Resumen

Introducción
Los estudios sobre terapia antihipertensiva realizados en los diez últimos años se han enfocado a tres grandes aspectos. En primer lugar, se ha intentado ver si hay beneficios con la terapia antihipertensiva, tanto con los diuréticos y los beta-bloqueadores como con otros agentes. Segundo, se ha tratado de determinar si resulta más beneficioso bajar la presión arterial en forma intensiva o si es mejor hacerlo menos enérgicamente. Por último, se han comparado todos los agentes antihipertensivos para determinar cuáles son más beneficiosos.

Beneficios de la terapia antihipertensiva
La primera pregunta es la más fácil de contestar, ya que hay una serie de estudios controlados con placebo que han mostrado resultados claros. En el Syst-Eur Trial, un estudio europeo de hipertensión sistólica aislada, en pacientes de la tercera edad, en que la mitad de los pacientes se asignó aleatoriamente a recibir el antagonista de calcio nitrendipino y la otra mitad, a recibir placebo, se demostró claramente el beneficio de aquel medicamento en la prevención de accidentes vasculares encefálicos (AVE) y episodios cardíacos (Clin Exp Hypertens 1999;21:491-7).

En un estudio similar realizado en China, llamado Syst-China, en que también los pacientes se asignaron al azar a recibir nitrendipino o placebo, se observó claramente una disminución significativa en la mortalidad total y en las muertes por AVE (Arch Intern Med 2000;160:211-20).

Lo que no hay es un estudio de terapia antihipertensiva que compare los inhibidores de la enzima convertidora (IECA) con placebo, pero se pueden usar los datos del estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), en el cual alrededor de la mitad de los pacientes son hipertensos. Por el momento se le puede considerar como un estudio control-placebo de IECA en la terapia antihipertensiva, que también ha demostrado beneficios con estos medicamentos.

Ventajas de bajar en forma intensiva la presión arterial
La gran respuesta a esta interrogante la dio el estudio HOT (Hypertension Optimal Treatment), en el cual una población muy grande, de 19.000 pacientes hipertensos de todo el mundo, se dividió al azar en tres grupos de acuerdo a la meta de presión diastólica. Como todos estos pacientes fueron tratados de manera eficaz, las diferencias de presión arterial entre los tres grupos fueron menores que lo esperado, sólo 2 mmHg (81 versus 83 versus 85 mmHg); gracias a esta pequeña diferencia se pudo analizar a todos los pacientes en conjunto y se encontró un beneficio estadísticamente significativo en el infarto de miocardio (Lancet 1998;351:1755-62).

Es interesante preguntarse si entre los pacientes hipertensos hay grupos determinados para quienes un mayor descenso de la presión arterial, por ejemplo a menos de 80 mm Hg, resulta realmente beneficioso o es más bien peligroso. Esto se puede contestar mediante el análisis de subgrupos efectuado en el estudio HOT, el que es válido a pesar de las limitaciones que presentan los estudios de subgrupos, debido a la gran cantidad de pacientes estudiados (19.000) y a que la mayoría de los pacientes de los distintos grupos habían entrado en el procedimiento de asignación aleatoria.

Los pacientes se clasificaron primero con relación al riesgo global; la mitad de ellos tenía un riesgo global cardiovascular alto y la otra mitad, un riesgo mediano. Luego se clasificaron en diabéticos y no diabéticos, con enfermedad isquémica cardíaca y sin isquemia, fumadores y no fumadores, con colesterol mayor de 2,8 milimoles y con colesterol bajo, con creatinina sérica mayor de 1,3 mg/dl (1,55 micromoles/dl) y con niveles bajos de creatinina, y, por último, se agruparon en hombres y mujeres mayores o menores de 65 años de edad. Se encontró que el gran beneficio de disminuir más la presión arterial, a 80 en vez de 90, se producía en el paciente diabético. Hubo una disminución del riesgo de episodios cardiovasculares en 40%.

Entre todos estos grupos, sólo los fumadores no tuvieron beneficio e incluso hubo indicios de que podría ser riesgoso disminuir la presión arterial en ellos. En el estudio HOT correspondían a 16% y hubo alrededor de 50% de aumento de los episodios cardiovasculares en los asignados a una presión más baja, en comparación con los asignados a niveles más altos. Si se restan los fumadores de todos los otros subgrupos, se puede apreciar que ciertos grupos tienen un beneficio significativo con el descenso más intensivo de la presión. Estos subgrupos son los diabéticos, los pacientes con enfermedades cardíacas isquémicas y luego los pacientes con menos creatinina sérica, mujeres y pacientes mayores.

El grupo diabético se benefició en los eventos cardiovasculares, función cardíaca y AVE, y hubo un beneficio definitivo en la muerte cardíaca y mortalidad total.

Comparación entre los distintos antihipertensivos
La tercera pregunta que se aborda en los estudios recientes es la más debatida. ¿Todos los agentes antihipertensivos son igualmente beneficiosos?

Este es un tema interesante para todos los médicos y justifica la gran mayoría de los estudios efectuados en los 10 últimos años, muchos de ellos ampliamente conocidos. Al analizar el objetivo primario de cada uno se puede ver que, tanto en los grandes episodios cardiovasculares como en la mortalidad cardiovascular, todos estos estudios por separado han mostrado igualdad entre sus dos grupos.

Analizando el efecto sobre episodios determinados, como el infarto de miocardio, AVE e insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), algunos estudios encontraron diferencias estadísticamente significativas o casi significativas.

Limitaciones estadísticas de los estudios
Los mejores estudios se diseñaron para ver diferencias en las terapias frente al objetivo primario, definido como episodios cardiovasculares graves o mortalidad cardiovascular, pero ninguno de los estudios se dirigió hacia objetivos secundarios como el infarto agudo de miocardio, AVE e ICC, de modo que la información que entregan acerca de éstos no tiene validez estadística, sino que sólo se la puede considerar como descriptiva.

Si se analizan datos de estudios múltiples, obviamente se debilita la importancia estadística. Por ejemplo, ya se han mostrado dos estudios en que se encontraron beneficios al usar IECA, en vez de antagonistas de calcio, para el infarto agudo del miocardio, pero fue el único hallazgo estadísticamente significativo realizado en 46 pruebas distintas. El mismo concepto de p=0,05 significa que si se hacen 100 pruebas, cinco saldrán positivas por simple azar.

Por esto, en cuanto a los estudios dirigidos al objetivo primario y no a un objetivo específico, ha surgido la que aparece como una muy buena solución: el metaanálisis, que parece algo mágico porque permite juntar todos los casos, aumentar los números y, aparentemente, aclararlo todo. Los metaanálisis, sin embargo, tienen sus limitaciones que es importante conocer. La primera limitación es que el metaanálisis junta datos de estudios que pueden parecer semejantes, pero que no necesariamente son homogéneos.

La limitación principal estriba en que metaanálisis significa análisis de una selección post-hoc, de estudios que se escogen después de realizados y publicados, lo que, por supuesto, constituye una tentación para que el investigador escoja aquellos trabajos que comprueben su propia hipótesis, con el peligro que ello significa. Para evitarlo, los metaanálisis se deben hacer en forma prospectiva y no a posteriori, o sea, se deben establecer a priori, antes de saber los resultados de los estudios, los criterios que se usarán para escogerlos en el metaanálisis. De esta manera, se eliminaría lo que se espera subjetivamente o lo que se supone que se va a encontrar en un estudio.

Nuestro Grupo de Estudios Colaborativos sobre el Tratamiento para Disminuir la Presión Arterial (Blood Pressure Lowering Treatment Trialist’s Collaboration), hizo esto hace algunos años. Estableció los criterios y los estudios, todavía vigentes, que se iban a recoger en un metaanálisis, antes de obtener ningún resultado y, por lo tanto, antes de saber en qué dirección iban éstos. El metaanálisis continúa, porque muchos de los estudios siguen reuniendo mucha información; algunos ya se completaron y ya se hizo un análisis intermedio que apareció en la edición de diciembre de Lancet (Lancet 2000;356:1955-64). Este análisis intermedio describe los resultados de un total de 17 estudios que abarcaron a 75.000 pacientes, más o menos. En seis estudios se evaluó un agente activo (IECA o antagonistas del calcio) versus placebo, con un total de 17.000 pacientes; en ocho estudios se compararon diferentes regímenes antihipertensivos, con 38.000 pacientes; y en tres, se compararon estrategias de distintos grados de intensidad.

La muerte cardiovascular fue el objetivo primario de cada uno de los estudios que formaban parte del metaanálisis y, cuando se compara la terapia con antagonistas de calcio versus placebo, se aprecian claramente, en los objetivos primarios y secundarios, el beneficio de disminuir la presión arterial con antagonistas de calcio. Lo mismo ocurre con los IECA versus placebo. Los datos son principalmente del HOT, pero también se incluyen el STOP 2 y otros, y en todos se puede ver que los episodios primarios y episodios secundarios están a favor de disminuir la presión arterial mediante un IECA.

En el metaanálisis de tratamientos que disminuyen la presión arterial en forma intensa y no tan intensa, la mayor parte de la información proviene del HOT, que es el estudio más grande, pero también se recoge información del UKPDS (UK Prospective Diabetes Study Group) y del ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes). Nuevamente, aquí se encuentra una reducción clara de los episodios cardiovasculares, AVE y episodios coronarios.

Con respecto a los estudios que comparan distintos regímenes, la mayoría de los datos son de los estudios STOP-Hypertension-2 (Swedish Trial in Old Patients with hypertension-2), UKPDS y CAPP (Captopril Prevention Project), que comparan IECA y bloqueadores beta. La razón de disparidad (odds ratio) primaria está alrededor de la unidad, lo mismo que la secundaria, y, en los estudios que comparan la terapia de antagonistas de calcio y bloqueadores beta más diuréticos, se ve de nuevo que las razones de disparidad primarias están muy cerca de 1; en cambio, la razón de disparidad secundaria tiene una tendencia al mayor beneficio en los antagonistas de calcio para prevenir el AVE, pero en un nivel apenas significativo. Posiblemente, el mayor beneficio se ve con el diurético más bloqueador beta, en la prevención de enfermedades coronarias e ICC. O sea, existe alguna tendencia a un posible beneficio de los IECA en la prevención de las enfermedades coronarias y la ICC versus los antagonistas de calcio, pero solamente con una magnitud de 15%.

La conclusión de este metaanálisis intermedio es que existe una evidencia muy grande de beneficio con el uso de los IECA y de los antagonistas de calcio, en todas las revisiones de los estudios control-placebo. Bajo este punto de vista, los IECA y los antagonistas de calcio están al mismo nivel que los diuréticos y los beta-bloqueadores, al menos por el momento, ya que los estudios no están completos.

Hay evidencia de que la reducción de la presión arterial, a niveles sustancialmente menores que los que se obtienen de rutina en la práctica médica, ofrece otros beneficios más.

Distintos tratamientos basados en distintas drogas dieron los mismos resultados, en cuanto a episodios cardiovasculares y mortalidad cardiovascular, pero podría haber diferencias potencialmente importantes en sus efectos sobre ciertos episodios determinados: los IECA podrían ser más eficaces en enfermedad coronaria y los antagonistas de calcio podrían ser más eficaces en AVE.

Los metaanálisis que se hagan en los tres o cuatro años próximos reunirán información de a lo menos 200.000 pacientes más, procedentes de no menos de 25 estudios activos aleatorios que sumarán información sobre la eficacia comparativa de los fármacos anti hipertensivos para prevenir los episodios cardiovasculares.

Actualmente, no todos los estudios informan sobre antagonistas hipertensivos, pero el estudio LIFE (The Multicenter Captopril and the Quality of Life Study), el SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), el VHAS (Verapamil-Hypertension Atherosclerosis Study) y otros estudios sobre el riñón entregarán pronto algunos datos. Los resultados de los estudios activos podrán confirmar o descartar los posibles efectos diferentes de los IECA y los antagonistas de calcio en enfermedades coronarias y AVE, respectivamente.

Tratamiento en pacientes diabéticos
Acerca de si el tratamiento antihipertensivo es particularmente beneficioso en pacientes con diabetes mellitus, ya se mencionó la información del estudio HOT, pero también hay datos del UKPDS, el ABCD y de algunos estudios con placebo que podrían dar información sobre el beneficio de bajar más la presión arterial en pacientes con diabetes.

Hay una gran cantidad de estudios de control versus placebo sobre el tratamiento más o menos intensivo en pacientes diabéticos y sus efectos sobre AVE, cardiopatía coronaria, ICC, grandes episodios cardiovasculares, muerte cardiovascular y muerte total. Casi todos ellos, con muy pocas excepciones, como el ABCD realizado en pacientes normotensos, muestran beneficios definitivos con el tratamiento más agresivo, en comparación con el menos agresivo, en pacientes diabéticos. En pacientes no diabéticos, los beneficios son mucho menores que en los diabéticos.

Otra pregunta más difícil de contestar es si alguna clase de agentes antihipertensivos es mejor que otra en pacientes con diabetes. Diversos estudios han comparado los IECA con los diuréticos y los bloqueadores beta, como el UKPDS, el STOP-2 y el CAPP, y otros, como el STOP-2 y el INSIGHT (International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment), han comparado los antagonistas de calcio con los diuréticos y beta-bloqueadores.

También se han comparado los IECA, más el antagonista de calcio, en el STOP-2 y en el ABCD, en hipertensos y normotensos, y se puede ver que no hay una respuesta definitiva. Se suponen ciertas cosas, ciertos beneficios de una droga sobre la otra, pero algunos estudios demuestran lo contrario.

En los diabéticos, todavía es confusa la evidencia sobre cuál droga es más beneficiosa. Sin embargo, hay concordancia en que la terapia antihipertensiva en los pacientes diabéticos debe ser muy agresiva y en que se debe tratar de llegar a valores muy bajos de presión arterial, por lo que el tratamiento combinado sería la más recomendable. Este comprende un IECA, un antagonista de calcio, y en muchos pacientes, también un diurético.

Probablemente resulta inútil discutir cuál de las diferentes opciones disponibles en cada familia es de primera, segunda o tercera elección. Sin duda habrá que usar una combinación de tres drogas y el tratamiento combinado será necesario en la mayoría de los pacientes hipertensos. Muchos de los estudios pasados y presentes que comparan una droga con otra son de gran interés farmacológico, pero clínicamente carecen de importancia.

Conclusión
Es interesante preguntarse si los estudios basados en episodios son realmente la única y mejor manera de evaluar los beneficios del tratamiento antihipertensivo.

En la guía básica del Grupo de Estudios Colaborativos se menciona claramente el riesgo de subestimar los efectos de disminuir la presión arterial en estudios aleatorios.

Las estimaciones de los efectos de los tratamientos, en los estudios de presión arterial, son, en general, prudentes, en cuanto a la capacidad potencial total del tratamiento. La razón principal es que en los estudios el promedio de duración del tratamiento es de alrededor de cuatro a cinco años. Es posible que un mayor tiempo de tratamiento, como ocurre normalmente en los pacientes hipertensos, lleve a mayores reducciones de los riesgos y quizá también revele diferencias sutiles entre un agente antihipertensivo y otro.

Por último, es necesario destacar que los estudios son una herramienta fundamental e importante para aclarar la eficacia de los tratamientos antihipertensivos, pero sin olvidar que no son la única forma de aprender más sobre ellos.