo, y no las fracturas.

Como ya se dijo, según la tabla de los riesgos absolutos de la THR en el estudio WHI, los episodios dañinos superaban a los beneficiosos en 2/1000/año. En esa estimación, se supuso que el riesgo de fractura de cadera era el promedio en el estudio WHI, alrededor de 1/1000/año. Si se dobla el riesgo y el beneficio, si se dobla el beneficio de prevención de fracturas en una mujer que tiene el doble de riesgo, aún subsiste daño neto. ¿Qué nivel debe tener el riesgo de osteoporosis o fractura de cadera para que el beneficio logre al menos neutralizar los riesgos? Según cálculos muy preliminares, el beneficio de reducir del riesgo de fractura de cadera debe ser alrededor de cinco veces superior para neutralizar los daños de la enfermedad coronaria, accidentes vasculares encefálicos, tromboembolismo y cáncer de mama, suponiendo que esa mujer con riesgo de fractura de cadera no tiene mayor riesgo de daños.

¿Quiénes tienen un riesgo cinco veces mayor de fractura de cadera? En un trabajo publicado recientemente en Osteoporosis International se demuestra, con cálculos más complejos que lo habitual, que un puntaje T de –2,5 o menos, significa un riesgo de fractura de cadera 2,5 veces superior que en la población femenina de similar edad. Este riesgo aumenta a alrededor de tres veces en mujeres que han tenido una fractura previa, de muñeca, por ejemplo. El estudio no se refiere a fractura vertebral previa, pero si el antecedente de esta fractura previa aumenta al doble el riesgo de fractura de cadera, una mujer con osteoporosis y una fractura vertebral previa tendría un riesgo casi cinco veces superior al de la mujer promedio.

La señora O, quien presenta ambas características, tiene un riesgo de fractura de cadera cinco veces mayor que la población femenina de la misma edad sin estos factores de riesgo. Por lo tanto, el riesgo relativo y el beneficio relativo son aproximadamente parecidos, si se usa el WHI como pauta. Éste podría ser el ejemplo de una mujer con osteoporosis grave en quien los beneficios y riesgos de la THR son neutros o casi neutros. Si se trata a esta paciente con un bisfosfonato, no tendría los riesgos de la THR y sí tendría los beneficios sobre el riesgo de fractura de cadera. En este caso, lo recomendable sería suspender THR e iniciar tratamiento con un bisfosfonato que ella tolere (una dosis semanal, por ejemplo) o algún otro tratamiento para la osteoporosis, con lo que recibiría los beneficios sin los riesgos.

Conclusiones

La conclusión preliminar es que los riesgos de la terapia de 4 años de THR exceden los beneficios. Los riesgos globales son pequeños, pero el riesgo sobrepasa el beneficio, especialmente en mujeres cuya densidad mineral ósea es baja o con osteopenia. Y puede haber riesgo en mujeres con fracturas vertebrales y un puntaje T menor a -2.5, que no presentan otro riesgo de enfermedad cardiovascular. Las mujeres osteoporóticas que reciben THR por esa causa deben pasar a otro tipo de tratamiento.

En suma, los estrógenos aumentan la masa ósea. Los estrógenos más progestágenos reducen el riesgo de fracturas. La THR aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares y cáncer de mama y los riesgos sobrepasan los beneficios en 2 eventos/1000 años/mujer. Conviene considerar el cambio del tratamiento de las pacientes que reciben THR por osteoporosis por otras alternativas que no tengan el riesgo de la THR. Quedan varios aspectos por resolver, entre ellos la utilización de otros tipos de estrógenos o progestágenos, de otras dosis, etc.; pero hay que evaluar y estudiar dichos aspectos en ensayos clínicos aleatorios, ciegos, en gran escala.