Resumen

La clasificación fisiopatológica las divide en:

• Acidosis tubular distal o tipo I
• La proximal o tipo II
• La tipo III o mixta
• La acidosis tubular hiperkalémica o tipo IV.

Desde los años 50, en que se describió la acidosis tubular distal o tipo I, hasta 1967, en que Soriano, Edelmann y colaboradores describieron la acidosis proximal o tipo II, esta patología llamó poco la atención (Pediatr Res 1967 Mar;1(2):81-98).A comienzos de los 80 se describió la acidosis tubular tipo IV, y actualmente la gran mayoría de los pacientes pertenece a este grupo.

Recordando la regulación renal del estado ácido-base, se puede comprender que la acidosis tubular proximal se genera por una reabsorción proximal de bicarbonato alterada, que puede ser pura si el defecto está limitado al bicarbonato, como lo describieron Soriano y Edelmann, o puede ser un síndrome de Fanconi, en el cual la alteración en la reabsorción del bicarbonato forma parte de una alteración generalizada, es decir, hay una tubulopatía proximal generalizada, que obedece a múltiples causas.

La acidosis tubular distal surge de un problema en el intercambio del sodio con el hidrógeno en el túbulo distal,lugar donde se produce este intercambio, lo que lleva a la falta de generación de amonio y acidez titulable, que es la forma en que el túbulo distal va a luchar contra la acidosis. Eso ocasiona tres tipos de alteración; por un lado hay una alteración en la bomba de hidrógeno, es decir, un defecto secretorio; en otro caso hay un defecto de gradiente, o sea, hay buena secreción de ion hidrógeno, pero hay una retrodifusión aumentada, y finalmente está el tipo rate-dependent.

La acidosis tubular tipo III corresponde a pacientes con acidosis tubular distal, con pérdida importante de bicarbonato, pero este tipo está perdiendo importancia en las publicaciones más actuales.

La acidosis tubular tipo IV es muy importante y corresponde a pacientes que tienen:

• Alteraciones en el transporte del ion hidrógeno y también del sodio, mediado por la aldosterona
• Acidificación distal intacta
• Disminución en la excreción de ion amonio.

Esto ha permitido identificar a muchos de estos pacientes; la aldosterona está alterada en estos niños con mucha frecuencia. En la Sociedad de Nefrología de Adultos, en Buenos Aires, se ha comentado que esta patología se está buscando y encontrando en todas las edades.

Acidosis tubular proximal (tipo II)
La acidosis proximal pura, que fue la que describieron Soriano y Edelmann, debería llamar la atención del pediatra rápidamente, porque comienza en el período neonatal.

Sin embargo, la mayoría de los pediatras piensa poco en este cuadro, que se caracteriza por ser una de las pocas patologías pediátricas, cuando no la única, que cursa con vómitos reiterados y acidosis metabólica, lo que no se ve en los niños vomitadores de otras etiologías. Si nadie reconoce el cuadro, los niños se estacionan en la curva de peso y de talla y no les crece el pelo ni las uñas, detalle que resulta muy llamativo; además tienen otros defectos que se corrigen rápidamente si se hace el diagnóstico.

El problema está en la disminución del umbral de bicarbonato. Así como para la glucosa se conoce el umbral a partir del cual se empieza a perder esta sustancia por la orina, que corresponde a una glicemia de 180 mg/dl, en el recién nacido, el umbral del bicarbonato está en un nivel muy bajo, entre 17 y 18 mg/dl; en los lactantes, está en 22; y en los niños más grandes, está entre 24 y 25 mg/dl, igual que en el adulto. Es decir, un recién nacido debe empezar a perder bicarbonato con niveles de 13 ó 14 mg/dl y un lactante, con 17 a 18 mg/dl, para pensar en una pérdida alterada por una acidosis tubular proximal. En nuestra experiencia, estos pacientes presentan una marcada caída del umbral de bicarbonato.

La sospecha la da el cuadro clínico y el diagnóstico se basa en la presencia de acidosis metabólica hiperclorémica, con anion gap normal y con pH de orina mayor de 6,23, que es el pK1 del bicarbonato; es decir, ahí empieza a aparecer bicarbonato en la orina. Por lo tanto, el estudio consiste en tomar un pH de orina y, simultáneamente, un estado ácido-base, en un paciente con estas características. La regla de oro en el estudio de estos pacientes, sean pediátricos o no, establece que si existe un pH urinario alcalino más una acidosis metabólica concomitante, se trata de una acidosis tubular.

Una vez que se confirma la presencia de esta alteración, viene el problema de cómo continuar el estudio, para lo cual se suelen utilizar la determinación del umbral de reabsorción proximal, el TM, etc. Sin embargo, nosotros aprendimos que el estudio del TM de sustancias en pediatría es muy difícil, tanto que no vale la pena hacerlo. En cambio, el estudio del umbral no es difícil.

Cuando se sospecha este problema, es indispensable tener al paciente internado para proceder a su estudio. En estos niños, el pH de orina es variable, porque la capacidad distal es normal, es decir, el problema es solamente proximal. En un momento dado, cuando se pone acidótico, comienza a generar amonio y acidez titulable, y se puede acidificar la orina. Entonces, lo que hay que hacer es mantener al paciente hospitalizado por unas horas en el hospital e infundirle bicarbonato de sodio; en el momento en que el pH en orina supera el nivel de 6,23, se hace un pH en sangre y si éste se encuentra por debajo del umbral, según la edad del paciente, se hace el diagnóstico de acidosis tubular proximal.

El problema de estos pacientes es la dificultad para encontrar la dosis de tratamiento, ya que son niños álcali resistentes, llamados así muy acertadamente por Soriano. Nosotros tenemos niños que reciben hasta 12 ó 14 mEq/kg de bicarbonato para lograr la normalización del estado ácido-base, la cual es fundamental, porque estos niños no crecen mientras están acidóticos.

Un detalle que es muy importante tener en cuenta es que el bicarbonato debe fraccionarse, de tal manera que el niño esté todo el día con un estado ácido-base normal. Un ejemplo de esto es el caso de un niño que llegaba a las 8:00 ó 9:00 AM para tomarse la muestra, pero tomaba el bicarbonato antes de salir de su casa, así que tenía todo perfecto. Sin embargo, al internarlo se vio que a las tres horas se empezaba a poner acidótico, es decir, durante las tres últimas horas después de la dosis había acidosis, y eso provocaba los trastornos de crecimiento del paciente. Entonces, hay que determinar bien la dosis y el fraccionamiento para corregir efectivamente el problema.

La ventaja de estos pacientes es que no tienen hipercalciuria ni nefrocalcinosis, lo que permite que se les administre solamente soluciones de bicarbonato de sodio, al contrario de los pacientes distales, que tienen hipercalciuria y no pueden recibir soluciones con sodio.

Esta es la forma pura que describió Soriano. Hay variantes que se asocian a alteraciones oculares y trastornos genéticos.

Síndrome de Fanconi
Cuando la tubulopatía se vuelve generalizada, se habla del síndrome de Fanconi. Hay enfermedades muy comunes que no se estudian y que provocan con mucha frecuencia este síndrome.

Entre las enfermedades genéticamente transmitidas, las más raras son la cistinosis, tirosinemia, etc.

El raquitismo carencial es frecuente en el sur de la Argentina, debido al frío excesivo con la correspondiente falta de exposición a la luz solar y la desnutrición, y se ha visto que el gran porcentaje de niños con raquitismo carencial, por falta de vitamina D, tienen tubulopatía generalizada y presentan el síndrome de Fanconi. En nuestro hospital, que se caracteriza por atender pacientes de un medio socioeconómico muy bajo, frente a una acidosis metabólica, no sólo se piensa en infección u otras causas, ya que muchas veces la alteración se corrige con la administración de vitamina D.

Otro grupo de enfermedades que se presentan en niños con acidosis tubular son las hipercalciurias, pero en este caso los niños presentan acidosis tubular tipo I.

Con relación a las drogas o tóxicos, el Fanconi era muy frecuente con el uso de las tetraciclinas. Por otra parte, el ácido maleico es la forma de estudiar experimentalmente la acidosis tubular proximal. Si se inyecta este ácido, en no más de 40 a 60 minutos, el animal de experimentación tiene un síndrome de Fanconi ya instalado. En cuanto al plomo, este síndrome es muy frecuente en niños que se intoxican con el plomo de la pintura de las paredes. También hay otros metales pesados en la lista.

Nosotros estudiamos el transporte intestinal de sustancias como el sodio, potasio y bicarbonato, en síndrome de Fanconi experimental, y ha quedado demostrado que lo mismo que pasa en el riñón sucede en el yeyuno; esta línea de investigación fue iniciada por el matrimonio Harrison, en Baltimore, y ahora se está retomando para encontrar paralelismo entre las enfermedades tubulares y las del yeyuno.

Con relación al síndrome nefrótico, en el Journal of Pediatrics se publicó un estudio en el que se demostró que todos los pacientes con diagnóstico de lesiones mínimas (por clínica y en dos de ellos con biopsia), que empezaban con glucosurias persistentes y posteriormente con aminoaciduria y bicarbonaturia, tenían esclerosis segmentaria y focal (J Pediatr 1980 Dec;97(6):918-22).

Los pacientes con síndrome hemolítico urémico, en período agudo, también tienen alteraciones tubulares proximales. Los trabajos publicados en el último año demuestran que en estos pacientes la alteración principal se localiza en el túbulo proximal, es decir, es allí donde la verotoxina provoca las mayores alteraciones y desencadena todos los mecanismos de apoptosis.

Las demás son enfermedades más raras.

Acidosis tubular distal (ATD) o tipo I
Este tipo fue el primero que se describió, allá por los años 50, y tuvo mucho auge a principios de los 60, especialmente en Inglaterra, ya que en ese país se empezó a adicionar vitamina D a la leche. Como no se conocía la dosis exacta, se utilizaron cantidades excesivas, por lo que empezaron a aparecer gran cantidad de niños con acidosis tubular distal, hasta que se dieron cuenta de que el exceso de vitamina D estaba provocándoles hipercalciuria, nefrocalcinosis y. secundariamente, una acidosis tubular distal.

Estos pacientes tienen una alteración en la generación de amonio y acidez titulable. Hay varios mecanismos a nivel del túbulo distal que contribuyen al transporte de sodio e hidrógeno, mecanismos que están alterados en estos pacientes.

Condiciones asociadas a la ATD

• Se ve en pacientes con enfermedades genéticas, casi todas muy raras, como la eliptocitosis y el síndrome de Marfan.
• El déficit de anhidrasa carbónica tipo II ha cobrado importancia porque es la primera enfermedad en la cual se ha aplicado la terapia génica con buenos resultados.
• La nefrocalcinosis, por hiperparatiroidismo e hipertiroidismo, se ve con frecuencia, en todo tiempo y en toda edad.
• La hipercalciuria idiopática, que en Argentina es bastante frecuente, se debe estudiar, porque algunos de estos pacientes tienen además acidosis tubular.
• Otras enfermedades asociadas son la intolerancia a la fructosa y la enfermedad de Fabry, que es un caso clásico de la acidosis tubular.
• Las enfermedades autoinmunes también se asocian con bastante frecuencia a la acidosis tubular distal: hiperglobulinemia, crioglobulinemia, hiper gammaglobulinemia familiar, tiroiditis, cirrosis, síndrome de Sjögren, hepatitis, lupus.
• Con relación a las drogas, la anfotericina, administrada a niños con sepsis por cándida, conlleva un alto riesgo de producir acidosis tubular.
• Se han encontrado acidosis tubulares por hipercalciuria en adolescentes que beben grandes cantidades de bebidas dietéticas.
• En pacientes transplantados que han usado ciclosporina, también hay que buscar este cuadro.
• Enfermedades nefrológicas como las pielonefritis, las uropatías y, sobre todo, el postrasplante renal.
• Otras enfermedades asociadas menos frecuentes son la lepra, la osteopetrosis, el Hodgkin, la tuberculosis y los síndromes con hiponatriuria, como el síndrome nefrótico y los cirróticos.

Patogenia
Puede haber defectos en la reabsorción, por alteración en la captación a nivel de la membrana luminal, o puede haber un escape retrógrado excesivo, en cuyo caso el problema está dentro de la célula. También pueden existir trastornos en la secreción, o en el caso del tipo IV, hormonodependiente, hay problemas con la aldosterona por unión inapropiada de la hormona con sus receptores tubulares o por transmisión inadecuada de la señal hormonal.

Cuando es un defecto secretorio hay falla de bomba, en la alteración de gradiente hay un aumento de la retrodifusión, el defecto hipoplásico es el que provoca la anfotericina B, y los defectos de voltaje se producen porque el hidrógeno no se puede intercambiar debido a que no llega sodio. Esto ocurre en los estados hiponatriúricos, como el síndrome nefrótico y el hiperaldosteronismo, con determinadas drogas, en la drepanocitosis y en algunos casos de acidosis hiperkalémicas.

El problema principal es la dificultad para el intercambio de sodio por hidrógeno, lo que se traduce en una acidosis metabólica, de donde nacen todos los defectos que presentan los pacientes.

Lo primero son los trastornos del crecimiento. Hasta hace poco, no se sabía bien por qué estos niños no crecían, pero desde los años 80 se habla de que hay una disminución en la hormona de crecimiento. Desde entonces, ha habido muchas publicaciones al respecto; este año se publicaron en el Kidney International dos artículos sobre pacientes, con alteraciones de la hormona del crecimiento, que tenían acidosis metabólica. Lo más interesante es cómo esta hormona se recupera cuando se recupera el cuadro metabólico; apenas el bicarbonato alcanza sus niveles normales, la secreción hormonal se normaliza.

Hay trastornos en el metabolismo del calcio, que era lo único que se tenía claro al principio, porque el calcio sale del hueso como hidroxiapatita de calcio, para neutralizar el exceso de protones, y se produce un hueso pobre en calcio.

Lo más importante es el descubrimiento del trastorno de la lisiloxidasa, una enzima vital para la formación del colágeno normal. En este caso, existe una sobreactividad de esta enzima, que genera un colágeno muy deficiente, lo que explica los trastornos en las uñas, el pelo y los huesos. Cuando se comienza el tratamiento, lo primero que refieren las madre es que el pelo comienza a crecer y las uñas se ponen fuertes.

La acidosis metabólica ocasiona una dupla que es muy complicada para el niño: hipercalciuria con hipocitraturia. Todo paciente que tiene orinas alcalinas, con hipercalciuria e hipocitraturia, va a ir a nefrocalcinosis, nefrolitiasis e insuficiencia renal crónica, si no tiene un diagnóstico oportuno y un tratamiento adecuado.

El cuadro se completa con el hecho de que, al no poder intercambiarse con el hidrógeno, el sodio se intercambia con el potasio, lo que provoca una hipokalemia crónica y una nefropatía tubulointersticial por agotamiento de potasio, con poliuria y trastornos en la capacidad de concentración urinaria.

Este es otro hecho que hay que destacar con los pediatras: la hipokalemia conduce a pensar en un síndrome de Bartter, pues son hipokalemias de 1,8 a 2,1, con acidosis metabólica, pero en pediatría no hay ningún cuadro que combine acidosis metabólica grave con una hipokalemia tan importante. Es importante saber esto para evitar accidentes, ya que cuando estos niños ingresan sin diagnóstico y se les corrige apresuradamente la acidosis, se les puede agravar la hipokalemia hasta niveles peligrosos, ya que el potasio efectivo es realmente aún más bajo y la acidosis metabólica tiende a aumentar los niveles de potasio.

El último cuadro clínico consiste en acidosis metabólica, trastornos del crecimiento, nefrocalcinosis y poliuria. Es increíble cómo este conjunto tan dramático de elementos desaparece al corregir la acidosis mediante soluciones con potasio y bicarbonato, o citrato.

Tratamiento
Estas acidosis se tratan con citrato de potasio, porque necesitan potasio y el citrato se transforma en bicarbonato y se corrige el defecto.

Al analizar la acidificación en el colector cortical, comenzó a aclararse el papel protagónico de las células intercalares alfa y beta, en la regulación del estado ácido-base y de las células principales, en la regulación del transporte de sodio y potasio, todo esto mediado por aldosterona. Actualmente, se está trabajando mucho sobre estas células. Los japoneses demostraron lo que se conoce como plasticidad de las células beta, las que pueden cambiar el fenotipo y transformarse en alfa, cuando hay una acidosis metabólica, con el objetivo de luchar contra ella. Esto es muy trascendente, porque deja en claro que es posible la transformación de unas células en otras, de acuerdo a las necesidades del organismo, cosa que antes nadie había demostrado.

Todos los trastornos de acidificación a ese nivel producen la acidosis tipo IV, que se caracteriza por:

• acidosis metabólica;
• hiperkalemia e hipoamonuria, seguramente relacionada con la hiperkalemia, ya que el aumento del potasio deprime la formación de amonio;
• en cambio, la capacidad distal de acidificación está relativamente conservada.

En todos los casos en que esté involucrada la aldosterona va a haber problemas con este tipo de acidosis.

Clasificación
No es la única, pero es la primera; después, Rodríguez-Soriano la modificó, pero ésta tiene la ventaja de que da un cierto orden y, para entender la enfermedad, es la más práctica.

• Enfermedades con déficit de aldosterona y riñón normal. En ellas no hay aldosterona y, por lo tanto, no hay transporte de hidrógeno, sodio y potasio a nivel del colector. Aquí están el hipoaldosteronismo, la enfermedad de Addison y la hiperplasia suprarrenal congénita, enfermedades muy pediátricas (excepto el Addison).
• El segundo grupo de enfermedades afecta a todas las edades y se debe a un hipoaldosteronismo hiporreninémico por daño renal intrínseco, que se observa en pacientes con gota, diabetes y pielonefritis, y en las nefropatías tubulointersticiales.
• El tercer subtipo es el síndrome de shunt de cloro. Son pacientes con hipertensión arterial muy grave que hiper reabsorben cloro y sodio, y hacen hipertensión arterial. También se la conoce como enfermedad de Gordon.
• El seudohipoaldosteronismo tipo I es, probablemente, el más frecuente. La aldosterona está conservada, pero el túbulo no responde a ella (seudoendocrinopatía). Son pacientes que tienen todo normal, pero no responden, al igual que en el Albright o en la diabetes insípida nefrogénica, en que las hormonas están presentes y el riñón, aparentemente, está normal, pero hay problemas en los receptores. Estos pacientes ingresan con acidosis metabólicas gravísimas y con hiponatremia e hiperkalemias muy avanzadas. Además, tienen los niveles de potasio más altos que he visto, de 11 u 11,5, pero muy bien tolerados. Estos pacientes mejoran con aporte de sal por vía oral (NaCl).
• El quinto subtipo es el precoz del lactante, que sería un trastorno en la genética de la aldosterona, que le permite mantener la reabsorción de sodio, pero tiene un trastorno en la secreción de hidrógeno y potasio. Como en todas, hay hiperkalemia y acidosis metabólica, pero a diferencia de las otras, el sodio está conservado.
• Otras causas de acidosis tubular puede ser la producida por ciclosporina, los postrasplantados renales y las intoxicaciones por alcohol, entre muchas otras.

Es importante saber que ya en 1981 se había descrito la asociación de acidosis distal hiperkalémica con uropatía obstructiva, con lo que se abrió un amplio campo para la nefrología pediátrica. Nosotros estamos estudiando sistemáticamente a estos niños, mediante un protocolo, al igual que Zilleruelo y Strauss, que encontraron 46% de niños con acidosis tubulares relacionadas con hidronefrosis (J Urol 1996 Feb;155(2):660-3).

Estudio de las acidosis tubulares
Hay varias pruebas disponibles, pero tres de ellas son muy dificultosas e incluso rozan con la ética, así que no se las considera útiles: ellas son la prueba del sulfato de sodio, la del fosfato de sodio y la infusión de soluciones hipotónicas. Nosotros usamos pocas pruebas. Lo primero es el anion gap plasmático; no se empieza el estudio si no hay hipercloremia con anion gap normal y acidosis metabólica.

Al comienzo se hacía la prueba del cloruro de amonio, con 100mEq/m2, pero éste, al igual que el cloruro de calcio, provocaba acidosis metabólica. La prueba consistía en tomar muestras de orina cuatro horas siguientes a la toma, para determinar si el niño generaba amonio y acidez titulable y disminuía el pH de la orina. En las acidosis proximales, el pH bajaba inmediatamente y se generaba amonio y acidez titulable; en cambio, en las distales no pasaba nada. La prueba no era tan terrible, pero algunos niños se ponían bastante acidóticos.

Luego apareció la prueba de pCO2, en la cual se administraba bicarbonato de sodio, que no tiene ningún inconveniente para el paciente, y en las horas siguientes se determinaba la diferencia entre la pCO2 de la orina y la pCO2 de la sangre. Normalmente, la diferencia es de 30, y con la administración oral de bicarbonato se genera más pCO2 urinaria, con lo que la relación aumenta a 40 ó 60.

La furosemida es la más práctica y es la que más ha dado resultado. Consiste en administrar 1 mg/kg intramuscular y tomar la acidificación urinaria en las horas siguientes. La furosemida bloquea la reabsorción de sodio y cloro a nivel del túbulo proximal, de modo que cuando estos dos iones llegan al túbulo distal, si éste y el intercambio sodio-hidrógeno son normales, se produce una acidificación de la orina, porque el hidrógeno va a tratar de neutralizar la llegada de sodio y cloro. Si esto no sucede, quiere decir que el paciente tiene un trastorno en la acidificación urinaria; si no, no tiene ningún problema y no es necesario continuar.

Para saber si la aldosterona actúa o no, se estudia la gradiente transtubular de concentración de potasio, que mide la bioactividad de la aldosterona a nivel renal. Si ella está muy disminuida, el cociente va a estar disminuido, con lo que se puede hacer el diagnóstico de acidosis tubular por déficit de acción de la aldosterona.

La solución definitiva del problema fue el anion gap urinario, porque la medición de la acidez titulable de amonio era casi imposible de efectuar, debido a que los laboratorios suelen tener mucho trabajo acumulado y no aceptan hacer este estudio. El anion gap urinario marca la excreción de amonio y se calcula sumando el sodio más el potasio, y restando el cloro. Cuando el amonio aumenta, aumenta el cloro; es decir, si hay una acidosis metabólica, el cloro aumenta, superando la suma del sodio y del potasio, con lo que el anion gap urinario resulta negativo. En un niño con acidosis metabólica, la suma del sodio y el potasio debería ser menor que el cloro; si esto no se produce, es porque no hay buena acidificación y eso lleva a estudiar la generación de amonio.

La gradiente transtubular de concentración de potasio es un indicador de la actividad biológica de la aldosterona, que se puede calcular mediante una fórmula que exige la determinación del potasio urinario y plasmático, y de la osmolaridad urinaria y plasmática. Los valores para pediatría son 7,8 en los lactantes y 6 en niños menores, según un estudio realizado en 473 pacientes por el grupo de Bilbao (Pediatr Nephrol 1990 Mar;4(2):105-10).

La terapia génica es lo último que se está usando como terapéutica. Se aplican genes o segmentos de genes. También se realiza la terapia génica in vivo, que es una transfusión directa a las células del paciente o ex vivo, es decir, transfectar células retiradas del paciente para luego reintroducirlas. Es lo que se está haciendo en Boston, en pacientes con reflujo, a los que se les toman muestras del cartílago de la oreja, se cultivan y después se utilizan para tratar el reflujo vesicoureteral con sus propias células. Esto es lo que se conoce como ingeniería tisular.

La terapia génica debe ser dirigida a órganos e integrarse al genoma celular, porque, si no es así, no garantiza la expresión del gen para revertir el fenotipo. Actualmente, hay bastantes avances en el conocimiento de la genética de las acidosis tubulares, la localización del gen, el producto génico, etc.

Algoritmo de estudio

• Se estudia el anión restante urinario
• Si es negativo, quiere decir que hay buena acidificación distal; se hace la prueba de furosemida o la prueba de CO2, o se toma la excreción de bicarbonato, y con eso se diagnostica la acidosis tipo II.
• Si es positivo, significa que hay mala acidificación. Si el potasio está bajo, será acidosis tipo I, y si está alto, será tipo IV.

Parámetros para el diagnóstico diferencial

• El potasio es el más importante; está muy aumentado en la tipo IV.
• También se considera la cloremia, que está aumentada en todas, por eso son hiperclorémicas.
• La nefrocalcinosis está presente en la tipo I o la III.
• El anion gap en sangre debe ser normal en todas.
• El anion gap en orina puede ser negativo o positivo.

Por lo tanto, son tres o cuatro pruebas las que terminan haciendo el diagnóstico, con lo que se reduce mucho la complejidad que tenían los protocolos anteriores.