Resumen

Epidemiología de la nefropatía diabética
La diabetes es una enfermedad de gran relevancia clínica debido a su elevada prevalencia en todo el mundo y, lo más importante, al dramático aumento de casos que permite predecir un incremento mundial del 100% en los próximos diez años. La mayor parte de este aumento se producirá en los países en desarrollo, debido a los cambios de hábitos y la prolongación de las expectativas de vida dentro de ellos. En los últimos quince a veinte años, la diabetes es la única condición que presenta un aumento de la mortalidad en los países occidentales, en comparación con el cáncer y otras enfermedades; y no es porque el tratamiento no haya mejorado con el tiempo, sino por el gran aumento de la prevalencia, en especial de la diabetes tipo 2.

Alrededor del 40% de los pacientes portadores de diabetes tipo 1 y 2 desarrollarán nefropatía diabética (ND) a lo largo de su vida, que los llevará a insuficiencia renal terminal (IRT) en un lapso de diez años, si es que no mueren antes por complicaciones cardiovasculares. Mientras que la tasa de mortalidad de pacientes diabéticos sin nefropatía es sólo dos veces mayor que la de la población no diabética, en pacientes con nefropatía puede ser hasta veinte veces mayor; por otra parte, los diabéticos con nefropatía poseen una tasa de mortalidad al menos 10 veces más elevada que los diabéticos sin nefropatía. Por lo tanto, la ND es de gran importancia clínica por su tendencia a progresar a IRT y porque su aparición determina gran parte del exceso de mortalidad asociado con la diabetes.

Otro problema es el costo del tratamiento de estos pacientes; las IRT debidas a la diabetes ocasionaron un gasto de 7,5 billones de dólares en los EE.UU., en el año 1997. Estas cifras siderales subirán de manera exponencial en los siguientes años, por lo que dentro de tres a cinco años no habrá recursos suficientes para pagar los costos de la terapia de reemplazo renal de todos los pacientes norteamericanos. Peor aún será la situación de los países en vías de desarrollo, como por ejemplo Africa, donde en este momento no hay posibilidad de ofrecer terapia de reemplazo renal. De ahí la gran importancia de asumir, como una obligación, el diseño de estrategias que limiten o prevengan la progresión a IRT en estos pacientes.

Mecanismos de progresión de la ND
En busca de los mecanismos que den cuenta de la progresión de la nefropatía diabética, Brenner sugirió, hace veinte años, la hipótesis unificada para la progresión de las enfermedades renales crónicas. Esta postula que ante una lesión renal con disminución en el número de nefrones aparece una hipertensión sistémica, que se transmite a la red capilar glomerular, y produce daño y posterior generación de cicatrices renales.

En la diabetes, esta secuencia de eventos se magnifica debido a la pérdida de la regulación fisiológica de la circulación renal secundaria a la hiperglicemia. Existe una vasodilatación de la arteriola aferente que permite la transmisión de la presión arterial alta a toda la red capilar, y esta hipertensión capilar tiene un rol importante en la nefropatía diabética, más que en otras nefropatías crónicas progresivas. En estudios experimentales en animales diabéticos se observó que con una presión aumentada, la presión intracapilar se incrementa más velozmente si además se induce diabetes; también aparecen modificaciones en las propiedades de permeabilidad de la barrera glomerular. Los poros de la barrera glomerular poseen una selectividad diferente hacia las proteínas plasmáticas. Estudiando el radio de los poros observamos que en la gran mayoría de los animales de grupos control el tamaño promedio del radio es de 15 angstrom, mientras que en animales portadores de diabetes es de alrededor de 25 angstrom. Más importante aún es el hecho de que hay un subgrupo de poros muy grandes, de radio mayor a 40 angstrom, conocidos como la "vía del shunt", porque son completamente permeables a las proteínas plasmáticas. Ellos dan cuenta de gran parte de la ultrafiltración de proteínas plasmáticas en las diabetes experimentales y en otras nefropatías crónicas que cursan con proteinuria. Por lo tanto, tenemos una hipertensión intracapilar, un aumento anormal de la permeabilidad de la barrera glomerular para las proteínas plasmáticas, y un aumento del tráfico de proteínas.

Cuando aparecen estas fenestraciones anormales en la superficie del capilar y aumenta el paso de proteínas plasmáticas, éstas tienden a acumularse en grandes cantidades dentro del citoplasma, especialmente en las células del túbulo proximal, no sólo en la parte luminal como ocurre en animales nefróticos, sino también en el citoplasma de las células, entre los lisosomas. Este es un hallazgo muy común en animales nefróticos, y en especial en la ND. Otro hallazgo muy frecuente en nefropatías diabéticas experimentales asociadas con gran proteinuria, es la inflamación intersticial crónica, con infiltración de células inflamatorias; esto también se observa en el ser humano con proteinuria persistente a lo largo del tiempo, dentro del rango nefrótico. Este fenómeno se asocia a la glomeruloesclerosis y es más frecuente cerca de los túbulos ocluidos por proteínas plasmáticas.

Basados en estos descubrimientos, que datan de quince años atrás, Bertani y Remuzzi desarrollaron la hipótesis de que la acumulación de proteínas y la infiltración intersticial se relacionaban con la progresión de la nefropatía crónica en la diabetes, y que cada vez que aumente el tráfico de proteínas por las razones ya descritas, se producirá proteinuria, reabsorción de proteínas, inflamación intersticial y desarrollo de cicatrices renales. Además, cuando se pierde la selectividad de tamaños de la barrera glomerular, aumenta la ultrafiltración, hacia el espacio urinario, de muchos factores presentes en la circulación, lo que explica el hallazgo de TGF-b, fracciones del complemento, ferritinas, lípidos y muchos otros factores en la orina de animales de experimentación.

Prevención de la aparición y progresión de la ND
Hay evidencias de que la corrección oportuna de los factores que inducen la ND permite prevenir o demorar la progresión de la enfermedad, tanto en animales de experimentación, como en seres humanos. Hace siete años se presentó un estudio realizado en ratas a las que se inducía diabetes; inmediatamente después se evaluaba la permeabilidad de la barrera glomerular en un grupo control, un grupo de ratas diabéticas, y un grupo de ratas que había recibido un tratamiento inhibidor del sistema renina angiotensina, específicamente un inhibidor de receptores de angiotensina II (ARA), aunque el mismo hallazgo ha sido observado con inhibidores de la enzima de conversión (IECA). En las ratas tratadas con ARA o IECA, la distribución de los poros de la barrera glomerular era casi indistinguible de la distribución de los poros observada en las ratas control. En otras palabras, si el tratamiento se inicia muy precozmente, se normaliza la permeabilidad selectiva de la barrera glomerular que se había perdido con la inducción de la diabetes. Tras completar un año de seguimiento, las ratas diabéticas desarrollaban nefropatía con proteinuria progresiva, con un incremento mayor que el observado en ratas control, las que tenían algún grado de proteinuria debido a la edad. En cambio, en las ratas diabéticas tratadas, el paso a la proteinuria es más bajo, incluso menor a lo observado en las ratas control. A nivel histológico, observamos que las ratas diabéticas desarrollan severos cambios túbulo intersticiales y glomerulosclerosis, en comparación con las ratas control; sin embargo, en el grupo de animales tratados con ARA o IECA reducen dramáticamente los cambios estructurales, no sólo en comparación con las ratas diabéticas, sino que también con las ratas control. Por lo tanto, en animales de experimentación la administración de esta droga después de haberles inducido la diabetes, es capaz de prevenir la proteinuria y también todos los cambios estructurales asociados con la diabetes.

Para sondear si era posible aplicar esta droga a seres humanos se estudiaron las propiedades de permeabilidad de la barrera glomerular en pacientes diabéticos tipo 1 con nefropatía; en ellos se encontró que el radio de los poros de la membrana glomerular era alrededor de 5 angstrom mayor que en el grupo control, y el número de poros conocido como la "vía del shunt" era cuatro veces más alto. Es decir, en los estudios de diabetes tipo 1 con nefropatía se encontró patrón de permeabilidad de la barrera glomerular prácticamente idéntico al descrito anteriormente en animales de experimentación.

Para evaluar el efecto de los IECA en seres humanos, se midió la proteinuria y varios parámetros hemodinámicos en pacientes con diabetes tipo 1, en condiciones basales y luego de la administración de dosis bajas de enalapril (2,5 mg/día) que no modificaron la presión arterial (PA) de estos pacientes. Ello es muy importante, ya que la reducción de la PA por sí misma puede disminuir la proteinuria y afectar la hemodinamia del glomérulo. La bajísima dosis de enalapril no modificó la PA, la velocidad de filtración glomerular (VFG), el flujo plasmático ni la fracción de filtración; por tanto no hubo cambios hemodinámicos, pero bajó la proteinuria aunque en forma poco significativa; también redujo significativamente los clearance fraccionales de albúmina e IgG, debido a un efecto directo sobre la selectividad de tamaño de la barrera glomerular. El diámetro de los poros se redujo en cerca de 5 angstrom, y la "vía del shunt" se redujo cuatro veces por la acción de los IECA. La conclusión fue que estos agentes son renoprotectores en humanos, al igual que en animales.

Muchos otros estudios han demostrado el efecto renoprotector de los IECA. Los más importantes son: el de Viberti, realizado en pacientes con nefropatías incipientes, donde la terapia con IECA disminuye desde 40% a 10% el riesgo de progresión a nefropatía avanzada, y el estudio de Lewis, realizado en pacientes con nefropatía avanzada, que muestra que los IECA reducen desde 75% a 30% el riesgo de un incremento al doble de la creatinina sérica, tomada como un marcador de la progresión de falla renal. Un trabajo publicado en el Lancet (1998) demostró que el uso precoz de estas drogas en pacientes con diabetes tipo 1, en el período de nefropatía incipiente o albuminuria levemente alta, no sólo reduce la albuminuria, sino que además enlentece significativamente la progresión de la retinopatía. Las drogas utilizadas en fases tempranas de la enfermedad son renoprotectoras y retinoprotectoras, por lo tanto, tienen efecto sobre la microangiopatía diabética.

En el estudio de Lewis en pacientes con nefropatía avanzada, además de la reducción de la proteinuria asociada a la terapia con captopril, se observó una reducción del riesgo de progresar a IRT y de la tasa de mortalidad debido a una disminución en la mortalidad cardiovascular. Datos recientes del seguimiento de este estudio muestran que se puede lograr la remisión de la enfermedad en un pequeño subgrupo de pacientes. Se trata de seis pacientes, que al ingresar al estudio presentaban una proteinuria en rango nefrótico (5 g diarios) y un grado leve de insuficiencia renal, cuyo pronóstico era caer en IRT en dos o tres años, si es que no fallecían antes de infarto agudo al miocardio; fueron tratados por ocho años con captopril. Se observó en ellos que la proteinuria disminuyó a un ritmo constante hasta estabilizarse en alrededor de 1 g/24 horas, y la creatinina se mantuvo estable durante los ocho años. Esto sugiere que, incluso en pacientes con diabetes tipo 1 y un grado severo de ND, estas drogas pueden retardar la progresión, e incluso lograr la estabilización de la enfermedad.

Factores renoprotectores en diabetes tipo 2
Lo expuesto anteriormente se aplica a diabetes tipo 1, pero ésta da cuenta de sólo el 5% de las diabetes. Se debe determinar si todo esto puede ser aplicado a los diabéticos tipo 2, o si son pacientes distintos que requieren tratamientos distintos. Un factor de confusión importante es que en la diabetes tipo 1, los cambios renales asociados con microalbuminuria o proteinuria están muy bien caracterizados, mientras que en la diabetes tipo 2 la situación es menos clara.

Muchos estudios han demostrado que dentro del patrón de daño renal de la diabetes tipo 2 se pueden describir al menos tres tipos de lesiones: una es la típica glomerulopatía diabética, que se ve en la diabetes tipo 1 con glomerulosclerosis; sin embargo, en cerca de un tercio de los pacientes se pueden encontrar cambios específicos llamados arteriolosclerosis de tipo nefroangiosclerótico, caracterizados por glomérulos escleróticos e isquémicos y cambios intersticiales importantes. Además, en un subgrupo de pacientes, se encuentra una combinación de estos dos tipos de cambios con otras glomerulopatías, denominadas "glomerulopatías sobreimpuestas", de modo que se puede tener glomerulopatía diabética o arteriosclerosis asociadas con membranas extracapilares de IgA. Este fenómeno se ha encontrado con frecuencia variable según la serie, pero se presentaría en alrededor del 10 a 30% de los pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía.

Al analizar la fisiopatología de esta enfermedad y la respuesta a la terapia debemos considerar por separado estas distintas condiciones. En un principio se estudiaron los pacientes diabéticos tipo 2 con el patrón clásico de glomerulopatía, el mismo que se había descrito en los pacientes con diabetes tipo 1. Se determinaron los parámetros hemodinámicos, la proteinuria y las propiedades de permeabilidad de la barrera glomerular, y se encontró que la gran mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía eran hipertensos, con VFG y flujo plasmático renal disminuido, y una gran proteinuria. Además el clearance fraccional de macromoléculas (como los dextranos neutros) se presentaba aumentado en los pacientes con ND tipo 2, en comparación con los controles, en particular para las moléculas más grandes.
Esto significa que en la diabetes tipo 2 con nefropatía y glomerulopatía diabética típica, existe un patrón de disfunción de la barrera glomerular idéntico al observado en los diabéticos tipo 1, lo que permitió suponer que los IECA deberían tener los mismos efectos en ambos grupos de pacientes. Para corroborar esta hipótesis, una vez completado el estudio previo, se inició tratamiento con IECA a doce diabéticos tipo 2 con nefropatía. Se observó una disminución de la PA, pero no hubo cambio en la excreción urinaria de proteínas: los clearance fraccionales de dextranos neutros, antes y después del tratamiento, fueron prácticamente idénticos. En otras palabras, la terapia con IECA no afectó la disfunción de la barrera glomerular en estos pacientes, a diferencia de lo observado en pacientes con diabetes tipo 1. Esto puede explicar las observaciones previas del estudio Rein, donde en los pacientes con diabetes tipo 1, la terapia con IECA se asociaba siempre con una caída de la VFG más lenta, comparando con una evolución sin IECA; mientras que con los diabéticos tipo 2 parece suceder lo contrario. Esto no significa que en los diabéticos tipo 2 con nefropatía los IECA sean peligrosos o puedan acelerar la progresión de la enfermedad, pero sí puede afirmarse que no hay evidencias que afirmen que estas drogas tengan el mismo efecto renoprotector comunicado en pacientes sin diabetes 2. De hecho, hasta el momento no hay estudios terminados que documenten efecto renoprotector de los IECA en pacientes diabéticos tipo 2 portadores de ND.

En resumen, al contrario de la diabetes tipo 1, en la diabetes tipo 2 la disfunción glomerular de la glomerulopatía "típica" no es aminorada por inhibición de la enzima convertidora. Esto es sólo una hipótesis. Los cambios de la enfermedad, como la glomerulosclerosis difusa, el engrosamiento severo de la barrera glomerular, etc, pueden dar cuenta de la falta de respuesta a la terapia con IECA. Esto puede explicar por qué hasta el momento no se dispone de datos consistentes acerca del efecto renoprotector de los IECA en ND tipo 2.

Perico N. analizó el curso de la excreción urinaria de proteínas en animales con diabetes experimental, en los cuales la terapia con IECA fue iniciada en distintos tiempos de evolución de la enfermedad: en un grupo se comenzó 20 semanas después de la inducción de la diabetes, en otro, 30 semanas después, y en un tercer grupo, se realizó justo en el momento de la inducción de la diabetes. En este grupo el efecto fue dramático; si se comienza más tarde, se reduce la proteinuria en comparación con los controles -que presentan un aumento sostenido de la proteinuria- sin que llegue a normalizarse, y si es aún más tarde, no se produce efecto alguno. Por lo tanto, en animales, el tiempo de inicio es importante para determinar la respuesta a la terapia con IECA, por lo cual se supone que en pacientes ancianos con una larga historia de diabetes la droga será ineficaz.
.
Para investigar el efecto del tratamiento precoz en la historia natural de la diabetes, Radid, en Israel, estudió una serie de pacientes diabéticos tipo 2, con nefropatía incipiente. Tras un seguimiento de cinco años, en el grupo con placebo hubo un aumento progresivo de la albuminuria, algunos de ellos progresaron incluso a nefropatía avanzada; en cambio, los tratados con enalapril presentaron una estabilización de la excreción de albúmina urinaria a través del tiempo. Estos datos sugieren que en un gran grupo de pacientes diabéticos tipo 2, el tratamiento temprano con IECA puede ser renoprotector, al igual que lo observado en pacientes diabéticos tipo 1.

Además del efecto sobre la albuminuria, en el mismo período, otro estudio demostró que en este grupo particular de pacientes diabéticos tipo 2 con microalbuminuria, la terapia IECA prolongada se asociaba también a un lento, pero progresivo aumento de la VFG. Cuando estos datos fueron publicados, no todos los nefrólogos y diabetólogos estaban convencidos, pero actualmente ya se habla de remisión y regresión de la enfermedad, y se acepta el concepto de que una terapia eficaz aplicada tempranamente, no sólo puede estabilizar, sino también disminuir la falla en la función renal de estos pacientes.

Prevención de la ND
Todo lo anteriormente expuesto se refiere a prevención secundaria, es decir, a la detención de la progresión de la nefropatía incipiente, pero también está en estudio la posibilidad de prevenir la aparición de ND en pacientes sin ninguna evidencia actual de su presencia. En animales parece estar demostrado que es posible.

Radid, en un número muy reciente de los Annals of Internal Medicine, mostró el curso clínico de un pequeño grupo de diabéticos tipo 2 normotensos y con excreción de albúmina normal, que fueron seguidos por seis años, durante los cuales recibieron enalapril o placebo. Los pacientes eran sólo diabéticos, sin ninguna evidencia de patología renal. Se observó una leve caída de la función renal, similar en ambos grupos, pero con incremento de la albuminuria en los pacientes tratados con placebo, que fue prevenido por la terapia con enalapril. Al final del seguimiento, 90% de los pacientes del grupo placebo progresó a microalbuminuria; en cambio esto ocurrió en sólo 6,5% de los pacientes tratados con enalapril. Este estudio preliminar, realizado en un pequeño número de pacientes, sugiere que la prevención primaria de la nefropatía es un objetivo alcanzable en el paciente diabético.

Actualmente, en el norte de Italia, se encuentra en curso el estudio de 1.200 pacientes con normoalbuminuria, en los cuales se evaluará en los próximos tres años si es posible que los IECA, solos o combinados con antagonistas de los canales de calcio no dihidropiridínicos, puedan prevenir la aparición de la nefropatía diabética.

En el estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) se evaluó el efecto del ramipril en relación con eventos cardiovasculares, en pacientes con riesgo cardiovascular aumentado e hipertensión. Un subgrupo de pacientes estaba conformado por pacientes hipertensos y diabéticos tipo 2. El IECA disminuyó en estos pacientes la progresión a nefropatía avanzada y además redujo el riesgo de todos los eventos cardiovasculares; hubo una tendencia a disminuir la incidencia de microalbuminuria, pero sin significación estadística debido al pequeño tamaño del grupo. Este estudio aporta evidencia de que, si el tratamiento parte muy temprano, se puede alcanzar una importante protección en términos de aparición de la nefropatía y de otros eventos cardiovasculares mayores, mejorando por tanto la sobrevida. O sea, estas drogas pueden salvar la vida del paciente, no sólo sus riñones.

Se sintetizan los resultados de dos estudios, el HOPE y otro estudio similar, sobre la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos mediante la terapia con captopril. Es importante recordar que en estos estudios, la gran mayoría de los pacientes no eran diabéticos, pero en ambos se observó la incidencia de la diabetes tipo 2 en esta cohorte de pacientes hipertensos. De los pacientes que recibieron placebo durante el seguimiento, 5,5% se volvió diabético en el primer estudio, y 6,9% en el otro. En los pacientes con terapia IECA, la incidencia de diabetes bajó a 3,8% y 6,1% respectivamente. La reducción del riesgo con ramipril fue particularmente significativa.

Los datos disponibles sugieren que la terapia con IECA no sólo es importante para prevenir las complicaciones de la diabetes, sino que además, en este grupo especial de pacientes con hipertensión sostenida por la insulinoresistencia, estas drogas pueden mejorar la sensibilidad a insulina y disminuir la incidencia de diabetes tipo 2. Esta fascinante hipótesis necesita ser confirmada mediante futuros estudios que revisen los efectos metabólicos de los IECA, en adición a sus efectos hemodinámicos, en pacientes de riesgo.