Resumen

En esta charla se analizará el uso de los antagonistas de la glicoproteína IIb/IIIa (AGP) en el tratamiento de los pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA).

Los mecanismos fisiopatológicos más comunes que afectan a los pacientes con SCA son ruptura de placa y exposición de sus contenidos a las plaquetas circulantes, que se adhieren a la superficie de la placa, se activan y comienzan a agregarse, como consecuencia, en gran parte, de la acción de las redes de fibrinógeno que actúan en las plaquetas a nivel de los receptores IIb/IIIa.

Una vez que las plaquetas están agregadas se activa la cascada de la coagulación, se forma trombina y se genera el coágulo de fibrina. La expresión de la isquemia miocárdica o de la necrosis depende principalmente de la gravedad y duración de la formación de trombos.

Teniendo esto presente, es fácil recordar que uno de los mecanismos más eficientes para interferir en este proceso es inhibir la actividad de las plaquetas al final de la vía común de la agregación, esto es, a nivel de la unión del fibrinógeno con el receptor IIb/IIIa.

Ciertas drogas antiplaquetarias son muy útiles en el tratamiento de los pacientes con angina inestable. Hay cuatro estudios clásicos que demuestran que el uso de la aspirina sola disminuye, en cerca de 50%, el riesgo del infarto agudo al miocardio (IAM) en pacientes seguidos hasta dos años tras la presentación. La aspirina interfiere con la actividad plaquetaria a nivel de la formación de tromboxano.

La heparina sumada a la aspirina, al parecer, provee protección adicional en contra de la muerte o el IAM en pacientes con angina inestable, como lo demuestra un metaanálisis publicado hace cinco años, en el que se observa que el agregado de heparina a la aspirina reduce el riesgo de muerte o de IAM en cerca de 30%.

Otra clase de droga antiplaquetaria es el clopidogrel, un nuevo derivado de la tienopiridina similar a la ticlopidina, pero con un mejor perfil de riesgo que ésta. En el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) se observó a 19.185 pacientes con manifestaciones clínicas de aterosclerosis (enfermedad cardiovascular, cerebrovascular o vascular periférica), y el clopidogrel permitió en ellos una reducción de 8,7% en el riesgo relativo, comparado con la aspirina sola, en un seguimiento de tres años; la incidencia de hemorragia gastrointestinal también fue significativamente menor (Vasc Med 1998;3(3):257-60). Esta droga, junto a la aspirina, se ha convertido en el tratamiento estándar en pacientes que han recibido la implantación de un stent coronario.

En varios estudios se observó que la combinación de tratamientos antiplaquetarios con tratamientos antitrombínicos es mejor para el manejo a largo plazo de los stents implantados, porque el clopidogrel interactúa además con las plaquetas en otro nivel, y los AGP actúan en relación con la activación plaquetaria dependiente de ADP, de modo que hay múltiples sitios en los cuales estas drogas pueden interferir con la activación plaquetaria.

Uso de los AGP en pacientes con SCA sin elevación del segmento ST
En un estudio de pacientes tratados con placebo o con uno o varios AGP, se encontró que en los pacientes sometidos a angioplastía combinada con el uso de AGP hay una disminución significativa de la incidencia de muerte o IAM, a treinta días, lo que se ha demostrado en estudios que han abarcado a más de 10.000 pacientes en total, con resultados concordantes en todos ellos.

Al analizar la disminución del riesgo total en pacientes que han sufrido un SCA y que han sido sometidos a angioplastía y a tratamiento con AGP se encuentra que se puede esperar cerca de 20% de reducción en pacientes de alto riesgo sometidos a una intervención. Esto parece que rige en el caso del abciximab en el estudio CAPTURE, del tirofibán en el PRISM PLUS, y de otra molécula inhibidora pequeña, el eptifibatide (Am J Cardiol 2001 Mar 1;87(5):532-6), que se usó en el estudio PURSUIT (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy).

Hay diferencias farmacocinéticas entre los AGP disponibles actualmente, que pueden tener importancia en la capacidad de predecir beneficios en los SCA sin elevación del ST.

Entonces, ya no hay controversia acerca de su utilidad en individuos de alto riesgo. La pregunta que ahora necesitamos contestar es cuándo prescribir estas drogas. ¿Debemos darlas “aguas arriba”, en el momento de la presentación, en especial cuando las características del paciente predicen alto riesgo, o debemos diferir su entrega al cirujano y dejar que administre la droga al momento de la intervención?

En estudios que utilizaron abciximab, eptifibatide o tirofibán, se observó que cuando una de estas drogas se administraba antes de una intervención, o en vez de ella, había una reducción significativa en el riesgo de IAM, y que esta reducción era mayor en pacientes sometidos a intervenciones. No obstante, estos datos revelan que, incluso si se opta por no realizar la intervención, o antes de ella, el uso de estos medicamentos puede ser beneficioso.

En el estudio PRISM PLUS, al analizar la incidencia de muerte o IAM, por cada estrategia de tratamiento había una reducción de riesgo de IAM de 25% en pacientes manejados médicamente, que no fueron sometidos a revascularización.

En otro estudio muy importante, publicado hace dos años en Circulation, se examinaron las lesiones en busca de trombos intracoronarios y se determinó el grado de flujo TIMI, y la gravedad de la obstrucción subyacente, en pacientes tratados con tirofibán + heparina versus heparina sola. Los tratamientos previos con el AGP tirofibán se asociaron con trombos más pequeños, mejor flujo coronario y menor grado de obstrucción en pacientes que se manejaron además con estrategias invasoras, por lo que el uso “aguas arriba” de estos AGP se asoció a disolución del trombo y mejoramiento de las características del flujo (Circulation 1999 Oct 12;100(15):1609-15).

Además, en el estudio PRISM se vio que el uso de tirofibán se asociaba con infartos más pequeños en pacientes que sufrieron esa complicación después de la presentación, por lo que su uso, en el momento de la presentación, no sólo mejoró las características angiográficas sino que además se asoció con infartos más chicos en los pacientes que los sufrieron; el tamaño del infarto se estimó sobre la base de los niveles de troponina.

El Dr. Topol y sus colaboradores han apuntado, en otro metaanálisis, que el tiempo que transcurre desde el comienzo de los síntomas hasta el momento en que se inicia el tratamiento con AGP, en pacientes de riesgo, es una variable importante, y en este análisis en particular se puede ver que la reducción absoluta de muerte e IAM, a treinta días, con eptifibatide es, al parecer, función del tiempo transcurrido hasta que se inicia el tratamiento con AGP.

Además, en forma semejante a lo que se ve en los pacientes con IAM y elevación del ST que reciben terapia trombolítica, el tiempo en que se inicia el tratamiento con un AGP en los pacientes con SCA sin elevación del ST es una variable muy importante. Estos datos señalan que debemos iniciar el tratamiento más temprano que tarde en los pacientes de riesgo.

Hay algunos principios farmacocinéticos que es necesario tener en cuenta, por ejemplo, la dosis y la velocidad de administración de estos medicamentos. En el estudio IMPACT II (Integrilin (eptifibatide) to Minimize Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis-II) se compararon los efectos de la eptifibatide con los de un placebo, en cuanto al grado de inhibición plaquetaria, medido por un agregómetro al lado de la cama. Los beneficios, en términos de la reducción de los eventos adversos, fueron significativos en los pacientes que obtuvieron al menos 90% de reducción de la agregación plaquetaria, de modo que si se administran estos medicamentos se debe hacer en una dosis que permita obtener su actividad (Am J Cardiol 1997 Aug 18;80(4A):21B-28B).

En otro estudio se analizó la incidencia de diversos eventos cardiovasculares adversos, y se encontró una relación similar entre el grado de inhibición plaquetaria y la incidencia de efectos adversos. Por tanto, la dosis tiene importancia.

En el estudio TACTICS TIMI 18, cuando el tirofibán se combina con una estrategia invasiva hay una mayor reducción en el riesgo de muerte, IAM o nueva hospitalización por SCA en seis meses. Este estudio confirma el beneficio de la utilización de tirofibán "aguas arriba", sumado a una intervención.

En el estudio PURSUIT, con eptifibatide, hubo resultados similares: en los pacientes tratados más temprano con una estrategia invasiva, lo que no formaba parte del protocolo de distribución aleatoria, los tratados con eptifibatide tenían menos IAM antes de la angioplastía o bypass, y en una mirada retrospectiva no aleatoria a los pacientes tratados con eptifibatide se observó algo parecido. En este estudio, en función de si se sometía al paciente a una angiografía, angioplastía temprana o bypass temprano, nuevamente se halló que la incidencia de IAM a 60 días estaba íntimamente relacionada con el uso de AGP. Es decir, si se utiliza una estrategia invasiva, la administración de estos medicamentos antes de la realización del procedimiento tiene claros beneficios.

Sin embargo, esta observación no se confirmó con el AGP abciximab en el estudio GUSTO 4. Esta no es una molécula pequeña, sino una molécula grande, un anticuerpo quimérico humano-murino anti receptor IIb/IIIa. A diferencia del tirofibán y del eptifibatide, al administrar este medicamento "aguas arriba" a pacientes con SCA sin elevación del ST, estratificados como de alto riesgo en las primeras 24 a 48 horas, pero que no tenían prevista una intervención, no se vio un efecto beneficioso.

Los resultados particulares de cada estudio podrían deberse a variaciones farmacocinéticas entre estos AGP. Otras críticas a estos estudios apuntan a la elección de los pacientes y a detalles de la hoja de derivación, que son factores que podrían ayudar a explicar esta falta de efecto del tratamiento.

En el estudio FRISC, realizado en pacientes tratados con heparina de bajo peso molecular y estrategia invasiva, los pacientes estaban en el hospital por muchos días, pero esto no rige, por lo menos, en los Estados Unidos, donde la hospitalización promedio es de 1,7 días. Sin embargo, en el estudio TACTICS TIMI 18, el tirofibán más la estrategia invasiva mostraron beneficios en un momento más temprano, antes del alta y luego hasta seis meses.

O sea que, en los pacientes tratados con heparinas de bajo peso molecular más estrategias invasivas, el efecto terapéutico no prendió sino hasta más o menos el día 30; en cambio, con tirofibán y estrategia invasiva el efecto apareció hasta en el día siete, lo que daría a entender que son agentes más poderosos en la reducción de los eventos.

En conclusión, las recomendaciones para el manejo de la angina inestable comprenden el uso de AGP, en pacientes que van a someterse a una angioplastía de alto riesgo y también para pacientes considerados de alto riesgo que no van a someterse a angioplastía o a cirugía de bypass.

El estudio TACTICS TIMI 18 propuso que más pacientes deben someterse a un cateterismo, y la estrategia que se considera más eficiente es la invasión temprana más el uso temprano de tirofibán. Este uso "aguas arriba" de AGP parece ser exclusivo, hasta ahora, de las moléculas de bajo peso como el tirofibán y la eptifibatide, los que reducen el tamaño del infarto, modifican el evento inicial, disminuyen el tamaño del trombo, mejoran el flujo y bajan la incidencia de episodios, tanto antes como después de la realización de un procedimiento invasivo.

Finalmente, varios de estos estudios han destacado que la dosis sí importa.