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← vista completaPublicado el 1 de diciembre de 2005 | http://doi.org/10.5867/medwave.2005.11.716
Nuevas insulinas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
New insulins in the treatment of type 2 diabetes mellitus
Resumen
Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del IV Congreso Asociación Chilena de Nutrición Clínica, realizado en Santiago entre los días 28 al 30 de abril de 2005. El evento fue organizado por la Asociación Chilena de Nutrición Clínica.
Presidente Asociación Chilena de Nutrición Clínica: Dra. Julieta Klaassen.
Edición Científica: Dra. Eliana Reyes.
Tipos de insulina
En Chile se dispone de insulinas humanas, aunque hay muy pocas en el comercio. Se clasifican en insulinas de acción rápida, de acción intermedia y premezcladas; y los análogos de insulina, que pueden ser de acción ultra rápida, de acción intermedia y premezclados.
En la Tabla 1 se resumen los tipos de insulina, según sus tiempos de acción. La insulina rápida inicia su efecto a los 30 minutos de ser inyectada por vía subcutánea; el máximo se produce entre 2 y 3 horas después de la administración; su efecto no dura más de 6 horas y tres laboratorios la comercializan en Chile: Actrapid (laboratorio Novo Nordisk), Humulin R (Eli Lilly) e Insuman R (Aventis).
Las insulinas de acción intermedia comienzan su efecto después de 90 minutos, con un máximo entre las 5 y las 7 horas. Su acción, por lo general, no dura 24 horas, a pesar de lo que dicen los laboratorios; de hecho, es habitual su administración en dos dosis. Hay Insulatard, Humulin N e Insuman N.
El tema de esta exposición es la modificación de la insulina de acción de rápida, que dio origen a las insulinas de acción ultra rápida, cuya acción se inicia a los 10 minutos; su máximo ocurre entre 1 y 2 horas, y su efecto total dura 4 horas. También se denominan análogos de insulina rápida y Lispro, que fue el primer nombre que se le dio a la Humalog (Eli Lilly) y NovoRapid, comercializada por el laboratorio Novo Nordisk; ambas disponibles en Chile.
Los análogos de acción intermedia tienen un inicio de acción rápido, 10 minutos, pero no tienen un punto máximo, lo que constituye su característica; su efecto dura 24 horas. También se denomina análogo de lenta y Glargina, que fue el primer nombre que se le dio, y su nombre comercial es Lantus (Tabla I).
Tamaño completo Tabla I. Tipos de insulina.
También hay en Chile algunas insulinas premezcladas, como la 80/20 (del Laboratorio Novo Nordisk), que tiene 20% de insulina de acción rápida y 80% de insulina de acción intermedia, y la 70/30 (Novo Nordisk y Eli Lilly), que tiene 30% de insulina de acción rápida y 70% de insulina de acción intermedia. La Mix 25, que es una premezcla de análogos de insulina de acción rápida e intermedia, no está en Chile (Tabla II).
Tamaño completo Tabla II. Tipos de insulinas premezcladas y tiempos de acción (horas) IR* = Insulina regular.
En Chile hay dos formas de inyectar la insulina: el frasco ampolla de 10 ml con 1.000 UI, para inyectarla con jeringa de insulina BD de 100, 50 ó 30 UI, y el vial de 3 ml con 300 UI, para inyección con lápiz (pen).
En un comienzo, las insulinas se crearon para administrarlas a los diabéticos tipo 1, pero en este momento las usan no sólo adolescentes y niños, sino también adultos jóvenes y adultos mayores, por lo que la insulina ya no tiene restricción de edad.
Indicaciones de insulina
La más importante es la insuficiencia definitiva de la función de la célula beta pancreática, también denominada fracaso secundario a hipoglicemiantes orales; para determinarlo se debe cumplir los siguientes criterios clínicos:
- No haber logrado buen control de las glicemias con dosis máxima de dos o más antidiabéticos orales, con distintos mecanismos de acción, en dosis máximas.
- Haber perdido peso en forma acelerada, debido a esta descompensación permanente.
- Haber descartado la presencia de infecciones concomitantes como factor desencadenante de la descompensación.
- Puede haber o no tendencia a la cetoacidosis.
También hay indicaciones transitorias de insulina en los diabéticos tipo 2, que son: descompensaciones agudas graves causadas por enfermedades intercurrentes; uso de medicamentos que inducen hiperglicemia, entre ellos los glucocorticoides, que son los más importantes; las cirugías de cualquier tipo y una situación fisiológica que es el embarazo.
La dinámica del tratamiento, una vez que se diagnostica la diabetes mellitustipo 2 (DM 2) comienza por la dieta y el ejercicio. Si esto no basta para compensar al paciente, es necesario agregar un hipoglicemiante oral y, cuando no se logra el control adecuado con la monoterapia, se asocian fármacos. Si con la asociación, dieta y ejercicio no se logra compensar al paciente, se agrega insulina y, si fracasa, se utiliza insulinoterapia plena.
No obstante lo anterior, la mayoría de los diabéticos tipo 2 evaluados en la Unidad de Diabetes del Hospital San Juan de Dios, que son hombres jóvenes con sobrepeso u obesidad, debutan con cetoacidosis y, por lo tanto, habitualmente, el tratamiento se inicia con insulina y se realiza el recorrido inverso, es decir, primero se compensan con insulina, pero se trata de llegar a manejar al paciente sólo con dieta y ejercicio.
Terapia combinada
Hay distintos tipos de terapia combinada con hipoglicemiantes orales e insulina: Metformina + Insulina, Sulfonilureas + Insulina, Glitazonas + Insulina, Meglitinidas + Insulina y Acarbosa + Insulina. La finalidad de esta asociación es utilizar una dosis de insulina NPH nocturna, que permite reducir los niveles de glicemia en ayunas y, por lo menos durante un tiempo, lograr compensar al diabético, ya que suprime la producción hepática de glucosa y contrarresta el fenómeno del alba.
Uno de los beneficios prácticos de la terapia combinada es que permite simplificar el tratamiento de inicio en los diabéticos tipo 2, que suelen rechazar a priori la insulinoterapia; con este sistema no necesitan aprender a mezclar insulinas. Además, se puede iniciar en la consulta ambulatoria, sin necesidad de hospitalizar al paciente y reduce la cantidad total de insulina exógena agregada. Por lo tanto, se obtienen dos efectos beneficiosos más: utilizar una dosis baja y disminuir los riesgos de hipoglicemia, la que constituye el principal temor de la mayoría de los diabéticos tipo 2.
Los criterios de selección son que la diabetes tenga menos de 10 a 15 años de evolución, porque después de ese lapso empiezan a fracasar los hipoglicemiantes orales, y que el paciente tenga peso normal o sobrepeso.
Los resultados de un trabajo reflejan, en parte, cómo funciona la asociación de un hipoglicemiante oral con insulina (Figura 1). En este trabajo se asoció glimepirida con insulina y la dosis de insulina y la glicemia de ayuno fueron menores, de lo que se deduce que el agregar una dosis nocturna de insulina intermedia es beneficioso.
Tamaño completo Figura 1. Terapia combinada con glimepirida + insulina: Efecto en la glicemia de ayuno y dosis de insulina (Riddle et al. Diabetes Care 1998).
La premezcla más popular de insulinas humanas es la 70/30 (Humulin 70/30, 30% de insulina humana rápida amortiguada y 70% de insulina humana NPH); la 20/80 sólo está disponible en vial para pen, los hospitales no la tienen y, por el momento, sólo es para uso privado. Describe una curva en que se asocian los efectos de las insulinas de acción rápida e intermedia. En un trabajo realizado en el Hospital San Juan de Dios, un grupo de pacientes que estaban con dos dosis de insulina intermedia, con mal control metabólico, se cambiaron a la premezcla Humulin 70/30 y se observó que tanto la glicemia de ayunas como la postprandial y la hemoglobina glicosilada mejoraron en forma significativa después de un seguimiento de 6 meses.
Dentro de las premezclas de análogos que no hay en Chile, la Mix 25 es un análogo de insulina de acción intermedia (Humalog Mix 25) que describe una curva que también suma los efectos de la insulina ultra rápida con la lenta (Figura 2).
Tamaño completo Figura 2. Farmacodinámica de Humalog Mix 25 (Heise et al. Diabetes Care 1998; 21(5):800-803).
Si se compara el perfil de actividad de Humalog Mix 25 con la premezcla 70/30 humana, la primera tiene las siguientes ventajas:
- Humalog Mix 25 se puede administrar en los 15 minutos previos a la ingesta o, si es necesario, inmediatamente después de comer; la 70/30 se debe administrar 30 a 60 minutos antes.
- La concentración máxima de insulina se logra en 1 hora, versus 2 a 3 horas que demora la 70/30.
- La acción de ambas tiene la misma duración (10 a 14 horas).
- Tiempo de administración: 0 a 15 minutos versus 30 a 45 minutos para la 70/30.
- Glicemia postprandial a las 2 horas: 169,2 mg/dl, versus 185,4 mg/dl para la 70/30.
- Hipoglicemia nocturna: se presenta 1 episodio/año, versus 2 episodios/año con la 70/30.
Insulinas de acción ultra rápida
Los análogos de acción ultra rápida (Insulina Lispro, Insulina Novorapid) se obtienen mediante una modificación en la estructura de la insulina que consiste en cambiar de posición dos aminoácidos de la cadena beta. Si se compara la curva que describe una dosis de insulina de acción rápida Lispro, el efecto del análogo asciende mucho más rápidamente, es mucho más potente y termina antes. Esta insulina se caracteriza porque su efecto es de inicio inmediato; el efecto máximo se observa en 30 a 60 minutos; y el efecto importante no dura más de 2 horas, pero el efecto total se mantiene hasta por lo menos 4 horas.
Las indicaciones son: diabéticos tipo 1 y 2 que hacen hipoglicemias prealmuerzo con la mezcla de IR+ NPH matinal y nocturna; y diabéticos tipo 1 con jornada de clases matinal larga. Esta insulina permite el uso inmediato antes de las comidas, disminuye los episodios de hipoglicemia y permite que el diabético maneje las eventuales hiperglicemias con más rapidez y seguridad.
Debido a la escasa disponibilidad de estas insulinas antes de la implementación del AUGE para los diabéticos tipo 1, se podían utilizar sólo en pacientes que recibían una dosis de insulina de acción intermedia y rápida en la mañana, con buenos controles post desayuno y post almuerzo, pero presentaban constantemente hipoglicemias antes de almuerzo, de modo que, para separar los efectos de ambas, se usaba la insulina de acción ultra rápida. Con los diabéticos tipo 2 sucedía lo mismo.
En cuanto a Humalog, en un estudio que realizaron Brunell y Rassam, se demostró que hay 25% menos de episodios hipoglicémicos graves, en comparación con el uso de insulinas de acción rápida; además, cuando el paciente presenta hiperglicemia matinal, se logra mejor control de la glicemia si se administra 15 minutos antes del desayuno (Brunell B et al. Diabetes Care 1998; Rassam et al. Diabetes Care 1999).
Insulina glargina
La insulina análoga de acción intermedia es la insulina glargina, que se obtiene mediante sustitución del aminoácido terminal de la cadena alfa y extensión con dos argininas. La sustitución señalada le otorga dos características importantes: mayor estabilidad y solubilidad en un pH ligeramente ácido. Cuando se inyecta en la piel en solución ácida, como el pH oscila entre 7,35 y 7,45, precipita y forma de nuevo el hexámero: la insulina vuelve a dividirse hasta llegar al monómero y se absorbe. Esto le da estabilidad y un efecto sin peak que dura 24 horas (Figuras 3 y 4).
Tamaño completo Figura 3. Estructura de la Insulina glargina (Lantus). EMEA Resumen de las características del producto, 2002; McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624).
Tamaño completo Figura 4. Insulina glargina (Lantus). Mecanismo de acción.
Este es el único análogo basal con 24 horas de duración. Hace algún tiempo existía la insulina ultra lenta del laboratorio Eli Lilly, pero fue retirada del mercado; la duración del efecto era parecida, pero tenía peak. La insulina glargina tiene un perfil desprovisto de peaks, por lo que su efecto es predecible, y, además, imita el perfil de la insulina basal fisiológica mejor que las otras. La administración es fácil, porque se inyecta una vez al día. El problema está en que a los diabéticos se les inculca que las insulinas transparentes son de acción rápida y las turbias de acción intermedia o lenta; pero este análogo es transparente y de acción lenta, lo que obliga a reeducar a los diabéticos, sobre todo si además usan insulina ultra rápida, para que no se equivoquen de frasco o pen. Comparada con una insulina de acción intermedia, su efecto mucho más parejo (Figura 5).
Tamaño completo Figura 5. Insulina glargina: La única insulina basal que tiene un perfil de 24 horas desprovisto de picos (Adaptado de Lantus, EMEA Resumen de las características del producto, 2002).
Las normas para la dosificación inicial de la insulina glargina son las siguientes:
- Diabéticos tipo 2 que nunca la han recibido: partir con 10 U e ir titulando según las glicemias.
- Pacientes que estaban en tratamiento con NPH una vez al día: partir con la misma dosis y realizar los controles glicémicos correspondientes.
- Pacientes que estaba recibiendo NPH dos veces al día: disminuir la dosis total diaria en 20% a 30%, para reducir el riesgo de hipoglicemia.
El esquema de la Tabla III es un régimen sencillo para titular la insulina glargina y sirve como patrón para modificar la dosis de insulina en forma semanal. Si la glicemia es mayor de 180 mg/dl se aumentan 8 U; entre 140 y 180 mg/dl se indican 6 U, etc.; de esta manera se reducen las dosis con glicemias menores.
Tamaño completo Tabla III. Régimen sencillo para titular la insulina glargina (Adaptado de Riddle MCR et al. Diabetes 2002; 43(suppl). Abstract 150).
En estudios realizado en diabéticos tipo 2, al comparar la insulina glargina con insulina intermedia, las glicemias de ayuno fueron un poco mejores y la hemoglobina glicosilada fue similar, pero en los episodios hipoglicémicos hubo diferencias estadísticamente significativas y se concluyó que la insulina de acción intermedia, debido a su perfil, expone al paciente a episodios hipoglicémicos más frecuentes. Éstos se reducirían con el empleo de la insulina glargina (Riddle MC et al. Diabetes. 2002; 51(suppl 2):A113. Abstract 457-P; Rosenstock J et al. Diabetologia. 2002; 43(suppl). Abstract 805).
En otro estudio, en que se analizó también el total de episodios hipoglicémicos (diurnos y nocturnos), dichos episodios disminuyeron de manera significativa con el uso de glargina, en comparación con NPH (Rosenstock Diabetologia. 2002;43(suppl). Abstract 805). Yki-Järvinen, uno de los investigadores que ha realizado más trabajos sobre diabéticos con insulina, también obtuvo el mismo resultado (Figura 6).
Tamaño completo Figura 6. Estudios de fase III con insulina glargina: hipoglucemia en pacientes con DM tipo 2 que alcanzan la meta de glicemia en ayunas GA igual a 6,7 mmol/L o menos, o 120 mg/dL (Adaptado de Yki-Järvinen. Diabetes Care 2000;23:1130-1136).
Otro hecho que sería favorable es que el peso no varía mayormente cuando se cambia a insulina Lantus o glargina, como lo demuestra un estudio realizado en diabéticos tipo 2 a quienes se siguió durante más de 33 meses (Karacovsky-Bielesc G et al. Cartelera presentada ante el LXII Congreso Científico Anual de la American Diabetes Association; Junio 14-18, 2002; San Francisco, California).
En cuanto a la administración de la inyección de insulina glargina, es importante saber que: sólo se puede administrar por vía subcutánea, una vez al día; no es posible administrarla por vía intramuscular ni endovenosa; no se debe diluir ni mezclar con otra insulina; se debe administrar en una zona exclusiva, sin mezclar con ningún otro medicamento ni solución, para no cambiar el pH, porque se puede modificar su absorción; y que se debe realizar una rotación continua del sitio de la inyección en una zona dada, para reducir o prevenir las reacciones locales. Como se maneja en solución con pH más ácido, algunos pacientes presentan dolor en el sitio de inyección.
En resumen, la insulina glargina proporciona un nivel de insulina basal, combinada con análogos de insulina de acción rápida o ultra rápida. Por tanto, es, probablemente, la terapia de sustitución de insulina más fisiológica disponible en inyección subcutánea (Prof. David R. Owens, The Lancet, 2001).
Nuevos análogos disponibles en un futuro próximo
Insulin Detemir es un análogo de acción prolongada, de pH neutro, derivado acilado de la insulina humana, que se une a la albúmina. Tiene menos variaciones en la absorción y menos riesgo de hipoglicemia; su perfil de efecto es menor que el de la Lantus y se debe administrar 2 veces al día.
Glulisine es un análogo de acción rápida, cuyo perfil farmacocinético es similar al de otras ultra rápidas (Humalog y NovoRapid). La administración por vía oral está en estudio y la administración inhalada está en investigación fase III. Sería útil para diabéticos que necesitan varias dosis durante el día.
