Moderadora: ¿Qué se encuentra en las biopsias del paciente celíaco, en sus diferentes etapas?

Dr. Brunser: Creo que el problema de la enfermedad celíaca es muy interesante. Primero, porque afecta una de las superficies más grandes del organismo y es justamente la que intercambia nutrientes con el ambiente. Segundo, porque es el órgano linfático más grande del organismo, es casi un kilo de material linfático. Tercero, porque es el único órgano que desarrolla un proceso inflamatorio frente a un estímulo, el gluten; cuando éste se suprime se logra el retorno a la normalidad total de la mucosa intestinal. Este fenómeno tan interesante es, al mismo tiempo, el origen de muchos rompecabezas, porque algunos enfermos que están con regímenes parciales o que están recayendo o que están recién respondiendo al gluten, no presentan una imagen claramente normal o patológica, sino que se encuentran en estadios intermedios.

La mucosa normal tiene vellosidades largas, como dedos, con muy poco tejido linfoide en el eje de las vellosidades; el epitelio normal tiene un grosor muy parejo, se ve todo muy ordenado, tiene un buen ribete estriado, una membrana basal delgada y los núcleos están a una altura similar. Cuando el aspecto histológico tiene alteraciones leves, puede haber dos alternativas: o es un enfermo que está recayendo por haber reintroducido el gluten, después de un régimen sin él, o es un enfermo que está mejorando. Por eso es importante que se analice con mucho detalle la histología de la mucosa intestinal.

En una mucosa intestinal con un daño no muy intenso, las criptas se prolongan, las vellosidades se ven más cortas y hay un aumento significativo de la celularidad del corion; en el epitelio, las células son de altura variable, la membrana basal está un poco más gruesa y hay una población de células plasmáticas y linfocitos más densa que lo normal, pero se alcanza a ver el ribete estriado.

En el celíaco con ingesta de gluten la superficie está aplanada, de modo que las criptas parecen llegar a ésta, y hay cuerpos oscuros que corresponden a células mitóticas, porque el epitelio se está reproduciendo a alta velocidad. Nuestro grupo desarrolló una tinción llamada “túnel”, para ver si las células estaban en apoptosis; mientras que en el tejido normal este fenómeno se ve sólo en el tercio superior de las vellosidades, en el celíaco aparece desde la desembocadura de las criptas, es decir, toda la estructura de esta mucosa está alterada, al igual que la viabilidad de las células. En el epitelio superficial se pierde el ribete estriado, es decir, la superficie que realiza el transporte, por eso estos enfermos son intolerantes a la lactosa, porque no tienen dónde insertar lactasa, no tienen microvellosidades. El epitelio es muy basófilo, tiene una gran cantidad de linfocitos T y la membrana basal es muy gruesa. Existen cuerpos intracelulares que indican que la célula ha muerto in situ y sus núcleos están en descomposición.

Además del importante daño descrito en la mucosa, la población de células capaces de montar una respuesta inmune se expande entre 8 a 20 veces, por lo cual no es extraño que el sujeto afectado desarrolle respuestas contra sus propios órganos y empiece a manifestar reacciones inmunes en piel, tiroides, articulaciones, páncreas, hígado, sistema nervioso central, etc. La enfermedad celíaca no está limitada al intestino delgado, es sistémica, por eso los clínicos deben estar muy atentos, para detectar sus síntomas.

El problema empieza cuando el enfermo, con su mucosa tan dañada, comienza un régimen sin gluten, ya que nuestros estudios demuestran que algunas de las células del corion funcionan muy mal. Nosotros nos hemos concentrado en la frontera entre el epitelio y el tejido conectivo, donde hay una serie de cambios que indican que no sólo el epitelio está dañado, sino que es una enfermedad que va más allá del epitelio.

Moderadora: ¿Cuántas biopsias se requieren, como mínimo, para realizar el diagnóstico?

Dr. Brunser: Al menos, una biopsia. En este momento, los sistemas de diagnóstico no invasivo, como los anticuerpos antitransglutaminasa y antiendomisio, son una buena herramienta para obtener certeza, pero aún se necesita una biopsia para certificar que el paciente tiene una lesión de la mucosa intestinal, porque se sigue considerando una enfermedad de la mucosa intestinal, en forma primaria. Cuando al niño o al adulto se les instaura el régimen sin gluten, después de un tiempo suficiente se debería tomar una segunda biopsia, para demostrar que la mucosa se ha normalizado. Antes de recomendaba efectuar una tercera biopsia, pero actualmente se ha demostrado que en este juego de suprimir y reintroducir el gluten existe un riesgo muy alto de generar fenómenos autoinmunes, que a veces son más molestos y difíciles de controlar que la enfermedad.

Comentario: Por supuesto, nunca se debe retirar el gluten antes de la primera biopsia.

Dr. Brunser: Eso sí. Nunca se retira el gluten si no se tiene un diagnóstico certero.

Moderadora: ¿Con qué otras patologías se puede confundir el daño producido en la mucosa intestinal?

Dr. Brunser: Es importante recordar que la lesión no es específica. Se dice que es compatible con el diagnóstico, pero muchas otras enfermedades tienen esta imagen: el sprue tropical, la alergia a la proteína de la leche de vaca, la enteropatía ambiental crónica grave, la enteropatía autoinmune, la giardiasis con deficiencia de IgA y la dermatitis herpetiforme, si se considera como una entidad separada; además de una serie de patologías, como errores metabólicos congénitos y alteraciones del tejido conectivo. Por eso, el enfermo que tiene este tipo de mucosa debe ser observado cuidadosamente. Hace alrededor de 20 años publicamos un libro en el que decíamos que no sólo la microscopía de luz es inespecífica, sino que también lo es la microscopía electrónica. Este patrón de respuesta de la mucosa intestinal se puede producir frente a una serie de estímulos, que en el caso de la enfermedad celíaca son desencadenados por la gliadina o las proteínas de las prolaminas homónimas de otros cereales del viejo mundo.

Moderadora: ¿Qué son los anticuerpos antiendomisio y antitransglutaminasa y cómo se relacionan con el daño que se ve en la mucosa intestinal?

Dra. Verbeke: Corresponden a los dos anticuerpos que se utilizan en la actualidad para el diagnóstico de enfermedad celíaca. Nosotros detectamos un isotipo de IgA para antiendomisio sobre el tejido que habitualmente se utiliza, que es esófago de mono; el anticuerpo antiendomisio está dirigido contra el endomisio, la cubierta del músculo liso, y también contra estructuras del tejido conectivo. Desde hace un par de años se sabe que el antígeno blanco de estos anticuerpos es la transglutaminasa, una enzima que también está ubicada en el endomisio, que deamida y transamida proteínas de distintas estructuras del tejido conectivo, como la fibronectina y la laminina, que también participan en todo este desorden histológico y, por otro lado, su principal sustrato es el gluten. Uno de estos anticuerpos se realiza por inmunofluorescencia y el otro por técnica de ELISA; son los más solicitados en el último tiempo, de modo que la dupla antigliadina-antiendomisio cambió a antiendomisio-antitransglutaminasa, pero son anticuerpos que van dirigidos contra estructuras que están inmersas en el tejido conectivo. Se debe considerar que la transglutaminasa es una enzima que se encuentra distribuida en todo el organismo, lo cual también puede explicar por qué la enfermedad celíaca no es específica del intestino, sino que tiene manifestaciones extradigestivas.

Moderadora: Si usted estuviera a cargo de decidir qué anticuerpo se debe solicitar, en Salud Pública, ¿cuál pediría y por qué? ¿Cuál tiene mayor especificidad y sensibilidad?

Dra. Verbeke: Antes de contestar esa pregunta, quisiera destacar dos cosas. En primer lugar no hay sólo un test que se pueda utilizar, pero en lo posible debe hacerse uno para determinar si el paciente requiere biopsia. Otro punto importante es que todo test debe ser solicitado mientras el paciente consume gluten, lo cual es muy importante para el resultado que se obtenga en el laboratorio. Sin embargo, es poco probable que se puedan solicitar ambos, por muchos motivos: regionales, económicos, etc. Ambos anticuerpos, bien realizados e informados, tienen una especificidad muy alta, entre 97% y 98%, y una sensibilidad también muy alta, por lo tanto, si sólo se puede solicitar un anticuerpo, se debe considerar si el motivo de la solicitud es para diagnóstico, seguimiento o screening. Otro punto que hay que considerar es la edad, porque varias publicaciones plantean que el anticuerpo antitransglutaminasa varía con la edad y que tiene alta positividad en los adultos; en cambio, en los niños, el antiendomisio puede ser suficiente. Frente a la posibilidad de tener uno positivo y otro negativo, o uno positivo débil y otro positivo, se solicitan los dos. Otra consideración muy importante es que el anticuerpo antiendomisio tiene el inconveniente de que se necesita un microscopio de fluorescencia y un experto en la lectura, mientras que el anticuerpo antitransglutaminasa, que se sabe que es positivo en la gama de edades en las cuales se presenta la enfermedad celíaca, tanto en niños como en adultos, se realiza mediante ELISA y no depende del operador, sólo depende de la técnica. Por lo tanto, si tengo que elegir uno, opto por el antitransglutaminasa. No sé si la Dra. Polanco está de acuerdo con esto, pero es nuestra experiencia en Chile.

Dra. Polanco: Comparto totalmente tus comentarios; en la actualidad es un método sencillo, fiable, barato y está más disponible, a diferencia del antiendomisio. Si se debe elegir uno, debe ser antitransglutaminasa.

Moderadora: Respecto a que todos somos celíacos mientras no se demuestre lo contrario, ¿considera necesario hacer un screening de población?

Dra. Polanco: Dada la frecuencia tan alta, lo que también sucede en Chile, se debería hacer, tal como la gran cantidad de endoscopías que se hacen a diario. Los pacientes con anemia ferropénica sin causa aclarada deberían hacerse marcadores serológicos; y si se va a hacer una endoscopía, por otra indicación, no se debe olvidar tomar siempre una muestra para teñir con hematoxilina eosina, pensando en que la enfermedad celíaca podría ser la causa de esa anemia. El screening se debería realizar en todos los pacientes con enfermedades autoinmunes, diabetes mellitus 1, síndrome de Down, alteraciones de la tiroides, y en los parientes de primer o segundo grado de pacientes celíacos, puesto que 15% a 20% de ellos son celíacos silentes y tienen un alto riesgo de malignización, si no son tratados.

Moderadora: Mi pregunta iba enfocada hacia la población general.

Dra. Polanco: En la población general, se ha discutido mucho las ventajas y los inconvenientes. Los marcadores serológicos son relativamente baratos; los marcadores genéticos son un poco más caros, y la duda es si es necesario HLA a la población general, dado que 30% de ella tiene un riesgo potencial, porque posee el heterodímero DQ2 o DQ8 en su genoma HLA. Entonces surge el problema de si se debe tratar o no a los pacientes asintomáticos y si ellos consentirían en hacerlo. No habría ningún inconveniente desde el punto de vista ético, dada la alta frecuencia de la enfermedad, pero, en términos económicos, podría ser gravoso y hay otras enfermedades cuyo descarte es obligatorio, lo que aún no se puede hacer en forma sistemática. Esto explica la discusión actual sobre hacer o no screening en la población general. Mi opinión es que se debería hacer, para mejorar la calidad de vida y prevenir la malignización, la artritis, la osteoporosis, las anemias ferropénicas y el ausentismo laboral. Los niños con mal rendimiento escolar por esta causa mejoran su rendimiento académico notablemente, lo mismo que su crecimiento y su calidad de vida.

Moderadora: ¿Qué hacer en un paciente adulto, asintomático, si en una endoscopía se encuentra como hallazgo una atrofia vellositaria y el estudio con marcadores es negativo?

Dra. Polanco: No creo que sea asintomático, porque se le realizó una endoscopía; tendría que haber consultado por alguna razón. Hay pacientes celíacos seronegativos, pero si la lesión histológica está presente se debe tratar, con o sin marcadores positivos, porque mejorará la calidad de vida y se prevendrá el cáncer. Además, la dieta sin gluten no es tan difícil de hacer, porque se puede comer carnes, pescados, frutas, legumbres, hortalizas, leche, derivados lácteos, huevos; lo que no se puede comer es harina de trigo, cebada y centeno. Si el paciente se atiene a los productos manufacturados sin gluten, la dieta no es tan difícil. En los Estados Unidos el gluten es un producto caro, pero es un excelente excipiente y conservante; por ejemplo, se espolvorea en las naranjas, para prolongar su duración en las cámaras frigoríficas; la cera protectora de los quesos también tiene gluten como aglutinante; incluso, algunos fármacos tienen como excipiente gluten, pero la ley obliga a que aparezca mencionado. Los médicos, en conjunto con las asociaciones de celíacos, deben enseñar al paciente a leer las etiquetas y deben explicarle que comer en restaurantes es riesgoso, porque las croquetas, albóndigas, etc., pueden estar fritas en un aceite en el que antes se han freído alimentos con gluten, el cual se desprende y puede contaminar los alimentos. Se puede consumir harina de maíz, arroz y tapioca, en vez de la de trigo. El celíaco puede tener una alimentación excelente y sana; de hecho, los niños celíacos tienen significativamente menos caries que los niños de la misma edad sin la enfermedad, porque están mejor controlados y comen menos golosinas.

Comentario: Si un adulto es negativo desde el punto de vista inmunológico y tiene una biopsia plana, debe considerarse el diagnóstico diferencial con otras entidades con mucosa plana. En el adulto es necesario tener cuidado con el linfoma intestinal, porque a veces se detectan un par de células anormales por biopsia. Además, se debe considerar que si las pruebas se realizaron con anticuerpo de isotipo IgA, 2% de la población no tiene IgA en la circulación de manera congénita, entonces se puede tener un examen negativo por este motivo, aunque el paciente sea celíaco.

Dra. Polanco: Es muy importante que, antes de hacer una biopsia intestinal, se tenga un estudio de coagulación normal, para evitar el único riesgo de complicación. Además, junto a los autoanticuerpos es necesario realizar una determinación sérica o salival de IgA, puesto que el déficit de IgA en la población general es alto, más aún en la población celíaca.

Dra. Verbeke: Concuerdo con la Dra. Polanco en no realizar sólo una IgA sérica, sino también una secretora, porque muchas veces la IgA sérica tiene valores limítrofes; en cambio, la IgA secretora, que es la de las mucosas y la efectora, muchas veces no está presente o tiene valores muy bajos.

Moderadora: ¿A qué edad se debe introducir el gluten en el lactante?

Dr. Brunser: El niño debe recibir lactancia materna exclusiva hasta los 6 meses de edad. Con la epidemia actual de enfermedad celíaca, se recomienda prolongar la lactancia materna el mayor tiempo posible, porque la leche materna contiene muchos factores de desarrollo y de protección de la mucosa intestinal. El gluten se debe introducir lo más tarde posible, después de los 9 meses. El estado sueco decidió producir un alimento para lactantes mayores de 4 meses, de buena calidad y bajo precio, en el que usó como espesante gluten micronizado; el resultado fue una epidemia de enfermedad celíaca que duró hasta que los gastroenterólogos protestaron enérgicamente. Entre 1992 y 1993 se retiró el alimento del mercado y la frecuencia de la enfermedad celíaca disminuyó. El momento en el cual se introduce el gluten en la dieta del individuo se relaciona con la forma y la edad en que se manifiesta la enfermedad.

Moderadora: Quiero exponer este caso: paciente adulto, absolutamente asintomático, en quien se hizo una endoscopía como parte de un examen médico y se encontró una mucosa intestinal en D2 absolutamente anormal, sin válvulas conniventes y mucosa empedrada; se realizaron los marcadores serológicos y fueron muy positivos (tanto el antiendomisio como el antitransglutaminasa) Además presentaba un nevus en la espalda, que resultó ser un melanoma, lo que retrasó en dos años el reexamen de esta patología. Dos años después, una vez resuelto su problema dermatológico, volvió a control, aún asintomático; se le repitió la endoscopía y la efectuó otro endoscopista, quien desconocía los antecedentes previos, y describió exactamente lo mismo; los anticuerpos persistían positivos y sigue asintomático; la dieta sin gluten no le va a mejorar la calidad de vida.

Dra. Polanco: Querría hablar con ese paciente y saber, en primer lugar, por qué se le solicitó una endoscopía.

Moderadora: Porque en Chile hay muchas empresas que en forma obligatoria solicitan este tipo de exámenes de salud en sus empleados. ¿El problema es el riesgo del linfoma?

Dra. Polanco: Se debe informar al paciente sobre el riesgo de desarrollar linfoma, osteoporosis y anemia ferropriva en algún momento de su vida. La obligación del médico es tratar a los sintomáticos y a los asintomáticos, puesto que en estos últimos el riesgo es mucho mayor, ya que se desconoce desde cuándo son celíacos y no se puede determinar en qué momento evolutivo van a desarrollar una respuesta inmunológica anómala que no se va a poder controlar con una dieta sin gluten. El médico tiene el deber ético de convencerlo de hacer la dieta en forma rigurosa. Si el paciente opta por no seguir la dieta, tal vez no tenga ningún complicación, pero nuestra obligación es advertirle sobre los riesgos y aconsejarle que siga la dieta sin gluten. Si eso ocurre en Chile, creo que es una ocasión ideal para hacer un estudio epidemiológico de población, porque no conozco otro país en el cual se haga una endoscopía, que es una técnica invasiva, en el contexto de un examen en personas sanas. En España sería imposible hacerlo.

Dr. Maiza: El primer paso, en adultos, es convencerlos de la necesidad de la dieta sin gluten, aunque no tengan muchos síntomas o los consideren normales. Sin duda, la enfermedad celíaca es multifacética y muchas veces se realiza una endoscopía, buscando justificar la biopsia, para confirmar la presencia de una enfermedad, pero D2 resulta normal. Hace más de 20 años se demostró que 6% de los enfermos celíacos tenían comprometido el yeyuno, pero la parte proximal estaba conservada. Quería saber si en su experiencia se mantienen estas cifras y esto sigue siendo una rareza, porque mi impresión es que no es muy frecuente y se mantiene alrededor de esa cifra.

Dr. Brunser: Depende de si se utiliza la endoscopía o la cápsula de biopsia peroral. En el segundo caso, a menos que se emplee una hidráulica que permita múltiples biopsias, se hace un disparo a ciegas y puede salir o no. En cambio, la endoscopía tiene la ventaja de que permite biopsias múltiples; se puede tomar hasta cinco muestras para que el muestreo sea estadísticamente significativo, con la salvedad de que se trata de una superficie equivalente a la de una cancha de tenis y que las biopsias son de 2 mm, lo cual es un problema importante. La ventaja que tiene el enfermo que ingiere gluten es que la lesión tiende a ser difusa; cuando el enfermo deja de recibir gluten, la mejoría pasa por un estadio en el cual hay lesiones a manchones, por eso se debe enfatizar, al endoscopista y al paciente, que no empiece el régimen si el diagnóstico no está certificado por biopsia.

Dra. Hirsch: Nuestra experiencia con los pacientes adultos que han llegado a COACEL (Corporación de Ayuda al Celíaco) con diagnóstico reciente de enfermedad celíaca, indica que la mediana de diagnóstico es de 30 años de edad, pero hay pacientes a quienes se ha diagnosticado a los 72 años; el tiempo entre la consulta inicial y el diagnóstico es de 4,6 años y oscila entre 4 meses y 60 años; la mayoría de los pacientes tienen síntomas gastrointestinales y un porcentaje elevado de ellos presentan otras patologías, como anemia, cefaleas, dermatitis; incluso había uno con dermatitis herpetiforme. La baja de peso se observó en casi 60% de ellos; en cambio, el porcentaje de infertilidad fue bajo.

En general, todos los pacientes tenían un síndrome gastrointestinal, asociado a otros síntomas. El diagnóstico, en la mayoría de los casos, fue de intestino irritable, aislado o asociado a gastritis, esofagitis o reflujo. Por lo tanto, es indispensable hacer una buena anamnesis.

Medwave, Año V No. 6 Julio 2005. Derechos Reservados.