Insulinosensibilizantes

La metformina es el fármaco más antiguo de este grupo; pero sus mecanismos de acción recién se están dilucidando. Todavía es el fármaco de primera línea en un diabético tipo 2 en quien fracasan las medidas no farmacológicas: la indicación se basa en el estudio UKPDS, en el cual se observó que en el subgrupo de los pacientes diabéticos tipo 2 con sobrepeso, tratados con metformina, los episodios cardiovasculares y la mortalidad por esta causa disminuyeron en forma significativa, en comparación con la terapia convencional. El mismo fenómeno no se produjo en los grupos tratados en forma intensiva con hipoglicemiantes.

Los efectos de la metformina explican estos resultados: disminuye la glicemia en 20% a 30%; reduce el colesterol LDL hasta en 10%; disminuye los triglicéridos hasta en 30%; reduce la insulinemia hasta en 10% y en un porcentaje similar mejora la sensibilidad insulínica; disminuye la actividad del PAI-1; mejora la fibrinolisis en 20% a 25% y puede disminuir el fibrinógeno y la reactividad plaquetaria. Por tanto, la metformina impacta en factores de riesgo cardiovascular, que son un problema imprtante en los diabéticos tipo 2, por lo que debe ser la droga que se utilice de preferencia.

Secretagogos

En las sulfonilureas, el mecanismo de acción está claramente identificado (Figura 1). Poseen un receptor específico en la célula beta y la unión de la sulfonilurea con ese receptor inhibe un canal de potasio; la membrana se despolariza; ingresa calcio y se estimula la secreción de insulina preformada. Sin embargo, este mismo receptor se ha descrito en los cardiomiocitos y en las células musculares lisas de los vasos sanguíneos, y la mayoría de las sulfonilureas no se unen en forma selectiva a la célula beta; por lo tanto, se piensa que las sulfonilureas reducirían el flujo coronario y prolongarían el tiempo de repolarización miocárdica en situaciones de isquemia, de modo que frente a una isquemia podrían ser proarrítmicas. En los estudios clínicos, en especial el UKPDS, no se ha corroborado esta hipótesis, pero es una posible reacción deletérea secundaria al uso de sulfonilureas.

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Figura 1. Mecanismo de acción de las sulfonilureas.

Las sulfonilureas no son todas iguales (Tabla II). En resumen:

• La clorpropamida, que es de primera generación, tiene tiempo de acción prolongado, metabolitos activos y se excreta por completo a nivel renal, por lo que es la más riesgosa para presentar hipoglicemia.
• La glibenclamida tiene tiempo de acción intermedio a largo, metabolitos activos y también potencia importante.
• La glimepirida tiene metabolitos activos, pero su duración es intermedia y se puede administrar una vez al día, igual que la glicazida, pero como esta última tiene metabolitos inactivos, el riesgo de hipoglicemia es menor.
• Lo mismo ocurre para glipizida, cuya vida media es corta a intermedia, se debe administrar siempre dos veces al día; sus metabolitos son inactivos y se excreta casi en su totalidad por el riñón, por lo cual es relativamente segura respecto a las hipoglicemias.
• La tolbutamida tiene una vida media corta y metabolitos inactivos; es poco potente y está prácticamente en retirada en todo el mundo.

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Tabla II. Tabla comparativa de sulfonilureas (Drugs 2005; 65).

La dosis terapéutica de clorpropamida es de 100 a 500 mg y se puede administrar una vez al día, aunque por lo general no se indica de esa manera. Es el hipoglicemiante oral más potente, pero determina mayor riesgo de hipoglicemia; hay casos descritos de daño hepático, pero es controvertido. El Departamento de Nutrición y Diabetes, de la Universidad Católica, realizó hace varios años un estudio con biopsias hepáticas y demostró que no había daño, pero el fármaco está en desuso debido al importante riesgo de hipoglicemia; no obstante, aún se utiliza en algunos consultorios, porque es una droga muy eficaz.

La glibenclamida se puede administrar en dosis de 2,5 mg hasta 15 ó 20 mg. Es la más eficaz y es la sulfonilurea de referencia en la mayoría de los estudios clínicos.

La dosis terapéutica de glipizida está entre 2,5 mg y 20 mg. Es menos potente que la glibenclamida, pero tiene un patrón de glicemia postprandial comparable con las metiglinidas, lo que marca una diferencia importante con la glibenclamida. Es menos potente para disminuir la glicemia de ayuno, pero es mejor para la postprandial.

La glimepirida, que se puede administrar en dosis de 1 a 6 mg, es menos potente que la glibenclamida, pero se une de manera selectiva al receptor de la célula beta pancreática, por lo que no tendría efecto proarrítmico a nivel de los cardiomiocitos y podría tener efecto cardioprotector, aunque esto último no está demostrado en trabajos clínicos con episodios

En la glicazida, la dosis terapéutica oscila entre 40 mg y 320 mg; depende de si se utiliza la forma corriente o la forma de acción retardada. La diferencia con el resto es que tendría efectos antiplaquetarios y antifibrinolíticos. Por tanto, no da lo mismo cuál sulfonilurea se indique.

Las meglitinidas también difieren entre sí. Actúan por medio de receptores específicos en la célula beta, restablecen la secreción precoz de insulina y controlan con eficacia la glicemia postprandial, pero, cuando se compara la glicemia de ayuno, hay una diferencia notoria entre la repaglinida y la nateglinida, a favor de la primera, cosa que se comprueba en la práctica diaria (Rosenstock. Diab Care, 27. Nº 6, 2004).

En cuanto a los inhibidores de la alfa glucosidasa, en un metaanálisis publicado en 2005 sobre el uso de inhibidores de la alfa glucosidasa (acarbosa, miglitol, voglibosa), en que se compara solamente monoterapia con placebo, en 41 estudios, se observó que no tienen efectos en la mortalidad; principalmente disminuyen la glicemia e insulinemia postprandial y disminuyen la hemoglobina glicosilada A1c en 0,68% a 0,77%, o sea, son poco potentes. Sobre 50 mg/dosis tienen efectos adversos fundamentalmente a nivel gastrointestinal, y no surten efecto sobre los lípidos sanguíneos. Por tanto, son fármacos que se pueden utilizar en diabéticos de tipo muy específico y tienen importancia secundaria, por lo menos hasta ahora (Floris, Lucassen et al. Diab Care, 28: 166-175, 2005).

Glitazonas

Son los fármacos más nuevos que se encuentran en el mercado y actúan mediante terapia génica. Su mecanismo de acción está bien dilucidado; son agonistas del receptor nuclear PPAR gamma y por medio de la unión con este receptor, modulan la transcripción genética, especialmente a nivel adiposo. Así provocan una disminución significativa en los ácidos grasos y en el factor de necrosis tumoral, que son importantes mediadores de la resistencia a insulina. Además, disminuyen los triglicéridos en el tejido adiposo y producen un aumento de la adiponectina. Estos cambios desencadenan una serie de efectos:

• en el músculo, aumenta el transportador GLUT 4 y la utilización de glucosa; por lo tanto, mejora la sensibilidad a insulina;
• en el hígado disminuye la neoglucogénesis;
• en la célula beta, mejora su función y secreción, lo que se debería a que uno de los factores más importantes, además de la glucotoxicidad, es la lipotoxicidad sobre la célula beta;
• en los vasos, ejercen un efecto antiinflamatorio y la disfunción endotelial mejora.

En un estudio de Lebovitz se demostró que la rosiglitazona provoca una reducción moderada de la hemoglobina glicosilada (1,5% en 26 semanas) y una gran disminución de la insulinorresistencia; o sea, las glitazonas, más que hipoglicemiantes son insulinosensibilizantes. Calculando el HOMA, se observó un decremento de la resistencia a la insulina de 33% (Lebovitz, J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:280-288).

La ventaja de las glitazonas, que no tienen otras drogas, es que mejoran en forma dramática la función de la célula beta, independiente de la glucotoxicidad. Antes se decía que la mejoría de la glucotoxicidad es lo que más mejora la función de la célula beta, pero el efecto de la glitazona es independiente.

Al comparar troglitazona, que fue retirada del mercado, con gliburida, se encontró que la glitazona presenta su efecto máximo a las 24 semanas; su acción es lenta porque es terapia génica, pero, una vez logrado su efecto máximo, mantiene el control metabólico hasta 94 semanas. En cambio, con gliburida o glibenclamida baja con mucha rapidez la glicemia, pero empieza a subir paulatinamente la hemoglobina glicosilada (Ghazzi. Diabetes 1997; 46:433-439).

El estudio UKPDS demostró que los hipoglicemiantes convencionales no protegen la célula beta de su deterioro progresivo. Al comparar glipizida, como mo~oterapia en pacientes bien controlados, la función de la célula beta mejoró en 5%; en cambio, al agregar rosiglitazona, mejoró en 54%. Por lo tanto este fármaco tiene una ventaja adicional muy importante en proteger la célula beta, ventaja que otros fármacos no tendrían (Rosenstock. Diabetes Metab 2003; 29:4S27-4S248, Abstract 2278 y poster).

Lo anterior podría tener aplicación importante en la prevención de la Diabetes, además de introducir cambios intensivos en el estilo de vida. En el estudio TRIPOD (TRoglitazone In the Prevention Of Diabetes), que duró alrededor de dos años, se administró troglitazona a mujeres que presentaron diabetes gestacional. Durante la realización de este estudio, la troglitazona fue retirada del mercado porque se observó que causaba daño hepático, pero al analizar los resultados se comprobó que el fármaco prevenía la diabetes en 56%, es decir, disminuía el riesgo de presentar la enfermedad en un porcentaje similar al que se debe a cambios intensivos de estilo de vida, según el estudio DPP (Diabetes Prevention Program) (Buchanan, ADA 2001).

Al analizar el estudio DPP, en el que se trató a cuatro grupos de pacientes, con placebo, metformina, troglitazona y cambios intensivos en el estilo de vida, respectivamente, se observó que la metformina previno la diabetes en 35%; los cambios del estilo de vida, en 58% y la troglitazona, que cuando se retiró había sido recibida durante una media de 0,9 años, la previno en 75%. No hubo diferencias significativas entre el grupo con cambio intensivo en el estilo de vida y el grupo con glitazona. En la incidencia acumulativa, la troglitazona resultó comparable a los cambios del estilo de vida; por lo tanto, la protección que da a la célula beta sería superior a la de otros fármacos (DPP Research Group. Diabetes 2005; 54:1150-56).

Cuando se comparó la rosiglitazona con la pioglitazona, se demostró que no son iguales y que hay una diferencia significativa en el metabolismo de lípidos. En una revisión publicada en 2004 se observó que la pioglitazona tiene mejor efecto en los niveles de LDL; en cambio, en la mayoría de los estudios, la rosiglitazona aumenta este lípido, aunque aumenta también su tamaño, por lo cual resulta menos aterogénico. El efecto sobre HDL es similar con ambos fármacos, pero la pioglitazona reduce más los triglicéridos, porque tiene un discreto efecto PPAR alfa; en consecuencia, no son iguales (Yki-Järviken. N Engl J Med, 2004;351:1106-18).

No obstante, estas diferencias no serían importantes, porque en un estudio de 2004 se observó que la rosiglitazona previene la reestenosis post stent, en pacientes con diabetes tipo 2. Se sabe que 50% de los coronarios diabéticos con stent se reestenosan, por lo que se hizo un seguimiento a estos pacientes desde el momento de implantar el stent, en que la estenosis es casi 0%. Se los separó en forma aleatoria en dos grupos: uno con tratamiento convencional y otro con rosiglitazona. A los 6 meses, 50% de los pacientes del primer grupo tenían estenosis y 20% en el grupo con rosiglitazona. Se concluyó que la rosiglitazona otorga 50% de protección frente a la reestenosis (Donghoon, Soo-Kyung et al. Diab Care, 27:2654-2660, 2004).

No hubo diferencias en el control metabólico y hubo diferencias mínimas en los triglicéridos; pero hubo dos diferencias importantes: con la rosiglitazona disminuyeron en forma importante los ácidos grasos libres, lo cual significa menos resistencia a la insulina y al final del estudio la proteína C reactiva fue significativamente menor (1,79 en el grupo control y 0,62 en el grupo con rosiglitazona). Por lo tanto, las glitazonas son antiinflamatorios potentes que pueden proteger al paciente contra la aterosclerosis, pero faltan estudios con eventos cardiovasculares.

En cuanto a las reacciones adversas, si se las cuantifica con cruces se observa lo siguiente (Joslin’s Diabetes Mellitus, 14 Ed. 2005):

• Clorpropamida: hipoglicemia 4+, alza de peso 2+
• Glibenclamida: hipoglicemia 3+, alza de peso 2+
• Glipizida: hipoglicemia +, alza de peso +
• Glimepirida: hipoglicemia 2+, alza de peso +
• Meglitinidas: hipoglicemia +; (por lo tanto, su regulación no estaría controlada por la glucosa, como se creía).
• Metformina: gastrointestinal 2+, acidosis láctica +.
• Acarbosa : gastrointestinal 3+
• Glitazonas: alza de peso 3+, edema 2+. Por estos efectos, están prácticamente contraindicadas en insuficiencia cardíaca.

Con respecto a la metformina, en un metaanálisis que acaba de aparecer se demuestra que, en ausencia de contraindicación formal, como sería daño renal, uso de medio de contraste de eliminación renal, enfermedad grave concomitante (síndrome coronario agudo, sepsis) o cirugía reciente, el riesgo de acidosis láctica con este fármaco es casi cero.

Cómo elegir el fármaco apropiado

En el momento de elegir un fármaco, se debe considerar varios criterios:

• el factor etiopatogénico dominante: en pacientes en quienes predomina la insulinorresistencia y la obesidad, se debe preferir los insulinosensibilizantes;
• la magnitud de la hiperglicemia y su perfil periódico: en pacientes con glicemias de 300 mg, administrar metformina o sulfonilureas, no glitazonas; si presentan principalmente hiperglicemia postprandial, utilizar glipizida o meglitinida;
• el riesgo cardiovascular concomitante;
• eventuales reacciones adversas, por las contraindicaciones de los fármacos;
• las patologías concomitantes;
• los costos de los fármacos;
• los fármacos se pueden usar en monoterapia, biasociados o triasociados: secretagogo, metformina y glitazona;
• también se pueden asociar con insulina.