Introducción

A continuación se hará una actualización de los estudios que se han publicado después de la comunicación principal del Women’s Health Initiative (WHI), los elementos diferentes o nuevos, para terminar con un análisis de los nuevos estudios WHI, como el que evalúa el efecto del estrógeno solo, sin progesterona, en la prevención de diversas enfermedades.

Recordemos que, en 1988, el estrógeno era el medicamento que más se vendía en el mundo, a pesar de que el mercado se compone de la mitad de la población, porque en esa época se pensaba que esta sustancia mejoraba o evitaba casi todas las patologías de la mujer. También se hará referencia a los resultados de la rama del WHI que estudia el efecto de estrógenos más medroxiprogesterona.

Diseño del estudio WHI

Es importante entender la estructura del estudio. Se trata de un estudio aleatorio, en realidad son dos estudios aleatorios, realizados en mujeres postmenopáusicas de 50 a 80 años de edad, que consultaron en docenas de centros de salud comunitarios de los Estados Unidos.
Esas mujeres tendían a pesar más que el promedio nacional de mujeres; eran más educadas que el promedio y pasaron por una prueba de selección: las que habían tenido una histerectomía ingresaron a uno de los dos estudios; las demás recibieron estrógeno conjugado equino (Prempro TM) en dosis de 0,625 mg/día, más medroxiprogesterona, 2,5 mg/día, para distanciar y reducir el riesgo de cáncer de endometrio.

El estudio más grande se refirió a 16.608 mujeres; 40% de ellas suspendieron el tratamiento antes del término del estudio, programado para siete años. Las mujeres histerectomizadas no recibieron medroxiprogesterona, sólo estrógenos o placebo, y pasaron a otro estudio de menor tamaño, en el que participaron sólo 10.800 mujeres y que fue suspendido hace dos meses.

Terapia hormonal combinada

Con respecto al resultado de la terapia hormonal que combina estrógenos y progesterona, en comparación con placebo, hubo varios efectos perjudiciales y algunos efectos beneficiosos, en términos de enfermedades graves. En las enfermedades cardiovasculares hubo un riesgo relativo de 1,29, es decir, el riesgo aumentó en 29%; el aumento fue de 40% en el accidente vascular encefálico (AVE) y de 25% en el cáncer de mama; el tromboembolismo pulmonar aumentó al doble, en este estudio. Entre los beneficios, hubo reducción en el riesgo de fracturas de cadera y de otros tipos, y en cuanto al cáncer colorrectal, estudios posteriores han demostrado que la reducción de 37% de esta patología se refiere exclusivamente a reducción del cáncer colorrectal en etapas muy iniciales, no en las etapas avanzadas.

En términos de riesgo absoluto, no de riesgo relativo, el cuadro es muy distinto. La edad promedio de las mujeres del estudio WHI fue de 63 años; aquí se repite el resultado de estas enfermedades en términos de riesgo absoluto de tener uno de estos resultados en 1.000 años/paciente, o sea, en 1.000 pacientes que reciben tratamiento por un año, pero el riesgo es 5 veces más alto si se piensa en 5 años de tratamiento.

Había un riesgo de 1 en 1.000 de que una mujer de 60 años sufriera cada una de las patologías estudiadas, y de 1 en 2.000 de que sufrieran una fractura de cadera o un cáncer colorrectal. El daño neto a los 60 años, sumándolo todo para obtener el índice global, era de alrededor de 2 patologías graves o dos episodios graves de la misma patología por cada 1.000 mujeres tratadas durante un año, lo que significa que en 5 años hay 1% de probabilidad de que ocurra un perjuicio, por encima de los beneficios. En una mujer de 50 años el riesgo era alrededor de la mitad, o sea, un episodio adverso por encima de los episodios beneficiosos, por cada 1.000 mujeres en un año de tratamiento, en el caso de una mujer de 50 años, así que el riesgo anual es realmente bajo.

Riesgo según patología

En lo que se refiere a las enfermedades cardiovasculares, con escasas excepciones, no ha surgido nada nuevo ni interesante en las últimas comunicaciones. Tampoco hay nada nuevo en las fracturas, incluso la fractura de cadera, la que ha disminuido en alrededor de un tercio, pero sin que se haya detectado ningún subgrupo de mujeres beneficiadas en mayor o menor grado. La inmensa mayoría de las mujeres del estudio WHI tenía densidad ósea normal o bien osteopenia (-1,5 a -2,5) y un grupo muy pequeño, alrededor de 10%, tenía osteoporosis, por lo que éste sería el primer estudio que demuestra que la terapia hormonal reduce el riesgo de fracturas distintas de la columna, en mujeres con densidad ósea normal o ligeramente disminuida.

Demencia

La combinación de estrógenos más progesterona aumentaría el riesgo de demencia en mujeres ancianas, y los riesgos y beneficios de la terapia con estrógenos terminan equilibrándose en las mujeres con osteoporosis grave, esto es, en mujeres con score T menor de –2,5 y que han sufrido una fractura vertebral, los daños igualan a los beneficios; sin embargo, en lo que se refiere a demencia, los daños superan a los beneficios en todas las categorías de riesgo de fractura; además, hay otros tratamientos, como los bifosfonatos, el raloxifeno y, últimamente, el estroncio, que reducen el riesgo de fractura sin los demás efectos adversos. Los daños superan los beneficios de usar estrógenos más progesterona, incluso en mujeres con osteoporosis grave, por lo que no conviene usar esa combinación para prevenir fracturas en mujeres ancianas.

En cuanto a demencia, hay nuevas conclusiones relativas a la terapia hormonal. Hace dos años, los estudios de observación del WHI comprobaron que el uso de terapia hormonal, ya fuera con estrógenos solamente o con estrógenos más progesterona, se relacionaba con una reducción de 30% de la demencia; en cambio, los estudios de terapia con estrógenos en pacientes con demencia han comprobado pequeñas diferencias, pero, en general, ningún beneficio.

En el WHI Memory Study (WHIMS), una sección del estudio WHI en la que participaron 4.500 mujeres de 65 años de edad o más, que pasaron por varias pruebas de selección, cuyos resultados, si eran anormales, determinaban el diagnóstico definitivo de demencia, los resultados fueron impresionantes: la terapia hormonal aumentaba la incidencia de demencia en estas pacientes. El riesgo de demencia probable subió al doble; por cada 1.000 mujeres mayores de 65 años tratadas con esta terapia por un año, el riesgo de demencia probable fue de 2,3 casos de demencia probable más que en el grupo tratado con placebo. Estos resultados, que fueron dramáticos, se debieron en parte a la enfermedad de Alzheimer y en parte, al AVE. No se debieron solamente a un mayor riesgo de AVE.

Alrededor de 40% de las mujeres del WHIMS suspendieron la terapia hormonal antes del término del estudio, y el análisis se llevó a cabo con la intención de tratar, es decir, se incluyó a las mujeres que habían dejado la terapia. Si se considera solamente a las mujeres que continuaron con el tratamiento, se vio que el riesgo relativo de demencia había aumentado en 3 veces.

Es probable que la verdad esté en una cifra intermedia. El riesgo de demencia es más importante en las mujeres más ancianas y es probable que influya muy poco en la terapia de corto plazo en mujeres de 50 años, pero en las mujeres mayores de 75 años aparecen 8 casos de demencia al año por cada 1.000 mujeres en tratamiento. Si se suma este daño por demencia al perfil de mujer mayor de 65 años, se podría estimar un daño neto que superaría la cifra de 4,3 por 1.000 por año; en otras palabras, la terapia hormonal de estrógenos más progesterona es un mal negocio para ellas.

Cáncer de mama

Hay pocas novedades acerca del cáncer de mama. En el resultado original se observa un aumento de 26%, pero siempre referido al total de pacientes, incluso aquel 40% de mujeres que abandonaron la terapia a medio camino. Si se considera sólo a las mujeres que completaron los 7 años de tratamiento, se observa un aumento de 50% de riesgo de cáncer de mama en ese lapso. Otros estudios de observación acerca de la relación entre estrógeno y cáncer de mama plantean que la terapia hormonal sólo aumentaría el riesgo en etapas iniciales de este tipo de cáncer que tendría buen pronóstico; pero los estudios aleatorios del WHI demostraron, al contrario, que las mujeres que desarrollaban cáncer de mama durante la terapia hormonal tenían mayor riesgo de cáncer con metástasis, y que el cáncer no era de etapas iniciales sino de etapa tardía.

Calidad de vida

La calidad de vida se midió en 16.608 mujeres, número suficiente para detectar cualquier efecto, por mínimo que fuera y aunque no tuviera relevancia clínica; sin embargo, no se observó ningún efecto significativo de la terapia hormonal sobre ningún aspecto, ni sobre la escala SF-36 ni sobre la salud en general, funciones físicas, sociales o psicológicas, energía ni salud mental, grado de depresión ni nivel de satisfacción sexual. Hubo efectos positivos, particularmente en el sueño y dolor corporal, pero de muy pequeña magnitud. Los autores del informe de calidad de vida establecieron que un cambio de 0,2 sería el efecto mínimo de importancia para los individuos; ninguno de los beneficios superó ese valor.

Este informe de calidad de vida no satisface, porque, desde el inicio, el puntaje ya era muy bajo; eran muy sanas y tenían una buena calidad de vida, de modo que cabe plantearse cómo se puede mejorar una calidad de vida que ya es buena. La manera correcta de analizar este aspecto sería determinar si en las mujeres que sentían malestares, tenían bochornos u otros síntomas, tratables por medio de estrógenos, su estado había mejorado luego del tratamiento con estas sustancias, pero esa pregunta no se hizo.

En estudios anteriores se ha descrito que el estrógeno tiene efectos benéficos en cierto grupo de mujeres, al menos 70% de reducción de los síntomas, y en tres ensayos se demuestra mejoría de las artralgias con la administración de estas hormonas Por lo tanto, el análisis de la calidad de vida interesa a las mujeres normales, pero no se puede decir que las mujeres que tienen síntomas no se benefician con los estrógenos: las mujeres que tienen determinados síntomas sí se benefician.

Estrógeno más medroxiprogesterona

El estudio con estrógeno más medroxiprogesterona causó inquietud, en el sentido de que ciertos efectos negativos podrían deberse a la medroxiprogesterona; además, algunos estudios clínicos y de laboratorio han demostrado que este progestágeno tiene efectos negativos, como el bloqueo de los efectos beneficiosos del estradiol o el estrógeno en la dilatación arterial y sobre la disminución de la producción de HDL.

La progesterona aumenta la proliferación celular y la densidad de la mama, y en estudios de observación se ha descrito que las mujeres en tratamiento con estrógenos más progesterona tienen mayor riesgo de sufrir cáncer de mama que las mujeres tratadas sólo con estrógenos. No hay muchos estudios que relacionen la progesterona con el riesgo de cáncer colorrectal o de tromboembolismo pulmonar, por lo que los efectos de esta hormona son inciertos por ahora.

Terapia hormonal con estrógenos

El informe de la rama de terapia hormonal con estrógenos solos se publicó hace poco. Se compara estrógeno conjugado equino con placebo, sin progesterona, en mujeres que habían tenido histerectomía. Hubo dos sorpresas; en primer lugar, la terapia estrogénica sola no aumentó de manera significativa el riesgo de enfermedad coronaria ni de tromboembolismo pulmonar. Este resultado contrasta con el comunicado de prensa que publicó el NIH hace dos años, en el que se dijo que la terapia con estrógenos aumentaba el riesgo de enfermedades cardiovasculares, incluso la enfermedad coronaria.

La segunda sorpresa fue que la terapia con estrógenos disminuiría el riesgo de cáncer de mama, en vez de aumentarlo. El único efecto negativo significativo de la terapia con estrógenos solos, en este estudio, fue un aumento en el riesgo de AVE. El mayor beneficio consistió en la reducción de 40% de las fracturas de cadera y de otros tipos de fractura, y no hubo efectos significativos en enfermedad coronaria, tromboembolismo pulmonar, cáncer de mama ni cáncer colorrectal. El cáncer de mama está en el límite, faltó muy poco para que fuera significativo.

Se comparó los efectos, en ambos trabajos, sobre las distintas enfermedades y se observó que en enfermedad coronaria y AVE no había diferencia, lo mismo que sobre tromboembolismo pulmonar, y que podría haber cierto efecto en cuanto a atenuación del cáncer de mama, fracturas de cadera y cáncer de colon. Lo que más llamó la atención fue un riesgo relativo de 0,77, es decir, una reducción de 23% del cáncer de mama invasivo, en el grupo con tratamiento con estrógenos. Esta observación está en el límite de lo estadísticamente significativo; el p-value fue de 0,4, pero después, al agregar unos pocos casos más, quedó en 0,6.

Este resultado causa extrañeza, porque en ningún estudio de observación de la literatura se describe una reducción del riesgo de desarrollar cáncer de mama durante un tratamiento con estrógenos, en poblaciones generales. Cuesta pensar en una razón biológica que lo explique y lo más probable, en esta ocasión, es que se haya debido al azar.

Otro aspecto importante del WHI es el índice global de daño/beneficio. Como ya se dijo, en el trabajo de la terapia hormonal se detectaron dos daños graves que superaban los beneficios, y en eso consiste el índice global por cada 1.000 pacientes en tratamiento por un año. En el estudio de la terapia con estrógenos del WHI se encontró menos daño, lo que quizás se deba a los efectos de la medroxiprogesterona en esas enfermedades crónicas.

Un resultado interesante de los dos estudios es que la ocurrencia de enfermedad coronaria y el índice global, en la rama de tratamiento con estrógenos, dependen de la edad. Así, para las mujeres de 50 a 59 años, habría cierto beneficio con la terapia estrogénica exclusiva; en los grupos de edades más avanzadas no se observó beneficio. El resultado no es estadísticamente significativo, pero la tendencia es muy interesante y tranquilizadora, en el sentido de que el tratamiento con estrógenos podría ser útil en pacientes de alrededor de 50 años. Con respecto a la demencia, lo que se sabe es lo que se dijo en el comunicado de prensa aludido, según el cual, en el grupo de mujeres que recibieron terapia con estrógenos hubo una tendencia a aumentar el riesgo de demencia y de deterioro cognitivo moderado.

El WHI tiene limitaciones que es importante mencionar:

• En primer lugar, la adhesión al tratamiento fue baja, ya que, en la rama de la terapia con estrógenos, 60% de las mujeres suspendieron el tratamiento; 40% en la rama de terapia combinada.
• Muchos opinan que la medroxiprogesterona no es el progestágeno ideal para la combinarlo con estrógenos, ya que causa efectos adversos particulares.
• En estos estudios se usa estrógeno conjugado por vía oral, pero la preparación transdérmica puede tener efectos diferentes.
• Se utilizó una dosis estándar de 0,625 al día; dosis menores por vía oral podrían resultar menos dañinas, pero no tendrían los mismos beneficios.

Resumen

En términos clínicos simples, para los síntomas sobre los cuales el tratamiento con estrógenos y estrógenos más progesterona tiene mayor efecto en clínica, la alternativa de utilizar la terapia hormonal durante uno o dos años para bochornos molestos sería de riesgo bajo, pero los bochornos tienen que ser molestos y frecuentes para justificar este tratamiento.

En el caso de la terapia con estrógenos solos, el tratamiento durante 5 a 10 años, en una mujer histerectomizada, sería seguro; en ese grupo, los beneficios serían más que las consecuencias negativas.

El beneficio neto de la terapia hormonal en la prevención de enfermedades crónicas se podría evaluar a los 10, 20 ó 30 años de tratamiento, pero para entonces se habrá acumulado el riesgo de otras enfermedades crónicas, como el AVE. No se justifica el tratamiento hormonal prolongado con este fin; hay mejores medicamentos para prevenir las fracturas y buenos tratamientos para la enfermedad coronaria.

La terapia con estrógenos estaría indicada en mujeres con muy alto riesgo de sufrir fracturas y es menos dañina que el tratamiento combinado; pero cuando se trata de osteoporosis, hay alternativas de tratamiento más seguras.