Introducción

El daño hepático crónico se caracteriza por múltiples trastornos en el sistema de coagulación, como por ejemplo, tiempos de protrombina y de tromboplastina prolongados, deficiencia de los factores dependientes de vitamina K y deficiencia pronunciada del factor VII, ya que todas las proteínas reguladoras, a excepción del factor VIII y del factor de Von Willenbrand, son sintetizadas en el hígado, de manera que el hígado desempeña un papel principal en la fase de coagulación. Además, estos pacientes presentan disfibrinogenemia y alta fibrinolisis, con mayor frecuencia en hepatitis crónica, cirrosis y cáncer hepático.

Hay una gran variedad de exámenes de laboratorio para evaluar el riesgo de hemorragia en la enfermedad hepática:

• En el caso de la trombocitopenia, el riesgo de sangrado espontáneo es relativamente infrecuente cuando el recuento de plaquetas es mayor de 10.000.
• El tiempo de protrombina es reflejo de la actividad de los factores II, V, VII y X, que se alteran en las coagulopatías, pero el sangrado espontáneo ocurre muy raramente, a menos que el tiempo de protrombina (TP) se prolongue a más de 20 segundos.
• El tiempo parcial de tromboplastina refleja la actividad de más factores; variación entre laboratorios, según la tromboplastina que se utilice; el sangrado es excepcional a menos que se prolongue a más de 50 segundos.
• Es interesante que el TP, y ahora el INR (International Normalized Ratio), también pueden variar según el tipo de tromboplastina que se use, con un error hasta de 0,5 a 1 segundo.
• En el caso del fibrinógeno, el sangrado es infrecuente, a menos que los niveles sean menores de 100 mg/dl.

Enfermedades del hígado que se asocian a trastornos de la coagulación

En la insuficiencia hepática aguda, el exceso de volumen puede aumentar el edema cerebral, y en pacientes con cirrosis, ascitis o edema periférico, el volumen administrado en forma de plasma fresco congelado podría ir a aumentar el tercer espacio. La vida media de los factores de la coagulación es de 6 a 7 horas y en caso de hemorragia puede ser necesario efectuar un reemplazo cada 4 a 6 horas, lo que aumenta el volumen administrado a estos pacientes.

El edema cerebral es una complicación común de la insuficiencia hepática fulminante o aguda, y es la causa más frecuente de muerte en estos casos. Cuando se planifica un trasplante hepático, es necesario asegurarse que el paciente no va a sufrir daño cerebral irreversible; por este motivo, en algunos centros el tratamiento no se aplica de manera regular y, cuando se administra, se utiliza un monitor epidural para controlar la presión de perfusión cerebral.

En el caso de la insuficiencia hepática aguda, los pacientes tienen una coagulopatía grave y podrían sufrir complicaciones; por eso los neurocirujanos prefieren que se corrija la coagulopatía antes de instalar el monitor epidural. En el tratamiento de la coagulopatía hay que equilibrar el riesgo de la enfermedad con el riesgo de administrar volumen.

Avances en el tratamiento de la coagulopatía en la insuficiencia hepática

En la actualidad se encuentra disponible el factor VIIA activado recombinante, que corrige en forma sustancial el tiempo de protrombina. Cuando se produce daño endotelial, se libera una serie de factores tisulares que, a su vez, activan diversos factores de la coagulación, por medio de un mecanismo primario en el que participa el factor VIIA; luego, mediante una compleja red de interacciones, se origina la amplificación de los factores de la coagulación y se logra la homeostasis. En conclusión, el factor VIIA activado recombinante, que se utiliza en pacientes con hemofilia, podría corregir la coagulopatía en pacientes con enfermedad hepática crónica.

Un punto importante es que el factor VIIA requiere fibrinógeno para activar y amplificar el sistema y no funciona bien si el fibrinógeno se encuentra disminuido; por otra parte, la activación y la amplificación podrían ser tan eficaces que podrían inducir trombosis en algunos de estos pacientes. El uso de factor VIIA recombinante se justifica cuando hay disminución de los factores de la coagulación dependientes de vitamina K, en que hay disminución del factor VII. En voluntarios sanos, anticoagulados, se ha demostrado que este fármaco corrige el tiempo de protrombina prolongado.

Años atrás, Bernstein realizó un estudio para evaluar la utilidad del factor VII recombinante en pacientes con cirrosis, con tiempo de protrombina prolongado, mayor de siete segundos sobre lo normal. Utilizó tres dosis sucesivas de 5, 20 y 80 ug/kg durante un lapso de dos semanas, dosis que se puede administrar en un volumen muy pequeño. Comparó el tiempo de protrombina diez minutos antes y diez minutos después de la administración y observó una gran mejoría en este parámetro; el tiempo de protrombina de más de 20 segundos se corrigió a 12 segundos, en promedio, diez minutos después de la dosis. En los pacientes que recibieron la dosis de 80 ug/kg se observó un efecto más prolongado; en ellos, la corrección se mantuvo por más de 12 horas.

Caldwell investigó el papel del factor VIIA recombinante en la insuficiencia hepática fulminante, en 20 pacientes con esta enfermedad que cumplían diversos criterios; ocho recibieron solamente plasma fresco congelado y siete, plasma fresco congelado más una dosis de 40 ug/kg de factor VIIA recombinante. En los que recibieron factor VIIA recombinante, la normalización del tiempo de protrombina y la instalación de un monitor de presión cerebral se lograron mejor que en el grupo que recibió plasma; la tasa de mortalidad fue relativamente menor en comparación con los controles. El anasarca fue más frecuente en el grupo que recibió sólo plasma. De lo expuesto se concluyó que el uso del factor VIIA permite administrar menores volúmenes, controlar el tiempo de protrombina y prevenir el anasarca (Liver Transpl 2003 Feb; 9(2):138-43).

Jeffers evaluó el papel del factor VIIA recombinante en 71 pacientes con enfermedad hepática avanzada, a quienes se efectuó biopsia hepática laparoscópica, con recuento plaquetario sobre 60.000 y tiempo de protrombina entre 2 y 15 segundos sobre el control. Evaluó cuatro dosis: de 5, 20, 80, 120 ug/kg y alrededor de 75% de los pacientes alcanzaron la hemostasia en diez minutos, sin necesidad de sangre ni derivados. Un dato que causa preocupación es que uno de los pacientes sufrió un episodio trombótico y otro evolucionó con una coagulación intravascular diseminada; aunque la relación con el factor VIIA como causante de estos episodios se considera improbable, no se la puede descartar totalmente (Gastroenterology 2002 Jul;123(1):118-26).

Uno de los motivos de preocupación respecto al uso de este factor en casos de trasplante hepático es la posibilidad de que se necesite plasma y haya sangrado activo al trasplantar el hígado dañado. La preocupación se centra en la delicada anastomosis de la arteria hepática, la que podría trombosarse. Al evaluar el efecto de las cuatro dosis en la corrección del tiempo de protrombina hasta lo normal y el efecto global del tratamiento, las dosis altas (80 y 120) fueron más eficaces que las bajas para controlar la hemorragia; el control se realizó por vía laparoscópica y el tiempo hasta la homeostasis se midió bajo observación directa.

En un estudio multicéntrico efectuado en España, Francia, Alemania y el Reino Unido se evaluó la seguridad y eficacia del factor VIIA recombinante en la hepatectomía parcial. El estudio fue aleatorio, doble ciego, con control de placebo, en pacientes no cirróticos con cáncer hepático, metástasis o tumores benignos, a quienes se iba a someter a hepatectomía parcial. Se asignó a 204 pacientes, aleatoriamente, para recibir 20 u 80 ug/kg de factor VIIA recombinante o placebo. Se administró una dosis inicial y una segunda se administraba a las cinco horas de iniciada la cirugía, si la duración proyectada de ésta fuera superior a seis horas. Los criterios de valoración de la eficacia fueron los requerimientos de transfusión y la pérdida de sangre durante la cirugía, y a las 48 horas; en particular, durante el período perioperatorio.

Se administró la dosis a 185 pacientes, en quienes se efectuó la hepatectomía parcial en forma estándar y se les monitorizó durante siete días después de la cirugía. Hubo una incidencia similar de eventos adversos en los dos grupos y no hubo indicios de coagulación intravascular diseminada. El requerimiento de transfusión durante el período perioperatorio fue más bajo en el grupo que recibió factor VIIA recombinante en dosis de 80 ug/kg, pero es importante observar que las diferencias no fueron estadísticamente significativas.

La mediana de pérdida de sangre durante el procedimiento fue más baja en el grupo que recibió 80 ug/kg de factor VIIA recombinante, pero las diferencias tampoco fueron significativas. Por otra parte, la mediana de requerimientos de transfusión durante el período perioperatorio fue más alta en el grupo que recibió 80 ug/kg comparado con el que recibió 20 ug/kg. Se concluyó que el uso de factor VIIA recombinante podría ser beneficioso, pero que no hay evidencias estadísticamente significativas, por lo que no se usa de rutina en la resección hepática.

El principal problema de este fármaco es su costo, que asciende a US$ 2.166 para la dosis más baja y U$ 5.248 para la más alta, con un promedio de U$ 4.000 a US$10.000 para el paciente. Hay que evaluar los niveles de fibrinógeno; si el nivel es menor de 100, es poco probable que funcione.

En resumen, este medicamento es eficaz, pero es caro y se utiliza sólo en casos seleccionados, de insuficiencia hepática aguda, en los que se desea evitar la administración de volumen, principalmente cuando se piensa colocar vías venosas centrales o monitor epidural. También se utiliza en forma selectiva en pacientes con sangrado crónico intestinal o de otros órganos, es decir, pacientes con cirrosis terminal en quienes se desea evitar el uso de volumen.

Conclusiones

• Las coagulopatías son comunes en la enfermedad hepática aguda y crónica y su manejo debe cumplir diversas condiciones.
• Se insiste en la necesidad de evitar la sobrecarga de volumen y en el uso juicioso de los derivados sanguíneos.
• La trombocitopenia no se revertirá, probablemente, salvo que el recuento plaquetario sea inferior a 50.000 y el tiempo de protrombina no se corregirá salvo que se prolongue por más de 3 segundos.
• El uso de plasma fresco congelado y factor VIIA recombinante presenta ventajas e inconvenientes. En el caso del plasma fresco congelado, las desventajas son que podría haber requerimientos de transfusión, sobrecarga de volumen y la transmisión potencial, aunque infrecuente, de infecciones desconocidas. Ventajas: está ampliamente probado en los bancos de sangre, el suministro de sangre es lo más seguro posible, y su costo es relativamente menor.
• En el caso del factor VIIA recombinante, el gran inconveniente es el costo y la posibilidad de episodios trombóticos, aunque son infrecuentes. Ventajas: es bien tolerado; es una proteína recombinante; es de acción rápida, ya que el tiempo de protrombina se corrige en 10 minutos luego de la administración; bajo volumen de administración; y acción más prolongada en dosis altas, de 80 a 120 ug/kg.