Resumen

Introducción
Es importante distinguir dos tipos de enfermedad arterial: la arteriosclerosis y la aterosclerosis. Esta es una subdivisión esquemática, más bien artificial, porque comúnmente estas dos alteraciones van juntas. Pero, para entender lo que sucede en las arterias es importante distinguir entre estas dos entidades.

Las arterias tienen dos grandes funciones:

• Función conductiva: Consiste en llevar sangre a los tejidos periféricos. Esta función se puede alterar con el estrechamiento del lumen arterial con placas de ateroma, lo que disminuye el riego sanguíneo a los tejidos periféricos.
• Función amortiguadora: Su función es transformar flujo pulsátil en flujo estable, para asegurar la llamada función wind castle, para que así finalmente el flujo intermitente llegue a la periferia como flujo constante.

En pacientes en diálisis, así como con el envejecimiento en todos nosotros, hay un endurecimiento progresivo de estas arterias, que se vuelven más rígidas. Esto lleva a un aumento en la velocidad de la onda pulsátil, junto con un retorno aumentado de ondas pulsátiles de vuelta al corazón.

Arteriosclerosis en pacientes dializados:
London y cols., en París, compararon la hemodinamia central y la hemodinamia periférica, en pacientes en hemodiálisis crónica, de 49 años de edad en promedio, con controles sanos de edad similar y con la misma presión arterial sistólica y diastólica media para que fueran comparables. Encontraron varias diferencias con respecto a la estructura y función de las arterias. Así, en el caso de la arteria carótida común, el diámetro era mayor en los pacientes hemodializados que en los controles: 6,25 mm versus 5,63 mm, lo que es una diferencia muy importante. También se encontró que el espesor de la íntima media era mayor en pacientes dializados: 0,78 mm comparado con 0,70 mm; por lo tanto, el espesor de la pared arterial, en la carótida, era muy superior. También midieron el área de sección transversal de la arteria carótida común y los hallazgos fueron 17,5 mm versus 13,3 mm, pero la razón entre la pared y el lumen era la misma, porque había una pared más gruesa y un mayor diámetro del lumen.

Lo que es muy importante para nuestro propósito en arteriosclerosis, que se refiere a la rigidez de la pared, es considerar la distensibilidad de la arteria carótida común, la que era bastante menor en los pacientes: 18,2 kilopondios versus 24,6 kilopondios en sujetos sanos. Estos pacientes en hemodiálisis tienen claramente sus paredes arteriales más rígidas, lo que disminuye su función de wind castle.

El aumento del espesor de la íntima media es un hallazgo de varios autores distintos. Un trabajo japonés demuestra que en pacientes en hemodiálisis crónica, subdivididos por edad en decenios: menos de 39 años, 40-49 años, 50–59 años y más de 60 años, el espesor de la íntima media de la arteria carótida era siempre mayor en estos pacientes, comparados con controles sanos. Luego, en los pacientes japoneses en hemodiálisis se detectó lo mismo que en pacientes franceses en hemodiálisis, y supongo que esto vale también para los chilenos.

Los parámetros funcionales en estos pacientes, comparados con controles sanos, mostraron que el índice cardíaco era mayor: 3,6 litros versus 3,0 litros por m2, debido a varios factores, que incluyen anemia. La velocidad de salida de la sangre desde el ventrículo izquierdo era también mayor: 26 versusversus 3,4.

Así, los cambios anatómicos van paralelos a los cambios funcionales, tanto en la hemodinamia central como en la periférica.

Factores de riesgo en la arteriosclerosis:
Los factores de riesgo se dividen en factores hemodinámicos y factores no hemodinámicos; en ambos grupos hay numerosos factores. Los cambios arteriales se deben, primero, a alteraciones en el flujo sanguíneoy también a alteraciones de la tensión vascular, como en la HTA.

Entre los factores no hemodinámicos existen alteraciones de factores locales de crecimiento e inhibidores, liberados por el endotelio o por células del músculo liso vascular. También los cambios en el metabolismo de calcio y fósforo llevan a cambios en la rigidez o la distensibilidad de la pared vascular.

Al estudiar la relación entre los cambios de la estructura y función vascular, y los parámetros cardíacos, se puede apreciar que, a mayor velocidad de la onda del pulso arterial, mayor es la masa ventricular izquierda. Hay una correlación directa excelente. A mayor rigidez de la arteria, mayor es la masa ventricular izquierda. Sin embargo, este hallazgo puede ser indirecto, y deberse a HTA. Expresado de otra manera, la distensibilidad de la arteria carótida está indirectamente relacionada con la masa ventricular izquierda, así, a mayor distensibilidad de esta arteria, menor la masa del ventrículo izquierdo, por lo tanto si disminuye la distensibilidad, la masa ventricular aumenta. La distensibilidad se relaciona con el área de sección transversal de la íntima media de la carótida, así, a mayor diámetro vascular y mayor grosor de la íntima media, habrá menor distensibilidad, y la arteria se vuelve más y más rígida.

Consecuencias de la arteriosclerosis:

• Aumento de la rigidez arterial
• Aumento de la presión arterial sistólica
• Aumento de la reflexión de la onda de pulso
• Aumento de la masa ventricular izquierda
• Disminución de la perfusión coronaria

Aterosclerosis:
También hay factores físicos, metabólicos y humorales.
Factores físicos: Son los mismos que para la arteriosclerosis, aumento en la tensión que es la HTA y aumento del esfuerzo de corte, que se refiere a alteraciones en el flujo sanguíneo. Todos sabemos que la mayoría de estos pacientes tiene HTA y alteraciones en el flujo sanguíneo, y que ambos llevan tanto a arteriosclerosis como a aterosclerosis.

Además, hay numerosos factores metabólicos y humorales. Alteraciones en el metabolismo de los lípidos, de la glucosa, homocisteína, dimetilarginina asimétrica, tabaquismo, muchos de los cuales también están presentes en la población general.

Respecto a los parámetros lipídicos y la participación potencial en la formación de placas, investigadores en Suecia demostraron que, incluso en la población de pacientes que aún no están en diálisis, hay una mayor presencia de placas y que en estos pacientes algunos parámetros lipídicos se han podido identificar como posibles participantes en la formación de la placa. Al observar estos parámetros, los autores distinguen pacientes con placas presentes y pacientes sin placas. Por supuesto que los pacientes con placas eran mayores que los que no las tenían, igual que en la población general.

Sin embargo, lo que llama la atención es que no se encontró diferencias en los lípidos que se miden comúnmente en la sangre: colesterol total, triglicéridos, acetilcolesterol, lipoproteína A, que eran los mismos en pacientes con y sin placas, en un grupo relativamente grande de pacientes. Lo que era diferente era la isoforma de tamaño molecular grande de lipoproteína A, que era menor en pacientes con placas que en los sin placa, 27 versus 30, y lo que es muy importante, es que se encontró diferencias en LDL oxidado: había mayor cantidad de LDL oxidado, 483 mU/mL comparado con 299.

Así, en estos pacientes los investigadores encontraron evidencia que el estrés oxidativo tenía relación con la aterosclerosis, en la formación de placas.

En nuestro hospital se estudiaron los factores de riesgo y accidentes cardiovasculares en pacientes con insuficiencia renal crónica pre-diálisis. Con análisis multivariado se encontró que el hábito de fumar era un factor de riesgo independiente, desde luego; también el aumento de la presión arterial sistólica, que no sorprende; bajo nivel de colesterol HDL, en contraste con otros hallazgos. Pero nosotros estudiábamos los accidentes cardiovasculares, no las placas, y esto puede ser diferente. Se encontró el colesterol HDL inversamente proporcional a los accidentes cardiovasculares, como también el fibrinógeno plasmático.

Sabemos que un factor muy importante en nuestros pacientes es el aumento de la homocisteína plasmática, sabemos por varios estudios que la distribución de la frecuencia de homocisteína plasmática alta es mayor en los pacientes en diálisis que en los controles.

En la población general se ha visto que los niveles aumentados de homocisteína van a la par con estenosis extracraneal de la carótida y con formación de placas, tanto en hombres como mujeres, pero es más importante en varones. Esto mismo ha sido descrito en pacientes en hemodiálisis.

El estrés oxidativo y el posible papel que desempeña en la patogenia de la aterosclerosis:
Me gustaría referirme con más detalle el grupo de factores que entran en el tema de la inflamación, con especial interés en el estrés oxidativo como factor patogénico importante de aterosclerosis en la insuficiencia renal crónica. Por supuesto, hay una cantidad considerable de otros factores que también tienen un papel en la inflamación o en otros mecanismos, a los que me referirá brevemente al terminar.

En otro trabajo, realizado en pacientes en etapa prediálisis se estudió los factores inflamatorios en la patogénesis de ateroesclerosis. Como se observó en la población general, en la patogenia de la aterosclerosis no sólo influyen trastornos de los lípidos sanguíneos, también participan factores inflamatorios. Se subdividió a los pacientes en dos grupos: un grupo de pacientes con PCR alto y el otro con niveles plasmáticos de PCR normales o sólo levemente aumentados. Lo que se encontró es que había una diferencia significativa en la prevalencia de la enfermedad aterosclerótica vascular: 49% de los pacientes contra 23% de pacientes con PCR relativamente normal. Así, claramente la presencia de inflamación es también un factor importante en la población de insuficientes renales crónicos en etapa de prediálisis. Esto también se vio en estudios de Zimmerman y colaboradores en pacientes alemanes. Lo que se pudo observar también es que pacientes con niveles mayores de PCR tenían un mayor diámetro luminal, 7,3 comparado con 6,9, y mayor prevalencia de placas carotídeas: 91 comparado con 64.

¿Qué pasa con la importancia del estrés oxidativo en este proceso? Sabemos que en todos nosotros hay un delicado equilibrio entre oxidantes, que son muchos, y antioxidantes, que combaten permanentemente para mantener bajo el nivel de estrés que se debe, posiblemente, a la generación permanente de oxidantes. Este equilibrio no es favorable en los pacientes dializados, ya que la importancia relativa de los oxidantes es mayor que la posibilidad relativa de disminuir el estrés oxidativo debido a numerosos factores. También tenemos los prooxidantes llamados ambiguos, esto es, sustancias como ceruloplasmina, ferritina, transferrina y vitamina C, que en algunas situaciones pueden ser prooxidantes y en otras, antioxidantes, según la situación y la concentración de estos compuestos.

En mi laboratorio encontraron evidencia de estrés oxidativo aumentado, midiendo productos de oxidación proteica avanzada en pacientes con insuficiencia renal crónica. Se pudo ver una relación inversa entre la depuración de creatinina y la concentración plasmática de productos de oxidación avanzada de proteínas, y el aumento es máximo en pacientes en hemodiálisis y en pacientes en peritoneodiálisis. Así, en una medición global de estrés oxidativo se encontró un equilibrio alterado entre oxidantes y antioxidantes.

Quienes buscan la posible participación de lipoproteínas oxidadas, en especial la LDL, que desempeñan un papel central en la patogénesis del proceso aterogénico, generalmente modifican las lipoproteínas LDL con cobre, un compuesto de sulfuro de cobre que oxida la porción lipídica de la partícula LDL y lleva a hidroperóxidos lipídicos. Este es el método más común de modificar LDL in vitro para hacer estudios sobre los efectos nocivos de la lipoproteína LDL oxidada, ya sea in vitro o en animales. Otra posibilidad, que surgió de nuestros hallazgos de elevadas cantidades de AOPP (productos avanzados de oxidación proteica), es que son generados por mieloperoxidasas, los que generan HOCL (Hypoclorous acid) y transforma proteínas en AOPP.

Nosotros tomamos partículas de LDL in vitro y las oxidamos con HOCL, que oxida principalmente la apolipoproteina B, la proteína que está en la superficie de la partícula de LDL, para generar AOPP-LDL. Nuestra pregunta era que si esta transformación de la LDL pudiese también llevar a cambios en estas LDL, que podrían inducir burst respiratorio y otros tipos de activación de monocitos.

Nosotros usamos dos tipos de oxidación de LDL, ya sea oxidación con cobre o bien con HOCL, para obtener AOPP-LDL, e inducir un burst respiratorio en la línea celular monocítica U937. Estas son líneas celulares monocíticas que se pueden cultivar y se pueden exponer a LDL modificadas o nativas y observar el burst respiratorio, medido in vitro por medio de la quimioliminiscencia dependiente de sustancias lucigénicas. Las LDL nativas, ya sea normales o deslipidadas, producen una inducción muy pequeña de burst respiratorio; en cambio, las LDL que se modificaron con cobre, o sea, a las cuales se les oxidó principalmente el componente lipídico, tienen un aumento del burst respiratorio, especialmente en concentraciones altas de cobre para oxidar estas LDL. Las LDL que se oxidaron con HOCL, es decir, a las cuales se les oxidó principalmente el componente proteico, produjeron un aumento aun mayor en el burst respiratorio en estos monocitos in vitro. Cuando a estas partículas se les extrajo el componente lipídico, las LDL oxidadas con cobre perdieron totalmente su capacidad de inducir quimioluminiscencia, es decir, de producir burst respiratorio. Las partículas que fueron oxidadas con HOCL, incluso habiendo extraído su parte lipídica, produjeron el mismo burst respiratorio.

Esto demostró claramente que es la parte proteica que fue oxidada la que causa la activación de los monocitos, no la parte lipídica.

También encontramos que LDL oxidadas, ya sea con cobre o con HOCL, eran capaces de inducir apoptosis. El esquema general es bien conocido, ustedes saben que los monocitos penetran en la pared vascular, se oxidan en el espacio subendotelial, y estas LDL oxidadas activan los monocitos para que se transformen en macrófagos, así, en vez de salir nuevamente hacia el lumen vascular, se quedan en este espacio, y finalmente se transforman en células espumosas. Es bien posible que la transformación de LDL, la oxidación ya sea de la parte proteica o de la lipídica, refuerce la persistencia de monocitos, su transformación en macrófagos y finalmente la formación de células espumosas con formación de placas en la pared vascular.

Recientemente, junto con Gerald London, en París, encontramos una relación entre AOPP plasmáticas y el espesor de la íntima media de la carótida. Hay una correlación positiva: a mayor nivel plasmático de AOPP, mayor es el espesor de la íntima media, esto último significa etapa preliminar de aterosclerosis y también significa arteriosclerosis.

También encontramos una relación entre AOPP’s y ferritina plasmática. Cuanto más elevada es la ferritina, más altos los niveles de AOPP’s. Esta relación también vale para ferritina y el grosor de la íntima media. También encontramos una relación entre la cantidad total de fierro endovenoso recibido durante los años precedentes al estudio y el grosor de la íntima media. Creemos que es posible que la alta carga endovenosa de fierro que algunos pacientes reciben para tratamiento eritropoyético y necesidades altas de fierro, podría participar en el estrés oxidativo, en la transformación a LDL’s oxidadas y en el proceso patológico en la pared del vaso sanguíneo.

Es interesante pensar cómo se podría prevenir esto. Un estudio reciente en ratas sugiere que la vitamina C puede ser un factor protector, que defiende al organismo contra el estrés oxidativo proveniente del hierro. En este estudio se sobrecargó ratas con hierro, con o sin ácido ascórbico, o vitamina C. Así teníamos controles con niveles altos de vitamina C, controles con niveles bajos de vitamina C, sin sobrecarga de hierro, y por otra parte tenemos controles con nivel alto y bajo de vitamina C, con sobrecarga de fierro.

Se encontró una correlación negativa entre niveles de vitamina C hepática e inducción de estrés oxidativo: a mayor concentración de vitamina C hepática, fue menor la inducción de estrés oxidativo. Esto podría significar que si nuestros pacientes tienen suficiente vitamina C, pero no en exceso, porque un exceso puede ser prooxidante, podrían estar relativamente protegidos contra los efectos nocivos de la sobrecarga de fierro. También sabemos por otros estudios que si se administra vitamina C a pacientes que no responden al hierro, aumentaría la disponibilidad de hierro, así probablemente el hierro se manejaría en forma diferente que sin suficiente vitamina C. Pero, por supuesto la mejor opción sería evitar la sobrecarga de hierro, o tal vez la sobrecarga aguda de hierro, y esta es otra incógnita que habrá que resolver en el futuro.

Estas son sólo especulaciones. La extrapolación de experimentos en animales a situaciones humanas siempre ha sido difícil.

Papel en el metabolismo del calcio y fósforo
Todos sabemos que los pacientes en diálisis están expuestos a niveles altos de calcio y especialmente en niveles altos de fósforo. El exceso de calcio muchas veces se debe a sobrecarga iatrogénica de carbonato de calcio. En un estudio de London y colaboradores quedó claro que las placas en pacientes hemodializados están muy calcificadas: 92% de los pacientes hemodializados tenían placas muy calcificadas, contra 23% de los controles, de la misma edad. Así que claramente hay una alta propensión a la calcificación de placas en estos pacientes.

Es probable que los altos niveles del producto de calcio-fósforo sean un factor importante en la calcificación arterial, la que suele ser muy extensa en estos pacientes. Ustedes pueden imaginar que este tipo de calcificación difusa, que aún no está muy claro si afecta sólo a la íntima o si afecta también a la media, podría llevar también a una mayor rigidez de la pared vascular y esto probablemente es muy nocivo.

Factores antiateroscleróticos
Debemos pensar en factores antiateroscleróticos, factores potencialmente antiaterogénicos, que podrían encontrarse en pacientes dializados. Nuevamente tenemos un delicado equilibrio entre factores proaterogénicos y factores antiaterogénicos, probablemente en favor del proceso aterogénico. Sabemos que podría haber una generación aumentada de NO y de prostaciclinas, que deberían ser protectores. También hay producción disminuida de tromboxano local, lo que también debería ser protector. Hay aumento de los niveles de vitamina A sérica, lo cual podría ser protector. Hay disminución en los niveles de calcitriol lo cual debe ser protector contra las calcificaciones. Otros factores como el consumo moderado de alcohol podrían ser protectores, como también las membranas sintéticas de flujo alto.

Como francés, debo mencionar el posible efecto protector del vino tinto. Hay muchos estudios mostrando el efecto protector del consumo moderado de alcohol. Las sustancias fenólicas en el vino tinto y en la LDL humana normal podrían proteger contra la aterosclerosis. El vino tinto, aun diluido a uno por mil, inhibe de manera importante la oxidación de LDL.

Está claro que la arteriosclerosis y aterosclerosis del insuficiente renal crónico se ven favorecidas por mucho factores distintos. Sabemos que factores muy importantes son la HTA y el aumento en el flujo sanguíneo, que están en la mayoría de nuestros pacientes, por lo que debemos hacer todo lo posible para normalizar la presión arterial y normalizar el flujo sanguíneo central y periférico. Hay factores que no podemos cambiar, como la edad y el sexo, pero también hay numerosos factores que se podrían cambiar, como la homocisteína, que sí se puede ser normalizar, o casi, y diversos factores antiaterogénicos que se debería aumentar. También hay factores relacionados con el estrés oxidativo, que podrían actuar directamente o en conjunto con cambios en las lipoproteínas para reforzar la aterosclerosis y la arteriosclerosis. Otros factores, como la generación de NO, la acumulación de ADMA (dimetilarginina asimétrica) también podrían participar; lipoproteína A y quizá otros cambios en las lipoproteínas pueden desempeñar un papel. También es importante corregir los trastornos del metabolismo de calcio y fósforo.

Es difícil tratar de corregir todos estos factores al mismo tiempo, pero nuestro objetivo es disminuir los acelerados cambios vasculares en estos pacientes.